E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Multiple myeloma |
Mieloma multiplo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bone marrow cancer |
Cancro del midollo osseo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10029104 |
E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare progression-free survival (PFS) in patients with multiple myeloma relapsed after 1 to 3 prior therapies treated with either carfilzomib plus dexamethasone (Cd) or bortezomib (Velcade) plus dexamethasone (Vd). |
Confrontare la sopravvivenza senza progressione (Progression-Free Survival, PFS) in pazienti con mieloma multiplo recidivante dopo 1-3 terapie precedenti, trattati con carfilzomib più desametasone (Cd) o con bortezomib (Velcade) più desametasone (Vd). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the following between the treatment groups: - Overall Survival (OS) - Overall Response Rate (ORR) [defined as the proportion of best overall response of stringent Complete Response (sCR), Complete Response (CR), Very Good Partial Response (VGPR), and Partial Response (PR)] - Duration of Response (DOR) - Neuropathy Events (defined from Grade 2 or higher peripheral neuropathy incidence, and FACT/GOG-NTx [version 4; ''Additional Concerns'' questionnaire] score) - Health-related quality of life (HR-QOL) (measured by European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Core Module [QLQ-C30] and Multiple Myeloma Module [QLQ-MY20)] questionnaires) - Safety and Tolerability |
Confrontare quanto segue tra i gruppi di trattamento:•Sopravvivenza complessiva (OS)•Tasso di risposta complessiva (ORR) [definito come il rapporto della migliore risposta complessiva della Risposta tassativa Completa (sCR),della risposta completa (CR),della risposta parziale molto buona (VGPR) e della risposta parziale (PR)]•Durata della risposta (DOR)•Eventi neuropatici (definiti dall’incidenza della neuropatia periferica dal Grado 2 o superiore e dal punteggio FACT/GOG-NTx,[versione 4,questionario sugli “Argomenti Aggiuntivi”])•Questionari sulla qualità della vita correlata alla salute (HR-QOL) (misurati dalla Oraganizzazione Europea per la Ricerca ed il trattamento del Cancro [EORTC] tramite il modulo Principale [QLQ-C30] ed il modulo sul Mieloma Multiplo [QLQ-MY20]).•Sicurezza e tollerabilità |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:Originale
Date:2012/03/13
Title:A Randomized, Open-label, Phase 3 Study of Carfilzomib Plus Dexamethasone vs. Bortezomib Plus Dexamethasone in Patients with Relapsed Multiple Myeloma
Objectives:Blood samples will be collected from approximately 100 patients in the
Cd arm for measurement of plasma carfilzomib concentrations and
subsequent estimation of a number of pharmacokinetic parameters.
OTHER SUBSTUDIES:
ECO Sub-study - Original Protocol dated 13 March 2012
Study Title: see above
ECHO will be tested in order to assess Left Ventricular Ejection Fraction.
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FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:Originale
Data:2012/03/13
Titolo:Studio di Fase 3, randomizzato, in aperto di carfilzomib più desametasone rispetto a bortezomib più desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivante
Obiettivi:Verranno raccolti campioni di sangue di circa 100 pazienti del braccio Cd per misurare la concentrazione di Carfilzomib nel plasma e la successiva stima di una serie di parametri farmacocinetici.
ALTRI SOTTOSTUDI:
Sottostudio ECO - Protocollo Originale 13 Marzo 2012
Titolo Studio: vedi sopra
Le ECO verranno testate al fine di valutare la frazione di eiezione ventricolare.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Multiple myeloma with relapsing or progressing disease at study entry. 2.Evaluable multiple myeloma with, at least one of the following: •Serum M-protein ≥ 0.5 g/dL, or •Urine M-protein ≥ 200 mg/24 hour, or •In patients without detectable serum or urine M-protein, serum free light chain (FLC) > 100 mg/L (involved light chain) and an abnormal / ratio (>4:1 or <2:1), or •For IgA patients whose disease can only be reliably measured by serum quantitative immunoglobulin (qIgA) ≥ 750 mg/dL (0.75 g/dL). 3.Documented at least PR to at least 1 line of prior therapy. PR documentation can be based on Investigator assessment. 4. Received at least 1, but no more than 3 prior treatment regimens or lines of therapy for multiple myeloma. 5. Prior therapy with Velcade is allowed as long as the patient had at least a PR to prior Velcade therapy, was not removed from Velcade therapy due to toxicity, and will have at least a 6 month Velcade treatment-free interval from last dose received until first study treatment. 6. Prior therapy with carfilzomib is allowed as long as the patient had at least a PR to prior carfilzomib therapy, was not removed from carfilzomib therapy due to toxicity, and had at least a 6-month carfilzomib treatment-free interval from last dose received until first study treatment. The exception to this are patients randomized or previously randomized in any other Onyx-Sponsored Ph 3 trial 7.Males and females ≥ 18 years of age. 8. ECOG Performance Status of 0 to 2. 9. Adequate hepatic function within 21 days prior to randomization, with bilirubin < 1.5 times the ULN, and AST and ALT < 3 times the ULN. 10. LVEF ≥ 40%. 2-D transthoracic ECHO is the preferred method of evaluation. MUGA is acceptable if ECHO is not available. 11. ANC ≥ 1000/mm3 within 21 days prior to randomization. Screening ANC should be independent of growth factor support for ≥ 1 week. 12. Hemoglobin ≥ 8.0 g/dL within 21 days prior to randomization. Use of erythropoietic stimulating factors and RBC transfusions per institutional guidelines is allowed, however most recent RBC transfusion may not have been done within 7 days prior to obtaining screening hemoglobin. 13. Platelet count ≥ 50,000/mm3 (≥ 30,000/mm3 if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%) within 21 days prior to randomization. Patients should not have received platelet transfusions for at least 1 week prior to obtaining the screening platelet count. 14. Calculated or measured CrCl of ≥ 15 mL/min within 21 days prior to randomization. Calculation should be based on standard formula such as the Cockcroft and Gault: [(140 – Age) Mass (kg) / (72 Creatinine mg/dL)]; multiply result by 0.85 if female. 15. Written informed consent 16. FCBP must have a negative serum pregnancy test within 21 days prior to randomization and agree to use an effective method of contraception during and for 3 months following last dose of drug. 17. Male patients must agree to use an effective barrier method of contraception during study and for 3 months following the last dose if sexually active with a female of child-bearing potential |
1. Mieloma multiplo con malattia progressiva o recidivante all’ingresso in studio. 2. Mieloma multiplo valutabile, con almeno uno dei seguenti valori: • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dl, o • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore, o • Nei pazienti senza proteina M rilevabile dalle urine o dal siero, immunoglobuline libere sieriche a catena leggera (Serum Free Light Chain, SFLC) > 100 mg/l (catena leggera coinvolta) e un rapporto / anomalo (> 4:1 o < 2:1), o • Per i pazienti IgA la cui malattia può essere misurata in modo affidabile solo tramite l’immunoglobulina quantitativa nel siero (qIgA) ≥ 750 mg/dl (0,75 g/dl). 3. Documentata almeno una PR ad almeno una linea terapeutica precedente. La documentazione della PR può essere basata sulla valutazione dello Sperimentatore. 4. Uno, ma non più di tre regimi terapeutici precedenti o linee di trattamento per il mieloma multiplo 5. Una precedente terapia con Velcade è consentita purchè il paziente abbia avuto almeno una PR alla precedente terapia con Velcade, non sia stato rimosso dalla terapia con Velcade a causa di tossicità e abbia avuto un intervallo senza trattamento con Velcade di almeno 6 mesi dall’ultima dose ricevuta fino al primo trattamento in studio 6. Una precedente terapia con carfilzomib è consentita purchè il paziente abbia avuto almeno una PR alla precedente terapia con carfilzomib, non sia stato rimosso dalla terapia con carfilzomib a causa di tossicità e abbia avuto un intervallo senza trattamento con carfilzomib di almeno 6 mesi dall’ultima dose ricevuta fino al primo trattamento in studio. Fanno eccezione i pazienti randomizzati o precedentemente randomizzati in un' altra sperimentazione di Fase 3 sponsorizzata da Onyx. 7. Maschi o femmine di età ≥ 18 anni. 8. Stato di redimento ECOG da 0 a 2. 9. Adeguata funzionalità epatica entro 21 giorni prima della randomizzazione, con bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e l’aspartato aminotransferasi (AST) e l’alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte l’ULN. 10. LVEF ≥ 40%. Il metodo preferito di valutazione è l’ecocardiografia transtoracica 2D (ECHO). La scansione con acquisizione ad accessi multipli (MUGA) è accettabile se l’ECHO non è disponibile. 11. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 entro 21 giorni prima della randomizzazione. Lo screening della ANC deve essere indipendente dal supporto dei fattori di crescita per ≥ 1 settimana. 12. Emoglobina ≥ 8,0 g/dl entro 21 giorni prima della randomizzazione. E’ permesso l’utilizzo di fattori stimolanti l’eritropoiesi e la trasfusione di globuli rossi (RBC) in base alle linee guida ufficiali, tuttavia, la più recente trasfusione di RBC non deve essere avvenuta nei 7 giorni precedenti l’ottenimento del valore allo screening dell’emoglobina. 13. Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3 (≥ 30.000/mm3 se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è > 50%) entro 21 giorni prima della randomizzazione. I pazienti non devono aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 1 settimana prima dell’ottenimento del valore allo screening della conta piastrinica. 14. Clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata ≥ 15 ml/min entro 21 giorni prima della randomizzazione. Il calcolo deve essere basato su una formula standard, quale quella di Cockcroft e Gault: [(140 – Età) Massa (kg) / (72 Creatininia mg/dl)]; il risultato va moltiplicato per 0,85 se femmina. 15. Consenso informato scritto 16. Le pt. in età fertile dedevono avere test di gravidanza sul siero negativo entro 21 giorni prima della randomizzazione e acconsentire ad usare un metodo contraccettivo efficace nel corso del trattamento e per i 3 mesi successivi all’ultima dose del farmaco. 17. I pt. maschi, se sessualmente attivi con una donna in età fertile, devono adottare un efficace metodo contraccettivo a barriera nel corso dello studio nei 3 mesi dopo l'ultima dose |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Multiple myeloma of IgM subtype. 2. Glucocorticoid therapy (prednisone > 30 mg/day or equivalent) within 14 days prior to randomization. 3. POEMS syndrome. 4. Plasma cell leukemia or circulating plasma cells ≥ 2 × 109/L. 5. Waldenstrom's Macroglobulinemia. 6. Patients with known amyloidosis. 7. Chemotherapy with approved or investigational anticancer therapeutics within 21 days prior to randomization. 8. Patients randomized or previously randomized in any other Onyxsponsored Phase 3 trial. 9. Focal radiation therapy within 7 days prior to randomization. Radiation therapy to an extended field involving a significant volume of bone marrow within 21 days prior to randomization (i.e., prior radiation must have been to less than 30% of the bone marrow). 10. Immunotherapy within 21 days prior to randomization. 11. Major surgery (except kyphoplasty) within 28 days prior to randomization. 12. Active congestive heart failure (NYHA Class III to IV; refer to Appendix H), symptomatic ischemia, or conduction abnormalities uncontrolled by conventional intervention. Myocardial infarction within four months prior to randomization. 13. Acute active infection requiring systemic antibiotics, antiviral (except antiviral therapy directed at hepatitis B) or antifungal agents within 14 days prior to randomization. 14. Known HIV seropositive, hepatitis C infection, and/or hepatitis B (except for patients with hepatitis B SAg or core antibody receiving and responding to antiviral therapy directed at hepatitis B: these patients are allowed). 15. Patients with known cirrhosis. 16. Second malignancy within the past 3 years except: - adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer - carcinoma in situ of the cervix - prostate cancer < Gleason Score 6 with stable PSA over the past 12 months - breast carcinoma in situ with full surgical resection - treated medullary or papillary thyroid cancer 17. Patients with myelodysplastic syndrome. 18. Significant neuropathy (Grades 3 to 4, or Grade 2 with pain) within 14 days prior to randomization. 19. Female patients who are pregnant or lactating. 20. Known history of allergy to Captisol (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib) 21. Patients with hypersensitivity to carfilzomib, Velcade, boron, or mannitol. 22. Patients with contraindication to dexamethasone. 23. Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments,including hypersensitivity to antiviral drugs, or intolerance to hydration due to preexisting pulmonary or cardiac impairment. 24. Ongoing graft-vs-host disease. 25. Patients with pleural effusions requiring thoracentesis or ascites requiring paracentesis within 14 days prior to randomization. 26. Any other clinically significant medical disease or psychiatric condition that, in the Investigator's opinion, may interfere with protocol adherence or a patient's ability to give informed consent. |
