Clinical Trial Results:
A Phase III, International, Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Clinical Worsening Study of UT-15C in Subjects with Pulmonary Arterial Hypertension Receiving Background Oral Monotherapy
Summary
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EudraCT number |
2012-000097-26 |
Trial protocol |
GB DE AT NL IT SE BE DK GR PL |
Global end of trial date |
24 Jun 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Dec 2019
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First version publication date |
19 Dec 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TDE-PH-310
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01560624 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
United Therapeutics Corporation
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Sponsor organisation address |
55 TW Alexander Drive, Research Triangle Park, United States, 27709
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Public contact |
Rob Grover, United Therapeutics Corporation, 0044 01932573805, rgrover@unither.com
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Scientific contact |
Rob Grover, United Therapeutics Corporation, 0044 01932573805, rgrover@unither.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Aug 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
24 Jun 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Jun 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
1. To assess the effect of oral UT-15C (oral treprostinil) with PAH-approved oral monotherapy compared to placebo with PAH-approved oral monotherapy on time to first adjudicated clinical worsening (morbidity/mortality) event, as defined by at least 1 of the following events: death (all causes), hospitalization due to worsening PAH, initiation of an inhaled or infused prostacyclin for the treatment of worsening PAH, disease progression, or unsatisfactory long-term clinical response.
2. To assess the effect of oral treprostinil with PAH-approved oral monotherapy compared to placebo combined with PAH-approved oral monotherapy on 6-Minute Walk Distance (6MWD), plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), combined 6MWD/Borg dyspnea score, exercise capacity as assessed by 6MWD, Borg dyspnea score, World Health Organization (WHO) Functional Class (FC), right heart catheterization (RHC) hemodynamics, and safety parameters.
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Protection of trial subjects |
Subjects could have voluntarily withdrawn or been withdrawn from the study and/or study drug by the Investigator at any time for reasons including, but not limited to, the following: the subject wished to withdraw from further participation, a serious or life-threatening AE occurred or the Investigator considered that it was necessary to discontinue study drug to protect the safety of the subject, the subject violated the protocol, the subject’s behavior was likely to undermine the validity of his/her results, the subject experienced clinical worsening, or the subject became pregnant.
In addition, the dose and frequency of background PAH-approved oral monotherapy were not to be reduced during the study, unless changes were considered medically necessary to protect the safety of the subject.
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Background therapy |
All subjects must have been treated with 1 PAH-approved oral monotherapy (eg, sildenafil, tadalafil, bosentan, ambrisentan, macitentan, riociguat, etc) for at least 30 days prior to randomization and stabilized on the same dose for at least 10 days prior to randomization. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Jul 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 41
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 22
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 53
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 26
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 79
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 95
|
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 62
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 21
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 166
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 4
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Worldwide total number of subjects |
690
|
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EEA total number of subjects |
89
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
586
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From 65 to 84 years |
104
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study recruitment was between 26 June 2012 and 24 June 2018. 690 subjects were recruited from the following geographic regions: North America, Asia-Pacific, Europe, South America, and Latin America. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Key criteria for inclusion were: 18 to 75 years of age, diagnosis of symptomatic idiopathic or heritable PAH or PAH associated with connective tissue disease, human immunodeficiency virus infection, repaired congenital systemic-to-pulmonary shunt, or appetite suppressant or toxin use. | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Baseline
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
UT-15C | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral treprostinil | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
UT-15C
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
oral treprostinil, treprostinil diolamine
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects remained on their pre-randomization dose of background oral PAH monotherapy for the duration of the study and were administered oral treprostinil 3 times daily (TID) with food. Subjects received oral treprostinil as 0.125, 0.25, 0.5, 1, or 2.5 mg extended-release tablets (maximum dose 12 mg TID).
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects remained on their pre-randomization dose of background oral PAH monotherapy for the duration of the study and were administered placebo 3 times daily (TID) with food.
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment Period
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
UT-15C | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral treprostinil | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
UT-15C
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
oral treprostinil, treprostinil diolamine
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects remained on their pre-randomization dose of background oral PAH monotherapy for the duration of the study and were administered oral treprostinil 3 times daily (TID) with food. Subjects received oral treprostinil as 0.125, 0.25, 0.5, 1, or 2.5 mg extended-release tablets (maximum dose 12 mg TID).
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|||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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|||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects remained on their pre-randomization dose of background oral PAH monotherapy for the duration of the study and were administered placebo 3 times daily (TID) with food.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
UT-15C
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Reporting group description |
Oral treprostinil | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
UT-15C
|
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Reporting group description |
Oral treprostinil | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Placebo | ||
Reporting group title |
UT-15C
|
||
Reporting group description |
Oral treprostinil | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Placebo |
|
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End point title |
Time to Clinical Worsening | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
This is an event-based study; therefore, the duration of the study is dependent on the occurrence of the number of protocol-specified events. There was no prespecified timeframe.
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Statistical analysis title |
Kaplan-Meier Estimates | ||||||||||||
Comparison groups |
UT-15C v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
690
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0391 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.56 | ||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||
Notes [1] - p-value is calculated with Logrank test stratified by background PAH therapy and baseline 6MWD category |
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End point title |
Change from Baseline in 6MWD at Week 24 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Week 24
|
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Statistical analysis title |
Mixed Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
UT-15C v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
690
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1169 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
7.96
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2 | ||||||||||||
upper limit |
17.92 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Nonparametric Analysis of Covariance | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Nonparametric ANCOVA adjusted for PAH background therapy and baseline 6MWD measurement
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Comparison groups |
UT-15C v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
690
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0913 | ||||||||||||
Method |
Nonparametric ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0 | ||||||||||||
upper limit |
16 | ||||||||||||
Notes [2] - Hodges-Lehmann Estimation |
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End point title |
Change from Baseline in NT-proBNP at Week 24 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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Statistical analysis title |
Analysis of Covariance | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis of covariance with change from baseline in log-transformed data in NT-proBNP as the dependent variable, treatment as fixed effect, and log-transformed baseline NT-proBNP as a covariate.
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Comparison groups |
UT-15C v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
690
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference in Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.6998
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.6037 | ||||||||||||
upper limit |
0.8112 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
1.07809
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were recorded from the time the informed consent form was signed to the end of the study.
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Adverse event reporting additional description |
Pre-defined symptoms of PAH (disease-related events) were only recorded as AEs if the event was either serious; new; or unusual with respect to intensity, frequency, or duration as compared with symptoms in the subject’s medical history; or there was a reasonable possibility that the event was caused by the study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
UT-15C
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Reporting group description |
Oral treprostinil | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Matching placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Mar 2012 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Changed Screening Period to 30 days.
• Added/clarified study assessments for subjects who discontinued study drug before Week 24.
• Clarification of collection and/or timing for clinical laboratory tests, height, NT-proBNP, and RHC.
• Added that AEs extending beyond the final visit were followed for up to 30 days.
• Inclusion criterion revised to require PCWP or LVEDP less than or equal to 15 mmHg.
• Exclusion criterion clarified that discontinuation of PDE5-I or ERA could be within 30 days prior to Screening.
• To continue to collect endpoint data (Week 24 6MWD) on subjects who added second PAH oral therapy, as well as collect safety data in subjects who were presumably declining during the study but did not meet the protocol definition of clinical worsening.
• Removed allowance for subjects that have background PAH therapy removed during treatment to continue into the open-label extension study. |
||
04 Jun 2012 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Definition of clinical worsening disease progression and unsatisfactory clinical response criteria revised.
• Clarification of collection and/or timing for clinical laboratory test, contraceptive use, ECGs, NT-proBNP, RHC, visit windows, and telephone contact.
• Minimum permitted dosage of tadalafil changed to 20 mg once daily if prescribed per the approved prescribing guidelines.
• Updated guidelines and definitions for recording AEs to current practice.
• The estimated study duration was revised to indicate an overall estimated study duration of 4 years.
• Added language to indicate RHC, ECG, chest X-ray, ventilation perfusion scan, high resolution computerized tomography scan, multigated angiogram, pulmonary angiography, and pulmonary function tests may be performed during Screening if required to satisfy inclusion/exclusion criteria. |
||
05 Dec 2012 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Dosing was changed from BID to TID and the maximum allowable dose was changed from 15 mg BID to 12 mg TID.
• The term Events of Special Interest was removed and replaced by Clinical Worsening Events to ensure consistency in assessing and reporting.
• Inclusion criteria revised so that subjects must have received an approved PDE5-I or ERA for at least 30 days, but no more than 1 year before randomization.
• New exclusion criterion added for subjects that have chronic renal insufficiency as defined by either a Screening creatinine value >2.5 mg/dL (221 μmol/L) or the requirement for dialysis.
• Clarification of collection and/or timing for exercise capacity testing (6MWT and Borg dyspnea score). |
||
10 Mar 2014 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Changed PAH background therapy from ERA or PDE5-I to PAH-approved oral monotherapy. Also updated dosing requirements to indicate that dosing of the background therapy must comply with the approved prescribing information for the product.
• Clarified the duration of background oral monotherapy for inclusion in the study: initial treatment with any approved PAH therapy occurring no more than 1 year prior to randomization and at a stable dose for a minimum of 10 days prior to randomization.
• Dosing of study drug updated so first dose taken at the study site with food (0.125 mg). Dosing was then to continue at 0.125 mg TID with food. Dose escalations could occur no more frequently than every 24 hours.
• Allowed temporary use of prostacyclins (28 days or less) for the treatment of clinical worsening and allowed those subjects to transition into the open-label study.
• Clarified recording oxygen usage in the CRF when related to the 6MWT. In addition, limitations were placed on use of pulmonary rehabilitation during the study.
• Inclusion criteria changed to require RHC within 3 years of Screening, to remove requirement for chest radiograph, and clarify total lung capacity assessments.
• Included requirement for subject to complete dosing diary through Week 24.
• Method for recording and reporting AEs associated with progression of PAH clarified. |
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06 Jan 2015 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Reduced sample size and number of clinical worsening events based on results from recently completed time to clinical worsening studies.
• Removed 1-year time limit on approved PAH background monotherapy.
• New exclusion criterion added to reduce the likelihood of enrolling subjects who had clinically relevant left ventricular diastolic dysfunction. |
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07 Oct 2015 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Added optional vital status data collection every 6 months for the duration of the study from subjects who discontinued early from the study. |
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29 Sep 2016 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Increased the sample size/corrected the sample size calculation.
• Changed the previous co-primary endpoint of 6MWD at Week 24 to a secondary endpoint.
• Added an interim efficacy analysis conducted after 75% of total adjudicated clinical worsening events occurred.
• Revised the order of the 3 key secondary endpoints and included a hierarchical approach to analyzing the key secondary endpoints.
• Added the secondary endpoint of exercise capacity as assessed by 6MWD measured at each visit up to Week 48 other than Week 24.
• Clarified the definition of clinical worsening events and that clinical worsening events were adjudicated.
• Addition of an approved pharmacotherapy for PAH.
• Clarified RHC could be performed during Screening.
• Clarified inclusion/exclusion criterion regarding PAH-approved oral therapies.
• Revised when DMC meetings occurred. |
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09 Aug 2017 |
The main changes implemented with this amendment were:
• Added exploratory objectives for optional evaluation of biomarkers and pharmacogenomics. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |