Clinical Trial Results:
A phase III, randomised, observer-blind, placebo-controlled, multicentre, clinical trial to assess the prophylactic efficacy, safety, and immunogenicity of GSK Biologicals' herpes zoster gE/AS01B candidate vaccine when administered intramuscularly on a two-dose schedule to adult autologous haematopoietic stem cell transplant (HCT) recipients
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Summary
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EudraCT number |
2012-000138-20 |
Trial protocol |
BE ES DE FI EE IT CZ GB FR NL GR |
Global end of trial date |
01 Feb 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Jan 2018
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First version publication date |
04 Jan 2018
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
115523
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01610414 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
GlaxoSmithKline Biologicals
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Sponsor organisation address |
Rue de l’Institut 89, Rixensart, Belgium, B-1330
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Public contact |
Clinical Trials Call Center, GlaxoSmithKline Biologicals, 044 2089-904466, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Call Center, GlaxoSmithKline Biologicals, 044 2089-904466, GSKClinicalSupportHD@gsk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Oct 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Feb 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate Vaccine Efficacy (VE) in the prevention of HZ in autologous HCT recipients 18 years of age and older.
Criterion: Clinically meaningful overall HZ VE was demonstrated if the lower limit of the 95% confidence interval (CI was) is above 0%.
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Protection of trial subjects |
All subjects were supervised after vaccination/product administration with appropriate medical treatment readily available. Vaccines were administered by qualified and trained personnel. Vaccines were administered only to eligible subjects that had no contraindications to any components of the vaccines.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Sep 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 278
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 97
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 111
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 110
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 55
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 154
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 83
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 148
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Panama: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 361
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 73
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Worldwide total number of subjects |
2000
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EEA total number of subjects |
1080
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1560
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From 65 to 84 years |
440
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
During the screening the following steps occurred: check for inclusion/exclusion criteria, contraindications/precautions, medical history of the subjects and signing informed consent forms. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
2000 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
1846 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Study vaccine dose not administered: 154 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Study start - Month 13
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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GSK1437173A Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Herpes Zoster vaccine GSK1437173A
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Investigational medicinal product code |
HZ/su
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Other name |
gE/AS01B
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for suspension for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses administered intramuscularly (IM) in deltoid region of non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule.
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Arm title
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Placebo Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Herpes Zoster vaccine GSK1437173A
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Investigational medicinal product code |
HZ/su
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Other name |
gE/AS01B
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for suspension for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses administered intramuscularly (IM) in deltoid region of non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule.
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| Notes [1] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: Roles blinded presented as per protocol |
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| Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Some of the enrolled subjects were allocated subject numbers, but were not administered all doses of study vaccine, hence they did not start the study. |
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Period 2
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Period 2 title |
Month 13 - Month 25
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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GSK1437173A Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Herpes Zoster vaccine GSK1437173A
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Investigational medicinal product code |
HZ/su
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Other name |
gE/AS01B
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for suspension for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses administered intramuscularly (IM) in deltoid region of non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule.
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Arm title
|
Placebo Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses administered IM in deltoid region of non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule.
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| Notes [3] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: Roles blinded presented as per protocol |
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Period 3
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Period 3 title |
After Month 25
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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GSK1437173A Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Herpes Zoster vaccine GSK1437173A
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Investigational medicinal product code |
HZ/su
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Other name |
gE/AS01B
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for suspension for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses administered intramuscularly (IM) in deltoid region of non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule.
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Arm title
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Placebo Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solution for solution for injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
2 doses administered IM in deltoid region of non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule.
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| Notes [4] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: Roles blinded presented as per protocol |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
GSK1437173A Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
GSK1437173A Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||
Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||
Reporting group title |
GSK1437173A Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||
Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||
Reporting group title |
GSK1437173A Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||
Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2-Months schedule. | ||
Subject analysis set title |
no group
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Subjects who were not assigned to any group (subjects from pre-vaccination visit).
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End point title |
Number of subjects with confirmed Herpes Zoster (HZ) episode | ||||||||||||
End point description |
A suspected case of HZ was defined as (1) a new rash characteristic of HZ (e.g., unilateral, dermatomal and accompanied by pain broadly defined to include allodynia, pruritus or other sensations), or a vesicular rash suggestive of VZV infection regardless of the distribution, and no alternative diagnosis; or (2) a clinical presentation (symptoms and/or signs) and specific laboratory findings* suggestive of VZV infection in the absence of characteristic HZ or VZV rash. A suspected case of HZ was confirmed either: by Polymerase Chain Reaction (PCR) or by the HZ Ascertainment Committee (HZAC), consisting of physicians with HZ expertise. This analysis does not include HZ cases occurring after the start of the treatment for relapse.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Month 0 until the cut-off date for final analysis (median follow up was of 21 months)
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Vaccine efficacy (VE) was evaluated in the prevention of Herpes Zoster (HZ) in autologous haematopoietic stem cell transplant (HCT) recipients 18 years of agee and older.
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Comparison groups |
GSK1437173A Group v Placebo Group
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Number of subjects included in analysis |
1721
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Poisson method | ||||||||||||
Parameter type |
Vaccine efficacy | ||||||||||||
Point estimate |
68.17
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
55.56 | ||||||||||||
upper limit |
77.53 | ||||||||||||
| Notes [1] - Criterion: The lower limit (LL) of the 95% confidence interval (CI) for overall HZ vaccine efficacy was above 0%. |
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End point title |
Duration of ‘worst’ HZ-associated pain | |||||||||||||||
End point description |
Duration of HZ-associated pain rated as 3 or greater on the ‘worst pain’ Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI) question, following the onset of a confirmed HZ rash over the entire pain reporting period in subjects with confirmed HZ; presented as T (day) [=the sum of follow-up period (for subjects without severe worst pain T is 1, for subjects with severe worst pain T is the duration of severe worst pain) expressed in days].
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Month 0 until the cut-off date for final analysis (median follow up was of 21 months), from the onset of a confirmed HZ rash over the entire pain reporting period
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with confirmed HZ-associated complications | ||||||||||||
End point description |
This analysis excluded complications that were linked to a confirmed HZ case that occurred after the start of the relapse treatment. This analysis does not include HZ cases occurring after the start of the treatment for relapse.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Month 0 until the cut-off date for final analysis (median follow up was of 21 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with Postherpetic Neuralgia (PHN) | ||||||||||||
End point description |
This analysis excluded PHN episodes that were linked to a confirmed HZ case that occurred after the start of the relapse treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Month 0 until study end (21 months median follow up)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Antigen-glycoprotein E (gE) antibody concentrations in a sub-cohort of subjects | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anti-gE antibody concentrations were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), presented as geometric mean concentrations (GMCs) and expressed in milli-international units per milliliter (mIU/mL). The seropositivity cut-off value was greater than or equal to (≥) 97 mIU/mL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Months 0, 1, 2, 13 and 25
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with any and Grade 3 solicited local symptoms | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Assessed solicited local symptoms were pain, redness and swelling. Any = occurrence of the symptom regardless of intensity grade. Grade 3 pain = pain that prevented normal activity. Grade 3 redness/swelling = redness/swelling spreading beyond 100 millimeters (mm) of injection site.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the 7-day (Days 0-6) post-vaccination period following each dose and across doses
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with any, Grade 3 and related solicited general symptoms | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Assessed solicited general symptoms were fatigue, gastrointestinal symptoms, headache, myalgia, shivering and fever [defined as axillary/tympanic temperature equal to or above 37.5 degrees Celsius (°C) or rectal temperature equal to or above 38.0 °C]. Any = occurrence of the symptom regardless of intensity grade. Grade 3 symptom = symptom that prevented normal activity. Grade 3 fever = fever > 39.5 °C. Related = symptom assessed by the investigator as related to the vaccination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the 7-day (Days 0-6) post-vaccination period following each dose and across doses
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with any, Grade 3 and related unsolicited adverse events (AEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
An unsolicited AE covers any untoward medical occurrence in a clinical investigation subject temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product and reported in addition to those solicited during the clinical study and any solicited symptom with onset outside the specified period of follow-up for solicited symptoms. Any was defined as the occurrence of any unsolicited AE regardless of intensity grade or relation to vaccination. Grade 3 AE = an AE which prevented normal, everyday activities. Related = AE assessed by the investigator as related to the vaccination.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the 30-day (Days 0-29) post-vaccination period
