| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension |
| ipertensione arteriosa polmonare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary Arterial Hypertension |
| ipertensione arteriosa polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1.To assess the effect of oral UT-15C with PAH approved oral monotherapy compared to placebo with PAH approved oral monotherapycompared to placebo with PAH approved oral monotherapy on time to first clinical worsening event (adjudicated), as defined by at least one of the events: Death (all causes),Hospitalization due to worsening PAH, Initiation of an inhaled or infused prostacyclin for the treatment of worsening PAH, Disease progression (all criteria required), Unsatisfactory long-term clinical response(all criteria required). |
1. . Verificare l’effetto della terapia orale con UT-15C unitamente alla monoterapia orale approvata per l'ipertensione arteriosa polmonare (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) rispetto alla terapia con placebo unitamente alla monoterapia orale approvata per la PAH e rispetto alla terapia con placebo unitamente alla monoterapia orale approvata per la PAH sul tempo al primo evento di peggioramento clinico (validato), come definito da almeno uno degli eventi elencati di seguito:
Decesso (qualsiasi causa), Ospedalizzazione dovuta al peggioramento della PAH, Inizio di una terapia con prostaciclina per inalazione o infusione per il trattamento della PAH in peggioramento, progressione della malattia (richiesti tutti i criteri), Risposta clinica a lungo termine insoddisfacente (richiesti tutti i criteri) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of oral UT-15C combined with ERA or PDE5-I therapy compared with placebo combined with oral ERA or PDE5-I therapy on the following:
-Exercise capacity as assessed by 6MWD
-Borg dyspnea score
-Combined walk distance / Borg dyspnea score
-WHO functional class
-NT-proBNP
-RHC hemodynamics at Week 24 (optional)
-Safety (clinical laboratory parameters, vital signs,AEs,ECG) |
Verificare l’effetto della terapia con UT-15C orale unitamente alla monoterapia orale approvata per la PAH rispetto alla terapia con placebo unitamente alla monoterapia orale approvata per la PAH su quanto segue: Capacità di svolgere esercizio verificata dalla 6MWD a ogni visita diversa da quella della Settimana 24 . 6MWD/Punteggio dispnea su scala di Borg combinati .
Punteggio dispnea su scala di Borg . Classe funzionale dell’Organizzazione mondiale della
sanità (OMS) . Frammento N-terminale del pro-peptide natriuretico tipo B (NT-proBNP) plasmatico . Emodinamica della cateterizzazione del cuore destro alla Settimana 24
(facoltativo) . Sicurezza (parametri vitali, eventi avversi, parametri clinici di laboratorio,
elettrocardiogrammi)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. The subject voluntarily gives informed consent to participate in the study.2.18–75 years of age (inclusive) at Screening (i.e. date of providing written informed consent).3.Women of childbearing potential must practice true abstinence from intercourse when it is in line with their preferred and usual lifestyle, or use two different forms of highly effective contraception for the durationof the study, and for at least 30 days after discontinuing study medication. Medically acceptable forms of effective contraception include:(1) approved hormonal contraceptives,(2) barrier methods used with a spermicide,(3) an intrauterine device (IUD),or (4) partner vasectomy. For WOCBP,a negative urine pregnancy test is required at Screening and Baseline prior to initiating study medication.4.If male, must use a condom during the length of the study, and for at least 48 hours after discontinuing study medication.5. Has a diagnosis of symptomatic idiopathic or heritable PAH, PAH associated with CTD, PAH associated with HIV infection, PAH associated with repaired congenital systemic-to-pulmonary shunt (at least 1 (one) year since repair with respect to the date of providing informed consent)or PAH associated with appetite suppressant or toxin use.6.If known positive for HIV infection, has a CD4 lymphocyte count of at least 200 cells/mm3 assessed at Screening and is receiving current standard of care anti-retroviral or other effective medication for treatment of HIV infection.7.Must have a Baseline 6MWD greater than or equal to 150 meters, in the absence of a concurrent injury, illness (other than PAH or a PAH related condition), or other confounding factor including, but not limited to, use of an aid for ambulation (e.g., use of a cane or walker) or connection to a non-portable machine, that would prevent the accurate assessment of the subject's exercise capacity.8.Must be optimally treated with conventional pulmonary hypertension therapy (e.g., oral vasodilators, oxygen, digoxin, diuretics, anticoagulants as deemed appropriate by the investigator) with no additions, discontinuations, or dose changes for a minimum of 10 days prior to randomization. The exceptions are the discontinuation or dose changes of anticoagulants and / or dose change of diuretics.9.Must have been receiving a PAH approved oral monotherapy at a minimum dose that complies with the approved prescribing information for the product for at least 30 days prior to randomization and must have been receiving a stable dose for at least 10 days prior to randomization.10.Has previously undergone a cardiac catheterization within three years prior to the start of screening and the most recent assessment has documented a mean pulmonary artery pressure (PAPm) of at least 25 mmHg, a pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) (or in the event a PCWP cannot be reliably obtained, a left ventricular end diastolic pressure (LVEDP)) less than 15 mmHg, and absence of unrepaired congenital heart disease (other than patent foramen ovale (PFO)). In theevent that a reliable PCWP or LVEDP are unable to be obtained during cardiac catheterization, subjects with clinically normal left heart functionand absence of clinically relevant mitral valve disease on echocardiography are eligible for enrollment.11.The subject has undergone echocardiography with evidence of clinically normal left systolic and diastolic ventricular function and absence of any clinically significant left sided heart disease (e.g. mitral valve disease). Subjects with clinically insignificant left ventricular diastolic dysfunction due to the effects of right ventricular overload (i.e.,right ventricular hypertrophy and/or dilatation) are eligible.12.The subject has a previous ventilation perfusion lung scan, and/or high resolution computerized tomography scan of the chest, and/or pulmonary angiography that are consistent with the diagnosis of PAH (e.g., low probability of pulmonary embolism; absence of major perfusion defects).13.The subject has pulmonary function tests conducted within 6 months before screening or during the Screening period to confirm the following:a. Total lung capacity (TLC) is at least 60% (predicted value) assessed by either whole body plethysmography or helium dilution or nitrogen washout technique. b. Forced expiratory volume at one second (FEV1) of at least 50% (predicted value).14.In the opinion of the Principal Investigator, the subject is able to communicate effectively with study personnel, and is considered reliable, willing and likely to be cooperative with protocol requirements, including attending all study visits. |
1.Il soggetto fornisce volontariamente il consenso informato alla partecipazione allo studio. 2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) allo Screening 3. Le donne in età fertile devono astenersi completamente dai rapporti sessuali, quando ciò sia in linea con il loro stile di vita preferito e abituale, oppure utilizzare due diverse forme di contraccezione altamente efficaci per l'intera durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Forme medicalmente accettabili di contraccezione efficace comprendono: (l) contraccettivi ormonali approvati, (2) metodi barriera utilizzati unitamente a uno spermicida, (3) un dispositivo intrauterino (Intrauterine Device, IUD) o (4) vasectomia del partner. Per le WOCBP è richiesto un test di gravidanza sulle urine con esito negativo allo Screening e al Basale prima di iniziare l'assunzione del farmaco in studio. 4. I soggetti di sesso maschile devono utilizzare un preservativo per l'intera durata dello studio e per almeno 48 ore dopo l'interruzione del farmaco in studio.
5. Diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare (PAH) ereditaria o idiopatica sintomatica, PAH associata a malattie del tessuto connettivo (Connective Tissue Disease, CTD), PAH associata a infezione da HIV, PAH associata a shunt da sistemico a polmonare congenito riparato (almeno 1 [un] anno dalla riparazione in relazione alla data in cui viene fornito il consenso informato) o PAH associata a soppressore dell'appetito o all'utilizzo di tossine. 6. Se è stata accertata la positività all'infezione da HIV, il soggetto deve presentare una conta linfocitaria CD4 di almeno 200 cellule/mm3 valutata allo Screening e deve essere attualmente in trattamento con la terapia standard antiretrovirale o altro farmaco efficace per il trattamento dell'infezione da HIV. 7. Deve presentare al Basale una 6MWD pari o superiore a 150 metri in assenza di lesione o malattia concomitante (diversa da PAH o condizione correlata alla PAH) o di altro fattore che potrebbe causare confusione, inclusi, in modo non limitativo, l'uso di ausili per la deambulazione (per es. bastone o stampelle) o collegamento a macchine non portatili, che impedirebbero la valutazione accurata della capacità di esercizio del/la paziente. 8. Deve essere trattato in modo ottimale con terapia convenzionale per l'ipertensione polmonare (per es. vasodilatatori orali, ossigeno, digossina, diuretici, anticoagulanti secondo quanto determinato appropriato a giudizio dello sperimentatore), senza aggiunte, interruzioni o variazioni della dose per almeno 10 giorni prima della randomizzazione. Costituiscono un'eccezione l'interruzione o la modifica della dose di anticoagulanti e/o la modifica della dose di diuretici.
9. Deve avere ricevuto una monoterapia orale approvata per la PAH alla dose minima che sia conforme con le indicazioni di prescrizione approvate per il prodotto per almeno 30 giorni prima della randomizzazione e deve avere ricevuto un dosaggio stabile per almeno 10 giorni prima della randomizzazione. 10. È precedentemente stato sottoposto a cateterismo cardiaco nei tre anni precedenti l'avvio dello Screening e alla valutazione più recente è stata documentata una pressione arteriosa polmonare media pari ad almeno 25 mmHg, una pressione diincuneamento capillare polmonare o (nel caso in cui una PCWP non possa essere ottenuta in modo affidabile) una pressione telediastolica del ventricolo sinistro inferiore a 15 mmHg e assenza di cardiopatia congenita non riparata .Qualora non sia possibile ottenere un valore affidabile di PCWP o LVEDP durante il cateterismo cardiaco, i soggetti con funzione cardiaca sinistra clinicamente normale e assenza di patologie clinicamente rilevanti della valvola mitrale in base a ecocardiografia vengono ritenuti idonei per l'iscrizione. 11. Il soggetto è stato sottoposto a ecocardiografia con evidenza di funzione ventricolare sistolica e diastolica sinistra clinicamente normale e assenza di cardiopatia del lato sinistro clinicamente significativa (per es. patologia della valvola mitrale). I soggetti con disfunzione diastolica del ventricolo sinistro clinicamente non significativa a causa degli effetti del sovraccarico ventricolare destro (per es. ipertrofia e/o dilatazione del ventricolo destro) sono ritenuti idonei.
12. Il soggetto dispone di precedente scansione polmonare della perfusione/ventilazione e/o TAC toracica ad alta risoluzione e/o angiografia polmonare che confermano la diagnosi di PAH (per es. bassa probabilità di embolia polmonare, assenza di difetti gravi della perfusione). 13. Il soggetto è stato sottoposto a test della funzione polmonare nei 6 mesi precedenti lo Screening o durante il periodo di Screening per confermare quanto segue: a. Capacità polmonare totale pari ad almeno il 60% valutata tramite pletismografia corporea totale o tecnica di diluizione dell'elio o di washout dell'azoto. b. Volume espiratorio forzato a un secondo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.The subject is pregnant or lactating. 2.The subject has previously received UT-15C. 3.The subject has received a prostacyclin, (except if used during acute vasoreactivity testing) within 30 days prior to randomization or had previous intolerance or significant lack of efficacy to any prostacyclin, prostacyclin analogue, that resulted in discontinuation or inability to titrate that therapy effectively. 4.The subject has had any background conventional therapies for pulmonary hypertension added, removed or dose adjusted (including butnot limited to oxygen, vasodilators, diuretics, digoxin, anticoagulants) within 10 days prior to randomization. The exceptions are removal or dose adjustments of anticoagulants and / or dose adjustments of diuretics. 5.The subject has received their first dose of a PAH approved therapy less than 30 days prior to randomization, or has had their PAH approved oral monotherapy dose changed within 10 days prior to Randomisation, or the subject discontinued any PAH approved therapy within 30 days prior to Screening. 6.The subject has any disease associated with PAH other than CTD, HIV infection, repaired (for at least one year) congenital systemic-to-pulmonary shunt, PAH associated with appetite suppressant / toxin use (e.g., portal hypertension, chronic thromboembolic disease, pulmonary veno-occlusive disease, etc.) or has had an atrial septostomy. 7.The subject has a current diagnosis of uncontrolled sleep apnea as defined by their physician. 8.The subject has a history of ischemic heart disease, including a previous myocardial infarction or symptomatic coronary artery disease within 6 months prior to Screening or a history of left sided myocardial disease as evidenced by a mean PCWP (or a left ventricular end diastolic pressure (LVEDP)) greater than 15 mmHg or left ventricular ejection fraction less than 40% as assessed by either multigated angiogram (MUGA), angiography, or echocardiography. 9.The subject has uncontrolled systemic hypertension as evidenced by systolic blood pressure greater than 160 mmHg or diastolic blood pressure greater than 100 mmHg. 10.The subject has ALT or AST levels at least greater than 3 times the upper limit of normal, clinically significant liver disease / dysfunction, orknown Child-Pugh Class C hepatic disease at Screening. 11.The subject has any other disease or condition that would interfere with the interpretation of study assessments. 12.The subject has a musculoskeletal disorder (e.g., arthritis affecting the lower limbs, recent hip or knee joint replacement, artificial leg), is using a device to assist walking (e.g. cane or walker), or any disease that is likely to limit ambulation, or is connected to a machine that is not portable.13.The subject has an unstable psychiatric condition or is mentally incapable of understanding the objectives, nature, or consequences of the trial, or has any condition which in the Investigator's opinion would constitute an unacceptable risk to the subject's safety. 14.The subject is receiving an investigational drug, has an investigational device in place,or has participated in an investigational drug or device study within 30 days prior to Screening.15. The subject has chronic renal insufficiency as defined by either a screening creatinine value greater than 2.5 mg/dL (221 μmol/L) or the requirement for dialysis .16.Subjects must not have 3 or more of the following left ventricular disease/dysfunction risk factors:
i. Body Mass Index (BMI) ≥ 30 kg/m2
ii. History of Essential Hypertension
iii. Diabetes Mellitus-any type
iv. Historical evidence of significant coronary disease established by any one of: history of myocardial infarction or percutaneous coronary intervention or angiographic evidence of coronary artery disease (>50% stenosis in at least one coronary artery), positive stress test with imaging, previous coronary artery bypass graft, stable angina. |
1. Il soggetto è in gravidanza o sta allattando al seno.
2. Il soggetto ha già ricevuto UT-15C.
3. Il soggetto ha ricevuto una prostaciclina (eccetto se utilizzata durante test acuto di vasoreattività) nei 30 giorni precedenti la randomizzazione o ha presentato precedente intolleranza o mancata efficacia significativa a qualsiasi prostaciclina o a un analogo della prostaciclina, che ha portato all'interruzione o all'impossibilità di effettuare la titolazione di tale terapia in modo efficace.
4. Il soggetto ha subito una aggiunta, rimozione o aggiustamento della dose delle terapie convenzionali di background per l'ipertensione polmonare (inclusi in modo non limitativo ossigeno, vasodilatatori, diuretici, digossina, anticoagulanti) nei 10 giorni precedenti la randomizzazione. Sono considerate eccezioni la rimozione o gli aggiustamenti della dose degli anticoagulanti e/o gli aggiustamenti della dose dei diuretici.
5. Il soggetto ha ricevuto la prima dose di una terapia approvata per la PAH meno di 30 giorni prima della randomizzazione, o ha modificato la dose della propria monoterapia orale approvata per la PAH nei 10 giorni precedenti la randomizzazione o il soggetto ha interrotto qualsiasi terapia approvata per la PAH nei 30 giorni precedenti lo Screening.
6. Il soggetto presenta una qualsiasi patologia associata a PAH, diversa da CTD, infezione HIV, shunt da sistemico a polmonare congenito riparato (per almeno un anno), PAH associata a soppressore dell'appetito/utilizzo di tossine (per es, ipertensione portale, patologia tromboembolica cronica, patologia veno-occlusiva polmonare, ecc.) oppure è stato sottoposto a settostomia atriale.
7. Il soggetto presenta attualmente una diagnosi di apnea del sonno non controllata, come indicato dal medico del soggetto.
8. Il soggetto presenta un'anamnesi di cardiopatia ischemica, inclusi precedente infarto miocardico o coronaropatia sintomatica nei 6 mesi precedenti lo Screening, oppure un'anamnesi di insufficienza miocardica sinistra evidenziata da PCWP media (o da pressione telediastolica del ventricolo sinistro, LVEDP) superiore a 15 mmHg o frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40% secondo valutazione effettuata tramite angiogramma ad accessi multipli (Multi Gated Acquisition Scan, MUGA), angiografia o ecocardiografia.
9. Il soggetto presenta ipertensione sistemica non controllata evidenziata da pressione sanguigna sistolica superiore a 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica superiore a 100 mmHg.
10. Il soggetto presenta livelli di ALT o AST almeno 3 volte maggiori il limite superiore della norma, patologia/disfunzione epatica clinicamente significativa o patologia epatica nota di Child-Pugh di classe C allo Screening.
11. Il soggetto presenta qualsiasi altra patologia o condizione che potrebbe interferire con l'interpretazione delle valutazioni dello studio.
12. Il soggetto presenta un disturbo muscoloscheletrico (per es. artrite a carico degli arti inferiori, recente sostituzione dell'articolazione dell'anca o del ginocchio, arto inferiore artificiale), sta utilizzando un dispositivo di ausilio per la deambulazione (per es. bastone o stampella) o presenta qualsiasi patologia che potrebbe limitare la deambulazione oppure è collegato a una macchina che non è portatile.
13. Il soggetto presenta una condizione psichiatrica instabile o è mentalmente incapace di comprendere gli obiettivi, la natura o le conseguenze della sperimentazione, oppure presenta una condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe costituire un rischio non accettabile per la sicurezza del soggetto stesso.
14. Il soggetto sta ricevendo un farmaco sperimentale, è portatore di un dispositivo sperimentale o ha partecipato a uno studio su un dispositivo o un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti lo Screening.
15. Il soggetto presenta insufficienza renale cronica, definita da una creatininemia allo Screening superiore a 2,5 mg/dl (221 μmol/l) oppure dalla necessità di dialisi.
16.I soggetti non devono presentare 3 o più dei seguenti fattori di rischio legati alla malattia/disfunzione ventricolare sinistra:
i. Indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m2
ii. Anamnesi di ipertensione essenziale
iii. Diabete mellito di qualsiasi tipo
iv. Evidenza anamnestica di malattia coronarica significativa stabilita mediante una qualsiasi tra: anamnesi di infarto del miocardio o intervento coronarico percutaneo o evidenza angiografica di coronaropatia (stenosi >50% in almeno un’arteria coronaria), test di stress con esame diagnostico positivo, pregresso innesto di bypass coronarico, angina stabile. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The co-primary hypotheses are that combination therapy with PAH approved oral monotherapy in combination with UT-15C will prolong the time to clinical worsening and/or increase exercise capacity (as measured by the change from Baseline in 6MWD at Week 24) when compared to PAH approved oral monotherapy in combination with placebo in subjects with PAH. To preserve the overall type I error rate at0.05, time to clinical worsening will be tested at the 0.04 level and change in 6MWD will be tested at the 0.01 level. |
| Le ipotesi coprimarie prevedono che la terapia combinatoria con la monoterapia orale approvata per la PAH unitamente a UT-15C prolungherà il tempo al peggioramento clinico e/o aumenterà la capacità di esercizio (misurata in base alla variazione della 6MWD alla Settimana 24 rispetto al Basale) rispetto alla monoterapia orale approvata per la PAH unitamente a placebo nei soggetti affetti da PAH. Per conservare il tasso di errore di tipo I complessivo al valore di 0,05, il periodo di tempo prima del peggioramento clinico sarà testato al livello di 0,04 e la variazione della 6MWD sarà testata al livello di 0,01. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinical worsening will be assessed continuously from randomisation until the subject's last study visit.6MWTs will be conducted at Screening/Baseline, weeks 4, 8, 12, 24, continued visits every 12 weeks and at study termination. The 6MWT should be conducted 3–6 hours following the previous dose of study medication, to coincide approximately with peak study drug exposure. |
Il peggioramento clinico sarà valutato continuamente dalla randomizzazione fino all'ultima visita di studio del soggetto.
