Clinical Trial Results:
A Randomized, Open-label, Phase 3 Study of Carfilzomib Plus Dexamethasone Versus Bortezomib Plus Dexamethasone in Patients With Relapsed Multiple Myeloma
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Summary
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EudraCT number |
2012-000128-16 |
Trial protocol |
BE GB HU DE IT ES SK GR CZ AT BG PL |
Global end of trial date |
05 Feb 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Feb 2019
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First version publication date |
13 Feb 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
2011-003
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01568866 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
20130398: Amgen Study ID | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Amgen Inc.
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Sponsor organisation address |
One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, United States, 91320
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Public contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Scientific contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Feb 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to compare progression-free survival in patients with multiple myeloma who relapsed after 1 to 3 prior therapies treated with carfilzomib plus dexamethasone or bortezomib plus dexamethasone.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki and in a manner consistent with Good Clinical Practice (GCP) guidelines and applicable regulatory requirements. The protocol, protocol amendments, protocol clarification letters, informed consent forms (ICFs), subject dosing diaries, advertisements, and health-related quality of life (HRQL) questionnaires were submitted to each study center’s Institutional Review Board (IRB) or Independent Ethics Committee (IEC). Written informed consent was obtained from all potential subjects (or legal representatives in the event the subject was unable to sign) prior to any study-specific procedures being conducted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Jun 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
72 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 81
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 68
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 80
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 29
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Worldwide total number of subjects |
929
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EEA total number of subjects |
506
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
433
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From 65 to 84 years |
487
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85 years and over |
9
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Recruitment
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Recruitment details |
Adults with relapsed multiple myeloma were enrolled between 20 June 2012 and 30 June 2014 at 198 centers in 27 countries in Europe, North America, South America, and the Asia-Pacific region. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Randomization was stratified by previous proteasome inhibitor therapy (yes vs no), previous lines of treatment (1 vs 2 or 3), International Staging System stage (I vs II–III), and planned route of bortezomib administration (intravenous vs subcutaneous) if randomly assigned to the bortezomib group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bortezomib + DEX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received bortezomib 1.3 mg/m² administered intravenously (IV) or subcutaneously (SC) on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day cycle plus dexamethasone (DEX) 20 mg administered on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, and 12 of each 21-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Velcade
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Subcutaneous use, Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
Bortezomib is administered as a 3-5 second bolus IV injection or SC injection (in accordance with regulatory approval)
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Arm title
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Carfilzomib + DEX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 20 mg/m² carfilzomib administered by IV infusion on Days 1 and 2 of Cycle 1, followed by 56 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of Cycle 1 and for each 28-day cycle thereafter. Additionally, participants received 20 mg dexamethasone on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, and 23 of each 28 day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Carfilzomib
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Investigational medicinal product code |
PR171
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Other name |
Kyprolis
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Carfilzomib is administered over 30 minutes as an infusion.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bortezomib + DEX
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Reporting group description |
Participants received bortezomib 1.3 mg/m² administered intravenously (IV) or subcutaneously (SC) on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day cycle plus dexamethasone (DEX) 20 mg administered on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, and 12 of each 21-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Carfilzomib + DEX
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Reporting group description |
Participants received 20 mg/m² carfilzomib administered by IV infusion on Days 1 and 2 of Cycle 1, followed by 56 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of Cycle 1 and for each 28-day cycle thereafter. Additionally, participants received 20 mg dexamethasone on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, and 23 of each 28 day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bortezomib + DEX
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Reporting group description |
Participants received bortezomib 1.3 mg/m² administered intravenously (IV) or subcutaneously (SC) on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day cycle plus dexamethasone (DEX) 20 mg administered on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, and 12 of each 21-day cycle. | ||
Reporting group title |
Carfilzomib + DEX
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Reporting group description |
Participants received 20 mg/m² carfilzomib administered by IV infusion on Days 1 and 2 of Cycle 1, followed by 56 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of Cycle 1 and for each 28-day cycle thereafter. Additionally, participants received 20 mg dexamethasone on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, and 23 of each 28 day cycle. | ||
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End point title |
Progression-free Survival | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time from randomization to the earlier of disease progression or death due to any cause. Participants were evaluated for disease response and progression according to the International Myeloma Working Group-Uniform Response Criteria (IMWG-URC) as assessed by an Independent Review Committee (IRC). Median PFS was estimated using the Kaplan-Meier method. Participants with no baseline disease assessments, starting a new anticancer therapy before documentation of disease progression or death, death or disease progression immediately after more than 1 consecutively missed disease assessment visit, or alive without documentation of disease progression before the data cut-off date were censored. "99999" indicates data that could not be estimated.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until the data cut-off date of 10 November 2014; median follow-up time for PFS was 11.1.and 11.9 months in the bortezomib and carfilzomib arms respectively
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Statistical analysis title |
Analysis of Progression-free Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The hazard ratio (carfilzomib/bortezomib) was estimated using a Cox proportional hazards model stratified by prior proteasome inhibitor treatment, lines of prior treatment, ISS stage, and choice of route of bortezomib administration.
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Comparison groups |
Bortezomib + DEX v Carfilzomib + DEX
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Number of subjects included in analysis |
929
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.533
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.437 | ||||||||||||
upper limit |
0.651 | ||||||||||||
| Notes [1] - The PFS interim analysis was to be performed using a group sequential monitoring plan. The monitoring plan included an O’Brien-Fleming type of efficacy stopping boundary constructed using the Lan-DeMets alpha spending function to ensure a 1-sided Type I error rate ≤ 0.025. [2] - Log rank test stratified by the randomization stratification factors. |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time from randomization to the date of death (whatever the cause). Participants who were alive or lost to follow-up as of the data analysis cut-off date were censored at the patient’s date of last contact (last known to be alive). Median overall survival was estimated using the Kaplan-Meier method. "99999" indicates data that could not be estimated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the data cut-off date of 03 January 2017; median follow-up time for OS was 36.9 and 37.5 months for each treatment group respectively.
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Statistical analysis title |
Analysis of Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The second interim analysis of overall survival was to be conducted after 394 events had been reached. A one-sided significance level was determined using the O’Brien-Fleming–type α spending function based on the actual number of events (α=0.0123). The hazard ratio (carfilzomib/bortezomib) was estimated using a Cox proportional hazards model stratified by prior proteasome inhibitor treatment, lines of prior treatment, ISS stage, and choice of route of bortezomib administration.
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Comparison groups |
Bortezomib + DEX v Carfilzomib + DEX
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Number of subjects included in analysis |
929
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.01 [4] | ||||||||||||
Method |
Stratified Log Rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.791
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.648 | ||||||||||||
upper limit |
0.964 | ||||||||||||
| Notes [3] - The multiplicity in testing secondary endpoints was adjusted per group using the sequential Holm procedure to preserve the family-wise error rate at 0.025. [4] - Log rank test stratified by the randomization stratification factors. |
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End point title |
Overall Response | ||||||||||||
End point description |
Disease response was evaluated according to the IMWG-URC by the IRC. Overall response was defined as the percentage of participants with a best overall response of partial response (PR), very good PR (VGPR), complete response (CR) or stringent CR (sCR).
sCR: As for CR, normal serum free light chain (SFLC) ratio and no clonal cells in bone marrow (BM).
CR: No immunofixation on serum and urine, disappearance of any soft tissue plasmacytomas and < 5% plasma cells in BM biopsy;
VGPR: Serum and urine M-protein detectable by immunofixation but not electrophoresis or ≥ 90% reduction in serum M-protein with urine M-protein <100 mg/24 hours. A ≥ 50% reduction in the size of soft tissue plasmacytomas if present at baseline.
PR: ≥ 50% reduction of serum M-protein and reduction in urine M-protein by ≥ 90% or to < 200 mg/24 hours. A ≥ 50% reduction in the size of soft tissue plasmacytomas if present at baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Disease response was assessed every 28 days until end of treatment or the data cut-off date of 10 November 2014; median duration of treatment was 27 weeks in the bortezomib group and 40 weeks in the carfilzomib treatment group.
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Statistical analysis title |
Analysis of Overall Response | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The odds ratio (carfilzomib/bortezomib) was calculated using the Cochran-Mantel-Haenszel method stratified by prior proteasome inhibitor treatment, lines of prior treatment, ISS stage, and choice of route of bortezomib administration.
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Comparison groups |
Bortezomib + DEX v Carfilzomib + DEX
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Number of subjects included in analysis |
929
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||
Method |
Stratified Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
2.032
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1.519 | ||||||||||||
upper limit |
2.718 | ||||||||||||
| Notes [5] - The multiplicity in testing secondary endpoints was adjusted per group using the sequential Holm procedure to preserve the family-wise error rate at 0.025. [6] - Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by the randomization stratification factors. |
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End point title |
Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response (DOR) was calculated for participants who achieved an sCR, CR, VGPR, or PR. Duration of response is defined as the time from first evidence of PR or better to confirmation of disease progression or death due to any cause. Median duration of response was estimated using the Kaplan-Meier method. Participants with no baseline disease assessments, starting a new anticancer therapy before documentation of disease progression or death, death or disease progression immediately after more than 1 consecutively missed disease assessment visit, or alive without documentation of disease progression before the data cut-off date were censored. "99999" indicates data that could not be estimated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the data cut-off date of 10 November 2014; median follow-up time for DOR was 9.4 and 10.4 months for each treatment group respectively.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with ≥ Grade 2 Peripheral Neuropathy | ||||||||||||
End point description |
Neuropathy events were defined as Grade 2 or higher peripheral neuropathy as specified by peripheral neuropathy Standardised Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Query, narrow (scope) (SMQN) terms. Peripheral neuropathy was assessed by neurologic exam and graded according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03:
Grade 1: Asymptomatic;
Grade 2: Moderate symptoms, limiting instrumental activities of daily living (ADL)
Grade 3: Severe symptoms; limiting self-care ADL;
Grade 4: Life-threatening consequences, urgent intervention indicated;
Grade 5: Death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug up to 30 days after the last dose of study drug as of the data cut-off date of 10 November 2014; median duration of treatment was 27 weeks in the bortezomib group and 40 weeks in the carfilzomib treatment group.
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Statistical analysis title |
Analysis of Peripheral Neuropathy | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The odds ratio (carfilzomib/bortezomib) was estimated using the unconditional Cochran-Mantel-Haenszel method.
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Comparison groups |
Bortezomib + DEX v Carfilzomib + DEX
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Number of subjects included in analysis |
919
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.137
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.089 | ||||||||||||
upper limit |
0.21 | ||||||||||||
| Notes [7] - The multiplicity in testing secondary endpoints was adjusted per group using the sequential Holm procedure to preserve the family-wise error rate at 0.025. |
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End point title |
Percentage of Participants with a Significant Reduction in Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) | ||||||||||||
End point description |
A significant reduction in LVEF was defined as a ≥ 10% decrease (absolute change) from baseline in participants whose baseline LVEF is ≤ 55%.
For participants with LVEF > 55% at baseline, a significant change was defined as a decrease in LVEF to < 45%.
The analysis was based in the cardiopulmonary safety evaluable subgroup (all randomized participants who enrolled in the cardiopulmonary substudy with evaluable baseline echocardiogram scans per the central laboratory) and with both baseline and at least one post-baseline LVEF measurement within 24 weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and 24 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Right Ventricular Fractional Area Change (FAC) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Right ventricular function was assessed by measuring fractional area change (FAC) on echocardiogram.
The analysis was based on the cardiopulmonary safety evaluable subgroup with available FAC data at baseline; "n" indicates participants whose results were available at both the baseline and the specified post-baseline visit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Weeks 12, 24 and 36 and at end of treatment (median duration of treatment was 27 weeks in the bortezomib group and 40 weeks in the carfilzomib treatment group).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in Pulmonary Artery Systolic Pressure (PASP) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pulmonary artery pressure was measured using transthoracic echocardiogram.
The analysis was based on the cardiopulmonary safety evaluable subgroup with available PASP data at baseline; "n" indicates participants whose results were available at both the baseline and the specified post-baseline visit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Weeks 12, 24 and 36 and at end of treatment (median duration of treatment was 27 weeks in the bortezomib group and 40 weeks in the carfilzomib treatment group).