1. Mieloma multiplo di sottotipo IgM. 2. Terapia con glucocorticoidi (prednisone > 30 mg/die o equivalente) entro 14 giorni prima della randomizzazione. 3. Sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee). 4. Leucemia delle cellule plasmatiche o cellule plasmatiche circolanti ≥ 2 × 109/l. 5. Macroglobulinemia di Waldenstrom. 6. Pazienti con amiloidosi nota. 7. Chemioterapia con terapeutici antitumorali approvati o sperimentali entro 21 giorni prima della randomizzazione. 8. Pazienti randomizzati o precedentemente randomizzati in una qualsiasi altra sperimentazione di Fase 3 sponsorizzata da Onyx. 9. Radioterapia focale entro 7 giorni prima della randomizzazione. Radioterapia su un’area estesa che coinvolge un volume significativo di midollo osseo entro 21 giorni prima della randomizzazione (vale a dire, la radiazione precedente deve essere stata effettuata a meno del 30% del midollo osseo). 10. Immunoterapia entro 21 giorni prima della randomizzazione. 11. Intervento chirurgico importante (tranne la cifoplastica) entro 28 giorni prima della randomizzazione. 12. Insufficienza cardiaca congestizia attiva (di classe III - IV secondo la New York Heart Association [NYHA]), ischemia sintomatica o anormalità di conduzione non controllate con intervento convenzionale. Infarto miocardico entro quattro mesi prima della randomizzazione. 13. Infezione attiva acuta che richieda l’uso di antibiotici sistemici, antivirali (tranne la terapia antivirale contro l’epatite B) o agenti antimicotici entro 14 giorni prima della randomizzazione. 14. Sieropositività nota all’HIV, infezione da epatite C e/o epatite B (tranne per pazienti con antigene di superficie dell’epatite B [SAg] o anticorpo core dell’epatite B riceventi e rispondenti alla terapia antivirale diretta contro l’epatite B: questi pazienti sono autorizzati). 15. Pazienti con cirrosi nota. 16. Seconda neoplasia negli ultimi 3 anni, tranne: • carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato • carcinoma del collo dell’utero in situ • cancro prostatico con punteggio di Gleason < 6 e antigene prostatico specifico (PSA) stabile per 12 mesi • carcinoma mammario in situ con resezione chirurgica totale • carcinoma tiroideo midollare o papillare trattato 17. Pazienti con sindrome mielodisplastica. 18. Neuropatia significativa (Grado 3 - 4, o Grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima della randomizzazione. 19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. 20. Anamnesi nota di allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina usato per solubilizzare il carfilzomib). 21. Pazienti con ipersensibilità al carfilzomib, Velcade, boro o mannitolo. 22. Pazienti con controindicazione al desametasone. 23. Una controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti o trattamenti di supporto richiesti, comprese ipersensibilità a farmaci antivirali o intolleranza all’idratazione dovuta a preesistente insufficienza cardiaca o polmonare. 24. Malattia del trapianto contro l’ospite in corso. 25. Pazienti con effusioni pleuriche che richiedono toracentesi o ascite che richiede paracentesi entro 14 giorni prima della randomizzazione. 26. Una qualsiasi altra patologia medica o condizione psichiatrica clinicamente significativa che, a giudizio dello Sperimentatore, possa interferire con l’aderenza al protocollo o con la capacità di un paziente di fornire un consenso informato. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is PFS by Independent Review Committee (IRC) |
L’endpoint primario è la PFS stabilita da parte di un Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
approximately 8 months after enrollment is complete |
a circa 8 mesi dal termine dell'arruolamento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are: •Overall survival •Overall Response Rate (defined as the proportion of best overall response of sCR, CR, VGPR, and PR); by IRC •Duration of Response; by Independent Review Committee •Neuropathy Events (defined from Grade 2 or higher peripheral neuropathy incidence, and FACT/GOG-NTx [version 4; ''Additional Concerns'' questionnaire] score) •HR-QOL (assessed by EORTC QLQ-C30 and QLQ-MY20 questionnaires) •Safety and Tolerability |
Gli endpoint secondari sono: • OS • ORR (definito come proporzione della migliore risposta complessiva della sCR, CR, VGPR e PR); da parte dell’IRC • DOR; da parte dell’IRC • Eventi neuropatici (definiti dall’incidenza di neuropatia periferica di Grado 2 o superiore e punteggio FACT/GOG-NTx [versione 4, questionario sugli “Argomenti aggiuntivi”]) • HR-QOL (valutato con i questionari EORTC QLQ-C30 e QLQ-MY20) • Sicurezza e tollerabilità |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
approximately 78 months after the enrollment start |
a circa 78 mesi dall'inizio dell'arruolamento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 84 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
India |
Israel |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Russian Federation |
Taiwan |
Ukraine |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of the study defined as when the final OS analysis takes place |
La sperimentazione si definirà conclusa quando verrà effettuata l'analisi della sopravvivenza complessiva (OS) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 78 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 78 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |