| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| Pacientes con Esteatohepatitis no alcoholica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Accumulation of fat in the liver (Hepatic steatosis) associated with inflammation and liver cell injury at microscopic examination of liver biopsy. |
| Acumulación de grasa en el hígado (Esteatosis Hepática) asociada a inflamación y lesión hepática de células en el examen microscópico de la biopsia hepática |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of GFT505 80mg and GFT505 120mg once daily
(according to adaptive design, after 6-month interim safety analysis of
the 80mg data on at least 50% of patients) for 52 weeks versus placebo
in reversing histological steatohepatitis without worsening of fibrosis.
Worsening of fibrosis is evaluated using NASH CRN fibrosis staging
system and defined as:
- Progression to stage 3 or 4 for patients at stage 0, 1 or 2 on diagnostic
liver biopsy,
- Progression to stage 4 for patients at stage 3 on diagnostic liver
biopsy. |
- Evaluar la eficacia de GFT505 80 mg y GFT505 120 mg una vez al día (de acuerdo con el diseño adaptativo, después de la realización del análisis intermedio de la seguridad, a los 6 meses, de la dosis de 80 mg en al menos el 50% de los pacientes) durante 52 semanas en comparación con placebo para la reducción de la esteatohepatitis histológica sin empeoramiento de la fibrosis.
- El empeoramiento de la fibrosis se evalúa mediante el sistema de estadificación de la fibrosis de la NASH CRN y se define como:
- Progresión a estadio 3 o 4 de los pacientes en estadio 0, 1 o 2 en el momento de la biopsia hepática diagnóstica,
- Progresión a estadio 4 de los pacientes en estadio 3 en el momento de la biopsia hepática diagnóstica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of GFT505 80mg and 120mg daily for 52 weeks vs. placebo in reversing histological steatohepatitis.
- To assess the improvement on NAS score.
- To assess the changes in individual histological scores of steatosis, and hepatic activity.
- To evaluate changes in area of fibrosis by morphometry.
- To assess changes in fibrosis by the NASH CRN fibrosis staging system.
- To assess changes in liver enzymes.
- To describe the changes in non-invasive markers of fibrosis and steatosis, in lipid parameters, in insulin resistance, in inflammatory markers, and in safety markers.
- To describe the variation in body weight.
- To evaluate the changes in cardiovascular risk profile.
- To determine PK parameters of GFT505 and GFT1007 after 52 weeks of treatment
- To assess the tolerability and safety of daily administration of GFT505 80mg and 120mg for 52 weeks.
- To constitute a Biobank for discovery and validation of biomarkers in NASH/NAFLD and related diseases. |
Eval. eficacia GFT505 80 mg y GFT505 120 mg OD durante 52 sem. comparado con placebo para reducir esteatohepttis histológica
Eval. mejora puntuación NAS - puntuación actividad de EHGNA
Eval. cambios puntuaciones histológicas de esteatosis y actividad hepática (balonización+inflamación lobular)
Eval. cambios fibrosis mediante morfometría
Eval. cambios fibrosis por estadificación de fibrosis de NASH CRN
Eval. cambios enzimas hepáticas
Describ cambio marcadores no invasivos fibrosis-esteatosis.
Describ cambios parámetros lipídicos
Describ variación peso
Describ cambios resist. insulina
Describ cambios marc. inflamación
Describ cambios marc. seguridad (función renal y cardíaca)
Eval. cambios riesgo CardioVscular
Determ. parámetros Fc de GFT505 y GFT1007 tras 52 semanas de tto.
Eval. tolerabilidad y seguridad de admón. OD de 80 mg y 120 mg PO de GFT505 durante 52 semanas.
Construir Biobanco para descubrimiento y validación de biomarcadores EHNA/EGHNA y enfermedades afines |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent prior to enrolment.
2. Males or females able to read.
3. Females participating in the study must be either of non-child bearing potential (surgically sterilized at least 6 months prior to screening or postmenopausal) or using an efficient double contraception: hormonal contraception (including patch, contraceptive ring, etc.), intra-uterine device or other mechanical contraception method + condom or diaphragm or spermicide for all the duration of the study.
