Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Idelalisib (GS-1101) in Combination with Bendamustine and Rituximab for Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2011-006292-20 |
Trial protocol |
GB BE ES IT PL CZ HU DE IE PT GR HR |
Global end of trial date |
10 Jun 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Mar 2020
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First version publication date |
18 Mar 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GS-US-312-0115
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01569295 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Gilead Sciences
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Sponsor organisation address |
333 Lakeside Drive, Foster City, CA, United States, 94404
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Public contact |
Gilead Clinical Study Information Center, Gilead Sciences, GileadClinicalTrials@gilead.com
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Scientific contact |
Gilead Clinical Study Information Center, Gilead Sciences, GileadClinicalTrials@gilead.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Jun 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
10 Jun 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Jun 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of idelalisib in combination with bendamustine and rituximab in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL) (Tugela).
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Protection of trial subjects |
The protocol and consent/assent forms were submitted by each investigator to a duly constituted Independent Ethics Committee (IEC) or Institutional Review Board (IRB) for review and approval before study initiation. All revisions to the consent/assent forms (if applicable) after initial IEC/IRB approval were submitted by the investigator to the IEC/IRB for review and approval before implementation in accordance with regulatory requirements. This study was conducted in accordance with recognized international scientific and ethical standards, including but not limited to the International Conference on Harmonization guideline for Good Clinical Practice (ICH GCP) and the original principles embodied in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
Bendamustine and Rituximab | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Jun 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 17
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Worldwide total number of subjects |
416
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EEA total number of subjects |
273
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
241
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From 65 to 84 years |
175
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled at a total of 110 sites in Australia, New Zealand, Europe, Asia and North America. The first participant was screened on 15 June 2012. The last study visit occurred on 10 June 2019. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
540 participants were screened. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Idelalisib + Bendamustine + Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily (until the earliest of participant withdrawal from study, definitive progression of CLL, intolerable toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation) + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/mg^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle, administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idelalisib
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Investigational medicinal product code |
GS-1101, CAL-101
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Other name |
Zydelig®
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
150 mg administered orally twice daily.
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Investigational medicinal product name |
Bendamustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Treanda®
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
70 mg/mg^2/day on 2 consecutive days every 28 days administered intravenously for a maximum of 12 infusions.
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MabThera, Rituxan®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/m^2 every 28 days administered intravenously for a maximum of 6 infusions.
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Arm title
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Placebo + Bendamustine + Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo to match idelalisib administered orally twice daily + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/ m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/m^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tablet administered orally twice daily.
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Investigational medicinal product name |
Bendamustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Treanda®
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
70 mg/mg^2/day on 2 consecutive days every 28 days administered intravenously for a maximum of 12 infusions.
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MabThera, Rituxan®
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/m^2 every 28 days administered intravenously for a maximum of 6 infusions.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Idelalisib + Bendamustine + Rituximab
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Reporting group description |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily (until the earliest of participant withdrawal from study, definitive progression of CLL, intolerable toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation) + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/mg^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle, administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bendamustine + Rituximab
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Reporting group description |
Placebo to match idelalisib administered orally twice daily + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/ m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/m^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Idelalisib + Bendamustine + Rituximab
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Reporting group description |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily (until the earliest of participant withdrawal from study, definitive progression of CLL, intolerable toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation) + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/mg^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle, administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||
Reporting group title |
Placebo + Bendamustine + Rituximab
|
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Reporting group description |
Placebo to match idelalisib administered orally twice daily + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/ m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/m^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||
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End point title |
Progression-Free Survival | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. PFS (months) = (minimum (date of disease progression, date of death) - date of randomization + 1)/30.4375. The intent-to-treat (ITT) Analysis Set included all participants randomised in the study regardless of whether study drug was administered and with treatment group designated according to initial randomisation.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 84 months
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Statistical analysis title |
Idela+Bend+Ritux vs Placebo+Bend+Ritux | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Idela= Idelalisib; Bend= Bendamustine; Ritux= Rituximab
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Comparison groups |
Idelalisib + Bendamustine + Rituximab v Placebo + Bendamustine + Rituximab
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Number of subjects included in analysis |
416
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Stratified log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.35
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.27 | ||||||||||||
upper limit |
0.45 | ||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
ORR was the percentage of participants who achieved a complete response (CR), CR with incomplete marrow recovery (CRi,) or partial response (PR) and maintained the response for at least 12 weeks. CR was defined as no lymphadenopathy, hepatomegaly, splenomegaly; normal complete blood count; confirmed by bone marrow aspirate & biopsy.
PR was defined as >1 of the following criteria: a 50% decrease in peripheral blood lymphocytes, lymphadenopathy, liver size, spleen size; plus ≥ 1 of the following: ≥ 1500/μL absolute neutrophil count, > 100000/μL platelets, > 11.0 g/dL hemoglobin or 50% improvement for either of these parameters without transfusions or growth factors. CRi was defined as all criteria for CR met but with persistent anemia, thrombocytopenia, neutropenia or a hypocellular bone marrow. Participants in the ITT Analysis Set were analysed.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to 84 months
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Statistical analysis title |
Idela+Bend+Ritux vs Placebo+Bend+Ritux | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Idela= Idelalisib; Bend= Bendamustine; Ritux= Rituximab
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Comparison groups |
Placebo + Bendamustine + Rituximab v Idelalisib + Bendamustine + Rituximab
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Number of subjects included in analysis |
416
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||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
3.02
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.98 | ||||||||||||
upper limit |
4.62 | ||||||||||||
| Notes [1] - Odds ratio, p-value and 95% Confidence Interval (CI) were calculated from the CMH Chi-square test stratified by stratification factors in EDC (del17p/TP53, immunoglobulin heavy chain variable region(IgHV) mutation and disease status). |
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End point title |
Lymph Node Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Lymph node response rate was defined as the percentage of participants who achieved a ≥ 50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lesions. Participants in the ITT Analysis Set with available data were analysed.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to 84 months
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Statistical analysis title |
Idela+Bend+Ritux vs Placebo+Bend+Ritux | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Idela= Idelalisib; Bend= Bendamustine; Ritux= Rituximab
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Comparison groups |
Idelalisib + Bendamustine + Rituximab v Placebo + Bendamustine + Rituximab
|
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Number of subjects included in analysis |
389
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
28.81
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
10.5 | ||||||||||||
upper limit |
79.02 | ||||||||||||
| Notes [2] - Odds ratio, p-value and 95% CI were calculated from the CMH Chi-square test stratified by stratification factors in EDC (del17p/TP53, IgHV mutation and disease status). |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the interval from randomization to death from any cause. Overall survival (months) = (date of death - date of randomization + 1)/30.4375. Participants in the ITT Analysis Set were analysed. 99999= Upper CI was not reached due to low number of deaths by the time of study closure.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 84 months
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Statistical analysis title |
Idela+Bend+Ritux vs Placebo+Bend+Ritux | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Idela= Idelalisib; Bend= Bendamustine; Ritux= Rituximab
|
||||||||||||
Comparison groups |
Idelalisib + Bendamustine + Rituximab v Placebo + Bendamustine + Rituximab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
416
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.098 | ||||||||||||
Method |
Stratified log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.78
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
1.03 | ||||||||||||
|
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End point title |
Complete Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Complete response (CR) rate was defined as the percentage of participants who achieved a CR. Participants in the ITT Analysis Set were analysed.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 84 months
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
Idela+Bend+Ritux vs Placebo+Bend+Ritux | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Idela= Idelalisib; Bend= Bendamustine; Ritux= Rituximab
|
||||||||||||
Comparison groups |
Idelalisib + Bendamustine + Rituximab v Placebo + Bendamustine + Rituximab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
416
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.011 [3] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
9.55
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.19 | ||||||||||||
upper limit |
76.81 | ||||||||||||
| Notes [3] - Odds ratio, 95% CI and p-value are calculated from the CMH Chi-square test stratified by stratification factors in EDC (del17p/TP53, IgHV mutation and disease status). |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
First dose up to the last dose date plus 30 days (Up to approximately 67.7 months)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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|
Reporting groups
|
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Reporting group title |
Idelalisib + Bendamustine + Rituximab
|
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Reporting group description |
Idelalisib 150 mg tablet administered orally twice daily (until the earliest of subject withdrawal from study, definitive progression of CLL, intolerable toxicity, pregnancy, substantial noncompliance with study procedures, or study discontinuation) + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/mg^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle, administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bendamustine + Rituximab
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Reporting group description |
Placebo to match idelalisib administered orally twice daily + rituximab 375 mg/m^2 on Day 1, then 500 mg/ m^2 every 28 days administered intravenously for a total of 6 infusions + bendamustine 70 mg/m^2/infusion on days 1 and 2 of each 28 day cycle administered intravenously for a total of 6 cycles (12 infusions). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Dec 2012 |
1.Updated information regarding secondary and tertiary endpoints. 2.Clarified that the IRC findings would be considered primary for analyses of PFS and other tumor control endpoints. 3.Updated statistical plan to control Type I error rate for secondary endpoints. 4.Updated risk section to include phototoxicity risk. 5.Added guidelines for monitoring subjects for rituximab infusion toxicity. 6.Added urine pregnancy testing every 4 weeks and every visit after Visit 20. 7.Updated inclusion criteria relating to contraception. 8.Clarified that prior bendamustine use was allowed. 9.Updated platelet screening value to align with the bendamustine prescribing information. 10.Clarified that subjects who prematurely discontinued 1 drug could continue to receive the other drug therapies. 11.Increased the number of participating centers and study locations to be consistent with planned country list. 12.Updated safety and clinical information to align with the updated IB (Version 7). 13.Modified Timing of Assessments section to state that clinical and imaging-based tumor assessments could be performed within 6 (versus 4) weeks prior to the start of treatment and that on-study image-based assessments would be performed until 260 events were observed Added a new section to differentiate discontinuation from study versus discontinuation of study drug (IDL/placebo). 14.Added new references regarding modifications in the assessment of ALC in determining disease response and progression in subjects with CLL.15. Modified to allow enrollment of subjects with positive HBc antibody (due to intravenous immunoglobulin [Ig]) if hepatitis B virus (HBV) DNA was undetectable with quantitative polymerase chain reaction (PCR).16.Modified to allow for use of systemic corticosteroids as therapy for manifestations of CLL. 17.Changed Full Analysis Set to Intent-To-Treat (ITT) Analysis Set. 18. Added the Per-Protocol (PP) Analysis Set, consistent with other sections of the protocol. |
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19 Dec 2012 |
19. Modified efficacy assessments to provide clarity and consistency with current recommendations. 20. Modified the spleen upper limit of normal (ULN) measurement of the spleen from 10 cm to 12 cm based on expert radiology recommendations. 21. Clarified storage and handling of study drug (IDL/placebo). 22. Clarified required documentation for commercial versus noncommercial rituximab and bendamustine sources. 23. Clarified the prophylactic use of IV immunoglobulin for Pneumocystis (carinii) jirovecii and infectious events. 24. Clarified study drug (IDL/placebo), rituximab and bendamustine modifications. 25. Clarified information regarding known inhibitors or inducers of CYP3A4. 26. Provided screening guidelines for subjects who screen-failed this protocol but met eligibility for another IDL protocol. 27. Clarified definitions of 30-day follow-up, long-term follow-up, SAEs, and Special Situations. |
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01 May 2013 |
1. Increased the number of participating centers and study locations to be consistent with revised planned country list and number of sites. 2. Decreased the required creatinine clearance level in the inclusion criteria in order to align with the bendamustine prescribing information. 3. Corrected inconsistency between hematopoietic inclusion criteria lab values in the Required Screening Laboratory Values table to align with footnote (a) underneath the table. 4. Updated text for consistency regarding randomization or initiation of study drug (IDL/placebo) throughout the protocol. 5. Updated the nonclinical pharmacology and metabolism, nonclinical toxicology, clinical pharmacology, and PK sections to align with current analysis and to simplify and remove redundancy with the Investigator Brochure. 6. Modified language in Drugs that Alter CYP3A4-Dependent Metabolism section and Study Treatment Rationale regarding CYP3A4 inhibitors or inducers to reflect current research indicating IDL may be a relatively weak inhibitor of CYP3A4. 7. Updated final analysis of study data for the Phase 1 monotherapy study in subjects with hematological malignancies. 8. Updated to allow biological samples which were collected for a study procedure or as standard of care to be stored for future research on the safety, mechanism of action, and the effects on the disease of the study drug (IDL/placebo) (with subject’s informed consent). 9. Corrected the clinical response section to align with the criteria for the IRC. 10. Added a local assessment of the hematology panel at Visit 2, in addition to the central lab assessment, in order to have results if the central lab results were unusable. 11. Clarified the assessment of clinical progression while subjects were receiving bendamustine (which may cause cytopenia). 12. Added significant subject noncompliance as a reason for study withdrawal. |
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06 Nov 2013 |
1. Updated drugs that alter CYP3A4-dependent metabolism and the study treatment rationale regarding CYP3A4 inhibitors or inducers to reflect current pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic research on IDL and its major metabolite, GS-563117. 2. Modified the criteria for splenic and hepatic progression or response for consistency with Hallek et al., 2008. 3. Updated text to reflect current understanding of the effect of IDL on hepatic events; added monitoring guidelines for subjects who are antihepatitis B core (HBc) antibody positive at screening. 4. Updated data for the recently completed Phase 1 monotherapy study in subjects with hematological malignancies. 5. Aligned the clinical response section with the criteria for the IRC. 6. Clarified the section on emergency unblinding. 7. Aligned disease response criteria with the revised IRC Charter. 8. Changed the testing hierarchy of the secondary endpoints to evaluate OS prior to complete response (CR) rate. 9. Clarified definitions, assessments, and reporting of AEs and serious adverse events (SAEs) in the section on safety. 10. Corrected the ANC grade range values to align with <Grade 3 where specified. |
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25 Apr 2014 |
Clarified that scans obtained as part of standard of care may be used for screening. |
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10 Oct 2014 |
1. Aligned the protocol with new information included in the updated IB (Edition 11): a. Guidance to investigators for evaluation, intervention, and drug interruption/discontinuation for specific adverse events (AEs). b. Information regarding the interaction of IDL with CYP3A inhibitors, inducers, and substrates. |
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15 Dec 2015 |
1. Crossover of subjects from placebo to idelalisib was added to the study design. 2. Modified the criteria for evaluation of absolute lymphocyte count (ALC), platelets, hemoglobin, and absolute neutrophil count (ANC) response rates to exclude values obtained within 4 weeks postbaseline and to include platelet, hemoglobin, and neutrophil values achieving their respective response thresholds only if thesubject was not receiving growth factor or transfusion support. 3. Modified additional therapies to exclude all systemic anticancer therapies and to allow the possible use of topical anticancer agents with the medical monitor’s permission. 4. Modified end-of-study procedures such that an end-of-study scan was not required if progressive disease (PD) had already been confirmed prior to the visit. |
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25 Mar 2016 |
1. Crossover of subjects from placebo to idelalisib was removed from the study design following identification of the safety signal of increased risk of deaths and SAEs observed in first-line CLL and early-line indolent non-Hodgkin lymphoma studies. 2. Updated the safety information and guidelines for toxicity management to be consistent across idelalisib study protocols. These changes included mandated prophylaxis for PJP, CMV surveillance and increased monitoring. |
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03 Aug 2016 |
Aligned with Urgent Safety Measures to define the recommended versusrequired actions related to dose modifications for adverse events related to idelalisib. |
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24 Oct 2016 |
In order to provide clear guidance for idelalisib administration in the event of pneumonitis, the language around actions to be taken was revised. |
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21 Sep 2017 |
1. As the primary endpoint of the study has been met, the schedule of required CT/MRI scans is being modified in order to decrease radiation exposure to patients and burden to both patients and investigative sites. The protocol will now request one final CT/MRI scan at disease progression or discontinuation. 2. Organizing pneumonia (OP) emerged as a potential safety signal during Gilead routine signal detection monitoring. This risk is now included in the Investigator Brochure (IB). All idelalisib protocols with ongoing subjects are being amended to add OP as a potential risk. 3. The bendamustine Summary of Product Characteristics (SmPC) updated in May 2017 included safety information. The protocol was updated to align with the SmPC.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28139405 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31729982 |
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