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with any and related potential Immune Mediated Diseases (pIMDs) | |||||||||||||||
End point description |
Potential immune-mediated diseases (pIMDs) are a subset of AEs that include autoimmune diseases and other inflammatory and/or neurologic disorders of interest which may or may not have an autoimmune aetiology.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Month 0 up to 365 days post last vaccination
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with any relapse | ||||||||||||
End point description |
Relapse was defined as the occurrence of the underlying malignancy or disease for which the HCT was undertaken.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Month 0 until study end (approximate median of 29 months follow-up - minimum of 1 year and maximum of 4 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with any SAE and Related SAEs to GSK study vaccine/placebo | ||||||||||||||||||
End point description |
Serious adverse events (SAEs) assessed include medical occurrences that result in death, are life threatening, require hospitalization or prolongation of hospitalization, result in disability/incapacity or is a congenital anomaly/birth defect in the offspring of a study subject. This enpoint also presents SAES related to the GSK study vaccine/placebo.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Month 0 up to 365 days post last vaccination (approximate median of 29 months follow-up - minimum of 1 year and maximum of 4 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of subjects with Fatal SAEs and SAEs related to study participation or to a GSK concomitant medication or vaccination | ||||||||||||||||||||
End point description |
Serious adverse events (SAEs) assessed include medical occurrences that result in death, are life threatening, require hospitalization or prolongation of hospitalization, result in disability/incapacity or is a congenital anomaly/birth defect in the offspring of a study subject. This endpoint presents fatal SAEs and SAEs related to study participation or to a concurrent GSK medication/vaccine.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the Pre-vaccination visit (Up to 110 days prior Month 0) until study end (approximate median of 29 months follow-up - minimum 1 year and maximum 4 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Solicited symptoms: Days 0-6 post-vaccination; Unsolicited adverse events (AEs): Days 0-29 post-vaccination; SAEs: during the entire study period, up to 365 days post last vaccination (minimum 1 year and maximum 4 years).
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Adverse event reporting additional description |
SAEs: Any SAE, up to 365 days post last vaccination; Fatal & Related SAEs: during the entire study period (approximate median of 29 months follow up - minimum 1 year and maximum 4 years)
pIMDs: up to 365 days post last vaccination; Relapses: the entire study period (approximate median of 29 months follow up - minimum 1 year and maximum 4 years)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of placebo (saline solution), administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
GSK1437173A Group
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Reporting group description |
Subjects received 2 doses of the candidate HZ vaccine GSK1437173A, administered intramuscularly (IM) in deltoid region of the non-dominant arm, according to a 0, 1-2 Months schedule. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Feb 2012 |
• To address a request from FDA, the conditions for final triggered analysis include that all subjects need to have completed Visit 4 (Month 13). Aligned with this update, the definition of study end has been clarified, i.e., study end will take place when the conditions for final triggered analysis are met and follow-up is completed for each suspected HZ case that occurs up to and including the cut-off date for final analysis. The synopsis, Sections 3, 5.4.2.3, 5.4.2.4, 5.5, 5.6.4.12, 5.6.4.16 and 8.3.1 have been updated accordingly. A clarification has been added in the Synopsis, Sections 3 and 10.7.1 that the end of study analysis, if performed, will be descriptive.
• To address a request from FDA, the following study objectives (tertiary objectives) have been added in the Synopsis and in Section 2.3.
To evaluate VE in the prevention of HZ in autologous HCT recipients 18 years of age and older when all subjects reach 1 year post-HCT;
To evaluate VE in the prevention of PHN in autologous HCT recipients 18 years of age and older with confirmed HZ.
Endpoints related to these objectives have been added in the Synopsis and in Section 10.3 and information regarding additional statistical analyses in Sections 10.8.2.1 and 10.8.2.2. Wording in Section 5.4.2.1.3 has been updated accordingly.
• To address a request from FDA, the allowed interval between Visit 2 (Month 1, the day of the second dose of study vaccine/placebo) and Visit 4 (Month 13, approximately 12 months after the second dose of study vaccine/placebo) has been modified (Section 5.5). |
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16 May 2012 |
• At the European Medicines Agency’s (EMA) request, GSK Biologicals has updated its procedure for emergency unblinding during the conduct of a clinical study. According to the revised procedure, the responsibility and the decision to break the treatment code in emergency situations resides solely with the investigator and consequently, the investigator will have full authority to break the treatment code. Section 8.8 and the Sponsor Information page has been updated accordingly.
• To improve data collection, changes have been made in instructions for Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI) completion. Subjects should start completing a ZBPI questionnaire with the appearance of symptoms suggestive of HZ and continue daily with ZBPI completion, instead of completing retrospectively a ZBPI questionnaire at Visit HZ-1 for the elapsed time between the HZ onset and 24 hours before Visit HZ-1 (Sections 5.4.1, 5.4.2.3, 5.5, 5.6.4.13 and 10.8.2.5);
• On request from some sites, for women of childbearing potential, prior to vaccination a serum pregnancy test instead of a urine pregnancy test can be performed if this is required by country, local or ethics committee regulations. In case a serum pregnancy test is required, a blood sample will be collected and used for the test as per local guidance (Synopsis, Sections 3, 5.5, 5.6.3.4, 5.6.4.5 and 5.7.2);
• A clarification has been added that certain required signatories on the Protocol Amendment Investigator Agreement page are country-specific;
• Study entry occurs at the pre-vaccination visit. Therefore it has been detailed that subjects should be 18 years of age or above at study entry (Section 4.2, Section 12.1);
• For clarification, further details have been added regarding the prophylactic antiviral therapy to take into account as exclusion criterion at study entry (Section 4.3) and as medication that may lead to the elimination of a subject from ATP analyses (Section 6.6.1). |
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31 Jul 2012 |
• At the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) request (MHRA Reference 19842/0215/001-0001), the occurrence of herpes zoster (HZ) with characteristic Varicella Zoster Virus [VZV] or HZ rash (protocol criterion 1) and postherpetic neuralgia (PHN) associated with a case of HZ will be considered as adverse events (AEs). These events will be recorded in HZ-specific eCRF screens. If these occurrences meet the definition of a serious adverse event (SAE), then they will be reported as such. (Sections 5.4.2.1.3, 5.4.2.3, 6.7, 8.1.1, 8.2.1, 8.3.1 and 8.4.1)
• As the occurrence of HZ and PHN are efficacy endpoints, cases of HZ with characteristic VZV or HZ rash and PHN associated with a case of HZ will be considered Population-Related Events (PREs). If they meet the definition of a SAE, they will be reported via the specific SAE screens only if they meet the criteria for expedited reporting (Sections 5.4.2.1.1, 5.4.2.1.3, 5.4.2.3, 8.1.1, 8.2.1, 8.3.1 and 8.4.1)
• Cases of HZ without characteristic VZV or HZ rash (protocol criterion 2) will continue to be reported as SAEs. It will be added that they will be specified on the SAE screen to be related to HZ (and not “a case of HZ without characteristic VZV or HZ rash”) (Sections 5.4.2.1.1, 5.4.2.4 and 8.3.1)
• HZ complications different from PHN will continue to be reported as AEs or SAEs (as appropriate). It will be added that they will be specified on the AE or SAE screen to be related to HZ (and not as “a HZ complication”). (Section 8.3.1) |
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01 Aug 2012 |
• In response to FDA/CBER’s 25MAY2012 comments on the protocol, cases of suspected HZ will not be considered a confirmed case of HZ for the efficacy analysis if they potentially could constitute a primary VZV infection (varicella). For subjects born in 1980 or later or before 1980 in a tropical region, and with no serological evidence of prior VZV infection at the time of Visit 1, a case of suspected HZ with a disseminated onset or a VZV infection without characteristic rash (criterion 2) may in reality represent a primary VZV infection. For such subjects, blood samples collected at Visit 1 (prior to vaccination) will now be tested for VZV serological status. (Sections 5.4.2.1.2, 5.5, 5.7.2, 5.7.3, 5.7.4, Appendix 1, Appendix 2)
• In response to FDA/CBER’s 25MAY2012 comments on the protocol, it is now been added that pIMDs, relapses and HZ complications other than PHN may be serious AEs. (Section 8.5.1)
• In response to FDA/CBER’s 25MAY2012 comments on the protocol, clarifications have been made to indicate what study procedures the subject would have to complete if a case which had been clinically diagnosed as HZ is no longer considered HZ by the investigator. (Section 5.4.2.3)
• In response to FDA/CBER’s 25MAY2012 comments on the protocol, clarifications have been made to explain when follow-up of HZ with characteristic VZV or HZ rash is completed for cases accrued close to the end of the study. Modifications have been made to increase the likelihood of detecting cases of PHN occurring close to the end of the study. (Synopsis and Sections 3, 5.4.2.3, 5.4.2.4, 5.6.4.12, 5.6.4.16, 10.7.1)
• In response to FDA/CBER’s 25MAY2012 comments on the protocol, clarifications have been made to indicate that illiterate subjects should have a designated person to provide assistance with the “real time” completion of questionnaires and diary cards. (Section 5.4.1) |
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26 Aug 2012 |
• To address a concern of the Independent Data Monitoring Committee (IDMC), it has been specified that thrombocytopenia that in the judgment of the investigator would make intramuscular injection unsafe, constitutes a contraindication to administration of gE/AS01B study vaccine or placebo at that point in time (Section 6.5). The wording ‘subsequent ‘ has been removed from the title of the section to indicate that the section also includes contraindications to be checked prior to the first vaccination. The order of the paragraphs has been changed to describe firstly the contraindications to be checked prior to the first and second vaccination, and secondly the absolute contraindications to be checked prior to the second vaccination.