4. Aged from 18 to 75 years inclusive at screening.
5. BMI ? 45 kg/m².
6. Patients agree to have one liver biopsy during the screening period for diagnostic purpose (if no historical biopsy within 6 months before randomization is available) and one at the end of the treatment period for assessment of the treatment effects.
7. For hypertensive patients, hypertension must be controlled by stable dose of anti-hypertensive medication for at least 2 months prior to screening (and the stable dose can be maintained throughout the study).
8. Patients treated with vitamin E (>400IU/d), or PUFAs (>2g/day) or
Ursodeoxycholic acid can be included if drugs are stopped at least 3
months prior to diagnostic liver biopsy and up to the end of the study.
9. Histological confirmation of steatohepatitis on a diagnostic liver biopsy (biopsy obtained within 6 months prior to randomization or during the screening period). Histological diagnostic is confirmed by central reading of the slides (steatosis > 5% + lobular inflammation, any grade + ballooning, any amount).
10. For patients with Type 2 Diabetes, glycemia must be controlled (HbA1c?8.5%). If glycemia is controlled by anti-diabetic drugs, qualitative change (i.e. implementation of a new antidiabetic drug) is not permitted within 6 months prior to randomization and should be avoided during the study. Treatments with metformin, DPPIV inhibitors, GLP1 agonists, sulfamides, insulin are authorised. Sulfamides and insulin are permitted if glycemia is self-monitored by the patient.
11. Patients agree to come to the study visits within the protocol-specified delay. |
1.Proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de la inclusión.
2.Varones o mujeres que sepan leer.
3.Las mujeres que participen en el estudio no deben tener capacidad reproductora (sometidas a una esterilización quirúrgica al menos 6 meses antes de selección o posmenopáusicas) o deben usar dos métodos anticonceptivos eficaces: anticonceptivo hormonal (incluido parche, anillo anticonceptivo, etc.), dispositivo intrauterino u otro método anticonceptivo mecánico + preservativo, diafragma o espermicida durante todo el estudio.
4.Pacientes de 18 a 75 años inclusive en el momento de la selección.
5.IMC ? 45 kg/m².
6.Los pacientes aceptan realizarse una biopsia hepática durante el periodo de selección para fines diagnósticos (si no hay disponible una biopsia previa realizada en los 6 meses anteriores a la aleatorización) y otra al final del periodo de tratamiento para evaluar los efectos del tratamiento.
7.En los pacientes hipertensos se debe controlar la hipertensión con dosis estables de medicamentos antihipertensores durante al menos 2 meses antes de la selección (y la dosis estable podrá mantenerse durante todo el estudio).
8.Se puede incluir a pacientes tratados con vitamina E (> 400 UI/d), AGPI (> 2 g/día) o ácido ursodesoxicólico si se interrumpe el tratamiento al menos 3 meses antes de la biopsia hepática diagnóstica y hasta el final del estudio.
9.Confirmación histológica de esteatohepatitis en una biopsia hepática diagnóstica (biopsia realizada en los 6 meses previos a la aleatorización o durante el periodo de selección). El diagnóstico histológico se confirma mediante la lectura central de los portaobjetos (esteatosis > 5 % + inflamación lobular, de cualquier grado + balonización, cualquier cantidad) (Ref. 1).
10.En los pacientes con diabetes tipo 2, se debe controlar la glucemia (HbA1c ? 8,5 %). Si la glucemia está controlada con fármacos antidiabéticos, no está permitido un cambio cualitativo (es decir, tratamiento con un nuevo fármaco antidiabético) en los 6 meses previos a la aleatorización y debe evitarse durante el estudio. Están autorizados los tratamientos con metformina, inhibidores de la DPP-4, agonistas del receptor de GLP1, sulfamidas o insulina. Las sulfamidas y la insulina están permitidas si el paciente realiza un autocontrol de la glucemia.
11.Los pacientes aceptan acudir a las visitas del estudio en los periodos especificados en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known heart failure (Grade I to IV of NYHA classification).
2. Weight loss of more than 5% within 6 months prior to randomization.
3. History of bariatric surgery.
4. Uncontrolled Blood Pressure (SBP> 160 mmHg and/or DBP>95 mmHg).
5. Type 1 diabetes patients.
6. Patients who had an acute cardiovascular episode within the 6 months prior to screening, or with a history of coronary angioplasty, history of stroke, TIA (Transient Ischemic Attack), Coronary Heart Disease (Angina pectoris, myocardial infarction, revascularisation procedures).
7. Compensated and uncompensated cirrhosis (clinical and/or histological evidence of cirrhosis). Notably, NASH patients with fibrosis stage = 4 according to the NASH CRN fibrosis staging system are excluded.
8. Known alcohol and/or any other drug abuse or dependence in the last five years. Alcohol consumption of more than 2 drink units per day for women and 3 drink units per day for men is considered abusive. One drink unit is defined as 30 mL distilled spirits, 120 mL wine, or 330 mL beer.
9. Patients who have donated blood or blood products within the previous month prior to screening or who plan to donate blood or blood products at any time during the trial and in the 3 months following the end of the study.
10. Pregnant or lactating females.
11. Other well documented causes of chronic liver disease according to standard diagnostic procedures including, but not restricted to: positive HBsAg, positive HCV RNA, suspicion of drug-induced liver disease, autoimmune hepatitis, Wilson?s disease, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, genetic hemochromatosis documented by homozygosity for the C282Y HFE gene mutation.
12. Patients not covered by Health Insurance System and/or not in compliance with the recommendations of National Law in force.
13. When applicable and according to National Law in force, patient of legal age unable of giving consent or under legal protection or deprived of freedom by judicial or administrative decision.
14. Patients who cannot be contacted in case of emergency.
15. Known intolerance or contra-indication to the list of excipients of GFT505.
16. Patients are currently participating in, plan to participate in, or have
participated in an investigational drug or medical device trial within 30
days or five half-lives, whichever is longer, prior to screening.
17. Glitazones (rosiglitazone and pioglitazone) are not permitted 6 months before diagnostic liver biopsy and up to the end of the study.
18. Non-statin lipid-lowering medications such as fibrates are not permitted 8 weeks before randomization and up to the end of the study. Non-statin lipid lowering medications can be washed-out during the screening period. Patients that used statins before screening may participate if the dosage has been kept constant for the past 3 months, and is kept constant and stable during the study.
19. Vitamin E (>400IU/day), PUFAs (>2g/day) and Ursodeoxycholic acid
should have been stopped 3 months before diagnostic liver biopsy (and
can be washed-out during the screening period in case of no available
historical biopsy). They are not permitted up to the end of the study.
20. Currently taking drugs that can induce Steatosis/steatohepatitis: corticosteroids (parenteral administration only), amiodarone (Cordarone), Tamoxifen (Nolvadex), methotrexate (Rheumatrex, Trexall).
21. Currently taking any medication that could interfere with study medication absorption, distribution, metabolism or excretion or could lead to induction or inhibition of microsomal enzymes.
22. Evidence of any other unstable or, untreated clinically significant immunological, neoplasic, endocrine, haematological, gastrointestinal, neurological or psychiatric disorder.
23. Patients who have serious or unstable medical or psychological conditions which, in the opinion of the Investigator, would lead the patient to be non-compliant or uncooperative during the study or would compromise the patient?s safety or successful participation in the study.
24. Positive HBsAg, Positive anti-HIV, positive HCV-RNA.
25. Uncontrolled hypothyroidism defined as TSH > 2X the upper limit of normal (ULN). Thyroid dysfunction controlled for at least 6 months prior to screening is permitted.
26. Significant renal disease, including nephritic syndrome, chronic renal failure (defined as creatinine clearance < 60 mL/mn according to MDRD formula and serum creatinine >180 ?mol/L).
27. Unexplained serum creatine phosphokinase (CPK) > 3X the upper limit of normal (ULN). Patients with a reason for CPK elevation may have the measurement repeated prior to randomization; a CPK retest > 3X ULN leads to exclusion. |
1.Insuficiencia cardíaca diagnosticada (de grado I a IV según la clasificación de la NYHA).
2.Pérdida de peso superior 5 % en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
3.Antecedentes de cirugía bariátrica.
4.Presión arterial no controlada (PAS > 160 mm Hg y PAD > 95 mm Hg).
5.Diabetes tipo 1.
6.Haber sufrido un episodio cardiovascular agudo en los 6 meses anteriores a la selección o con antecedentes de angioplastia coronaria, ictus, accidente isquémico transitorio o cardiopatía coronaria (angina de pecho, infarto de miocardio, procedimientos de revascularización).
7.Cirrosis compensada y descompensada (signos clínicos y/o histológicos de cirrosis). Se excluirá fibrosis de estadio 4 según el sistema de estadificación de la fibrosis de la NASH CRN.
8.Alcoholismo y/o cualquier otro abuso o dependencia de fármacos en los últimos cinco años. Se considera abusivo consumo de más de 2 unidades de alcohol al día en el caso de las mujeres y de 3 unidades en el caso de los hombres. Una unidad se define como 30 ml de bebidas destiladas, 120 ml de vino o 330 ml de cerveza.
9.Haber donado sangre o hemoderivados durante el mes previo a la selección o que tengan previsto donar sangre o hemoderivados en cualquier momento durante el estudio y en los 3 meses siguientes a la finalización del estudio.
10.Embarazadas o en periodo de lactancia.
11.Otras causas de hepatopatía crónica según los procedimientos diagnóstico habituales: positividad HBsAg, positividad ARN del VHC, sospecha de hepatopatía farmacológica, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria o hemocromatosis genética confirmada mediante mutación en homocigosis del gen C282Y HFE.
12.Pacientes no cubiertos por un sistema sanitario y/o no cumplan las recomendaciones de la legislación nacional.
13.Cuando proceda, y según la legislación nacional, pacientes mayores de edad incapaces de dar su consentimiento o que estén bajo protección legal o privado de la libertad por resolución judicial o administrativa.
14.Pacientes con los que no se pueda contactar en caso de emergencia.
15.Intolerancia conocida o contraindicación a los excipientes de GFT505.
16.Estar participando actualmente, pensar participar o haber participado en un estudio de un fármaco o producto sanitario en investigación en los 30 días o cinco semividas previos a la selección, lo más largo.
17.No permitido uso de glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) 6 meses antes de la biopsia hepática diagnóstica y hasta fin estudio.
18.No permitido uso de fármacos hipolipemiantes que no sean estatinas, 8 semanas antes de la aleatorización y hasta el final del estudio. En periodo de selección se puede incluir un periodo de lavado para tratamientos hipolipemiantes que no contengan estatinas. Pacientes con estatinas antes de la selección podrán participar si la dosis se ha mantenido constante en los últimos 3 meses y se mantiene constante y estable durante estudio.
19.Haber interrumpido el tratamiento con vitamina E (> 400 UI/d), AGPI (> 2 g/día) o ácido ursodesoxicólico al menos 3 meses antes de la biopsia hepática diagnóstica (se puede incluir un periodo de lavado durante el periodo de selección si no se dispone de biopsia previa). Estos tratamientos no están permitidos hasta el final del estudio.
20.Tomar actualmente medicamentos que pueden inducir a la esteatosis/esteatohepatitis: corticosteroides (solo administración parenteral), amiodarona, tamoxifeno, metotrexato.
21.Estar tomando alguna medicación que pudiera interferir en la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la medicación del estudio o que pudiera provocar la inhibición o inducción de enzimas microsomales.
22.Signos de cualquier otro trastorno inmunitario, neoplásico, endocrino, hematológico, gastrointestinal, neurológico o psiquiátrico, inestable o no tratado, clínicamente significativo.
23.Pacientes que padezcan una afección médica o psicológica grave o inestable que podría dar lugar a incumplimiento o falta de colaboración durante el estudio o podría comprometer la seguridad del paciente o el éxito de su participación en el estudio.
24.Positividad HBsAg, positividad anticuerpos anti-VIH, positividad ARN de VHC.
25.Hipertiroidismo no controlado:TSH > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Se permite una disfunción tiroidea controlada durante al menos los 6 meses previos a la selección.
26.Nefropatía significativa, incl. síndrome nefrítico, insuficiencia renal crónica (definida como aclaramiento de creatinina < 60 ml/min según la fórmula del estudio MDRD y creatinina sérica >180 µmol/l).
27.Creatina-fosfocinasa sérica (CPK) > 3 veces el limite superior de la normalidad (LSN), por causas desconocidas. A los pacientes con un motivo para tener unos niveles elevados de CPK se les deberá volver a medir estos niveles antes de la aleatorización; se excluirá a los pacientes cuando la prueba vuelva a arrojar unos valores de CPK > 3 veces el LSN. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage of responders defined by the disappearance of steatohepatitis (i.e. patients no longer meeting the criteria for steatohepatitis) without worsening of fibrosis (evaluated using NASH CRN fibrosis staging system). |
| Porcentaje de pacientes respondedores definidos por la desaparición de lo estohepatitis, (es decir, pacientes que ya no cumplan los criterios para la esteatohepatitis) sin empeoramiento de la fibrosis.evaluado usando mediante el sistema de estadificación de la fibrosis de la NASH CRN) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from Baseline to Week 52. |
| desde el periodo basal a semana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Percentage of responders, defined by the disappearance of steatohepatitis (i.e. patients no longer meeting the criteria for steatohepatitis).
2- Change in NAS score.
3- Changes in stages of steatosis, hepatic activity (lobular inflammation + ballooning).
4- Changes in stages of fibrosis (NASH CRN scoring).
5- Changes in area of fibrosis by morphometry
6- Changes in liver enzymes.
7- Changes in non-invasive markers of fibrosis and steatosis.
8- Changes in lipid parameters.
9- Changes in body weight.
10- Changes in insulin resistance.
11- Changes in inflammatory markers.
12- Changes in safety markers (renal or cardiac function parameters).
13- Changes in cardiovascular risk profile.
14- To determine PK parameters of GFT505 and GFT1007 after 52 weeks of treatment.
15- SAE, AE, physical examination, vital signs, medical history, ECG. |
1.Porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento desde el periodo basal hasta la semana 52, definida por la desaparición de la esteatohepatitis (es decir, pacientes que ya no cumplan los criterios para la esteatohepatitis)
2.Cambio en la puntuación NAS
3.Cambio en los estadíos de la esteatosis y la actividad hepática (inflamación lobular + balonización)
4.Cambios en los estadios de la fibrosis (puntuación de la NASH CRN)
5.Cambios en la zona de fibrosis mediante morfometría
6. Cambio en las enzimas hepáticas
7. Cambio en los marcadores no invasivos de fibrosis y esteatosis.
8.Cambio en en los parámetros lipídicos
9. Cambio en en el peso corporal
10.Cambio en la resistencia a la insulina
11. Cambio en los marcadores de la inflamación
12.Cambio en en los marcadores de la seguridad (parámetros de la función cardíaca o renal).
13.Cambio en el perfil de riesgo cardiovascular
14.Determinar los parámetros de Fc de GFT505 y GFT1007 tras 52 semanas de tratamiento
15.AAG, AA, exploración física, constantes vitales, anamnesis, ECG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End points n°1 to 13 will be measured from Baseline to week 52.
End point n°14 will be measured at 2 time points post dosing at week 52.
End point n°15:
- collection of AE/SAE throughout the study ;
- ECG at baseline, week 26 and week 52 ;
- physical examination at each visit ;
- vital signs at each visit. |
Los objetivos del 1 al 13 serán medidos desde el periodo basal hasta la semana 52
El objetivo nº 14 se medirá en dos momentos diferentes después de la dosis en la semana 52
El Objetivo nº15:
Recogida de AE/SAE durante el estudio
ECG en la visita de seleccion, en la semana 26 y en la semana 52
Examen fisico en cada visita
Signos vitales en cada visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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