I test del cammino di 6 minuti (Six Minutes Walking Test, 6MWT) saranno condotti allo Screening/Basale, alle Settimane 4, 8, 12, 24, continuati alle visite successive ogni 12 settimane e alla conclusione dello studio. I test 6MWT dovranno essere condotti 3-6 ore dopo la dose precedente di farmaco in studio, per coincidere approssimativamente con il picco di esposizione al farmaco in studio.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Borg Dyspnea Score
-Combined 6MWD and Borg Dyspnea Score
-WHO Functional Class for Pulmonary Hypertension
-N-terminal proBNP
-RHC Haemodynamics (optional)
-Safety Analyses |
L’effetto del trattamento sarà formalmente esaminato sulla base dei tre seguenti endpoint secondari:
● NT-pro-BNP alla Settimana 24
● Combinazione di 6MWD e punteggio di Borg per la valutazione della dispnea alla Settimana 24
● 6MWD alla Settimana 48
Al fine di controllare il tasso di errore di Tipo 1, il valore p del test NT-pro-BNP alla Settimana 24 sarà esaminato in base al tasso di errore bilaterale di Tipo I pari a 0,05. Se il valore p del test NT-pro-BNP risulta inferiore a 0,05, allora gli altri due endpoint saranno esaminati utilizzando l’approccio di Hochberg:
Ordine dei valori p dal maggiore al minore come p(1)>p(2). Nello specifico:
1. Se p(1)< 0,05 rigettare allora entrambe le ipotesi nulle.
2. Se p(1)> 0,05, ma p(2) < 0,025, rigettare allora l’ipotesi nulla associata a p(2).
Tutti gli altri endpoint secondari saranno sintetizzati utilizzando statistiche descrittive
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The effect of treatment will be formally tested on the following three secondary endpoints:
● NT-pro-BNP at Week 24
● Combined 6MWD/Borg dyspnea score at Week 24
● 6MWD at week 48
In order to control the Type 1 error rate, the p-value for the NT-pro-BNP at week 24 will be tested at a two-sided Type I error rate of 0.05. If the p-value for NT-pro-BNP is less than 0.05, then the other two endpoints will be tested using the Hochberg approach:
Orderof the p-values from largest to smallest as p(1)>p(2). Specifically:
1. If p(1)< 0.05 then reject both null hypotheses.
2. If p(1)> 0.05, but p(2) < 0.025, then reject the null hypothesis associated with p(2).
All other secondary endpoints will be summarized using descriptive statistics
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| - Il punteggio di Borg per valutare la dispnea sarà valutato dopo ogni test 6MWT – La classificazione funzionale dell.OMS per la PAH sarà valutata al Basale prima di iniziare l’assunzione del farmaco in studio e alle successive visite programmate, nonché ogni volta che il test 6MWT viene effettuato per valutare il peggioramento clinico - Il prelievo dei campioni NT pro-BNP sarà effettuato al Basale (prima di iniziare l.assunzione del farmaco in studio), alla Settimana 12, 24, alla prima Visita successiva e a ciascuna Visita successiva – L’emodinamica (facoltativa) potrà essere condotta al basale e alla settimana 24 - Le analisi di sicurezza saranno condotte allo Screening, al Basale, alle Settimane 4, 8, 12, 24 e in seguito ogni 12 settimane, nonché alla Visita conclusiva |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Singapore |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will complete when at least 205 clinical worsening events have occurred. |
| Lo studio terminerà quando si raggiungeranno almeno 205 casi di peggioramento clinico |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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