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of study drug up to 30 days after the last dose of study drug as of the data cut-off date of 20 March 2018; median duration of treatment was 27 weeks in the bortezomib group and 48 weeks in the carfilzomib treatment group.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Bortezomib + DEX
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Reporting group description |
Participants received bortezomib 1.3 mg/m² administered intravenously (IV) or subcutaneously (SC) on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day cycle plus dexamethasone (DEX) 20 mg administered on Days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, and 12 of each 21-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Carfilzomib + DEX
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Reporting group description |
Participants received 20 mg/m² carfilzomib administered by IV infusion on Days 1 and 2 of Cycle 1, followed by 56 mg/m² on Days 8, 9, 15, and 16 of Cycle 1 and for each 28-day cycle thereafter. Additionally, participants received 20 mg dexamethasone on Days 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, and 23 of each 28 day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Dec 2012 |
The main purpose of this amendment was to incorporate the changes from the carfilzomib Investigator’s Brochure, Version 11.0 (dated 22 August 2012). Updated text of importance was included in the background information regarding relevant Phase 1 and 2 carfilzomib studies; safety and efficacy text due the carfilzomib marketing approval by the US FDA (July 2012).
This amendment also included the addition of assessments for the cardiac and pulmonary substudy safety monitoring, as specified in the study objectives, as follows:
• Right ventricular (RV) function, RV size, RV wall thickness; and
• Pulmonary artery pressure in all subjects at baseline as well as every 12 weeks, and at the end of study for those subjects who participate in the echocardiogram substudy.
The following exploratory objectives were added:
• Evaluate PK/PDn relationships for safety and efficacy.
• Analyze genetic and gene expression biomarkers that may potentially predict for response and resistance following treatment with proteasome inhibitors from all subjects who consent to optional genomic biomarker analysis.
The amendment also provided administrative updates, editorial changes, and style and formatting revisions to improve clarity and consistency. |
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02 Oct 2014 |
The main purpose of this amendment was to specify that the Global Health Status/QoL Scale (measured by EORTC) subscale was to be analyzed as a secondary endpoint and that other subscales were to be analyzed as exploratory endpoints (EORTC QLQ-C30, QLQ-MY20, FACT-GOG/Ntx, and MRU). Additional major changes included the following:
• Added the MRD status exploratory endpoint.
• Specified the timing and details regarding bone marrow aspirate samples that were to be collected as part of the optional MRD analysis.
• Clarified procedures for survival follow-up in order to collect OS data using ad hoc survival sweeps
• Clarified that plasma concentrations of carfilzomib, along with other potential excipients, were to be determined as needed based on carfilzomib PK data analysis.
The amendment also provided administrative updates, editorial changes, and style and formatting revisions to improve clarity and consistency. There were no changes to inclusion/exclusion criteria based on this amendment. |
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09 Jan 2015 |
The main purpose of this amendment was to specify that the number of OS events to study end was changed from 631 to 496, the number of interim analyses for OS was changed from 1 to 2, and the selected landmarks for estimating survival rate were changed from “6 months, 9 months, and 1 year” to “1 year, 2 years, and 3 years” from randomization. Additional major changes included the following:
• Changes in statistical analyses of secondary endpoints resulting from changes in final number of OS events were included as necessary.
• The Global Health Status/QoL subscale (measured by EORTC QLQ-C30) was moved from a secondary endpoint to an exploratory endpoint
• The FACT/GOG-Ntx questionnaire score was removed from the definition of neuropathy events and the joint model.
The amendment also provided administrative updates, editorial changes, and style and formatting revisions to improve clarity and consistency. |
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30 Oct 2015 |
The main purpose of this amendment was to specify the following changes to the study conduct since the primary objective for this study was met:
• clarified that subjects who stopped investigational product before progression were to be followed for OS
• After the primary objective for this study was met, the following assessments were removed: central lab disease assessments and IRC review for PFS, QoL questionnaires (FACT/GOG-Ntx, EORTC QLQ-C30, QLQ-MY20, and MRU questions), and optional MRD assessments as the centralized disease assessments was removed
Additional major changes included the following:
• updated guidelines for treatment-emergent toxicities
• updated pregnancy reporting timeframe |
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20 Sep 2016 |
The main purpose of this amendment was to explicitly allow subjects to remain on investigational product for a minimum of 3 years or until disease progression, physician decision, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or mortality (whichever occurs first). The time point for completion of at least 3 years treatment and safety follow-up for all subjects who remain on treatment may occur later than the time point wherein OS reaches statistical significance or the final OS analysis occurs. Additional major changes included the following:
• recommended actions for posterior reversible encephalopathy syndrome and thrombotic microangiopathy to align with the current Company Core Safety Information
• reinserted a (non-critical) paragraph into the statistical methods and analyses section of the protocol synopsis that was mistakenly deleted during drafting of Protocol Amendment 4 |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