• In a footnote to the study design overview diagram (Section 3) and in a footnote to the List of study procedures (Section 5.5, Table 5) it has been clarified that each subject will be followed at least until he/she completes Visit 4. If conditions for study end are met, monthly contacts after Visit 4, Visit 5, and monthly contacts after Visit 5 may not take place in some subjects. A typographical error has been corrected. |
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05 May 2014 |
• The randomization system (SBIR application) takes into account minimization factors for the randomized allocation of subjects into the study groups. These factors are taken into account by the system to decrease the risk of having unbalanced groups in the subjects’ characteristics at baseline and in this way increase the robustness of the groups’ comparison. During the set-up of the SBIR application, the minimization factors center and gender were included but were not specified in the protocol. They have now been specified in the protocol (Section 3, Section 5.2.2.2).
• The sample size increase is the result of the review of original study assumptions related to incidence rate of herpes zoster cases after autologous stem cell transplant and recalculation of the non evaluability rate of subjects based on observed data. The increase in the sample size is needed to ensure accrual of the necessary number of cases needed to perform the finalanalysis. Furthermore, this protocol amendment allows earlier termination of enrolment if the target number of HZ cases for the final analysis is reached (Section 3, Table 1, Section 4.1, Section 10.4.4, and Table 24).
• The number of HZ cases required to trigger the interim analysis has been increased from 46 to 60. This increases the probability to demonstrate vaccine efficacy at the moment of the interim analysis, while maintaining the alpha spent for the interim analysis at an acceptable level (Section 10.4.4, Table 24, Section 10.7.2)
• List of potential immune-mediated diseases has been updated (Section 8.1.5.1, Table 19).
• The cut-off of the gE-specific ELISA assay has been changed from 18 to 97 mIU/mL. |
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24 Jul 2015 |
• The interim analyses (IA) for efficacy, safety and immunogenicity have been cancelled.
• Due to the cancellation of the efficacy interim analysis, the type I error (alpha) used for final analysis (FA) has changed from 4.4% to 5% (combining both previously calculated alpha for interim and final analysis). This lead to a change of the two-sided confidence interval for final analysis from 95.6% to 95.0%.
• As the final analysis is expected to be triggered by last subject having Visit 4, it is anticipated that some subjects from the sub-cohorts for CMI and humoral immunogenicity will not have reached their Visit 5 time point for their last blood sampling. As the end of study criteria are triggered by the FA data cut-off, CMI and humoral immunogenicity analysis blood sampling will not be performed for these subjects at this timepoint. Sections related to sampling and analysis have been modified.
• The intervals between vaccinations (dose 1 to dose 2) and between dose 2 and blood sampling at Visit 3 (i.e. the 1 month post dose 2 visit) for inclusion in the According to Protocol cohort for immunogenicity/persistence phase are being enlarged to respectively 30-84 days and 21-63 days. The observation and interpretation of the immunogenicity/persistence data are not anticipated to be compromised by this modification. The increased flexibility will allow meaningful analysis of the data collected in this immunocompromised populations, where the underlying disease and implications of its treatment (such as cancer treatment schedule, side effects of the concomitant treatment) lead to a higher number of out of window visits compared to what is observed in a healthy population. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
