| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| pazienti con Steatoepatite Non-Alcolica (NASH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Accumulation of fat in the liver (Hepatic steatosis) associated with inflammation and liver cell injury at microscopic examination of liver biopsy. |
| Accumulo di grasso nel fegato (steatosi epatica) associata con infiammazione e lesione delle cellule del fegato all'esame microscopico con biopsia epatica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of GFT505 80mg and GFT505 120mg once daily
(according to adaptive design, after 6-month interim safety analysis of
the 80mg data on at least 50% of patients) for 52 weeks versus placebo
in reversing histological steatohepatitis without worsening of fibrosis.
Worsening of fibrosis is evaluated using NASH CRN fibrosis staging
system and defined as:
- Progression to stage 3 or 4 for patients at stage 0, 1 or 2 on diagnostic
liver biopsy,
- Progression to stage 4 for patients at stage 3 on diagnostic liver
biopsy. |
- Valutare l’efficacia di GFT505 80 mg e GFT505 120 mg, una volta al giorno (in base al disegno adattivo, dopo l’analisi ad interim di sicurezza dei dati relativi al dosaggio di 80 mg almeno sul 50% dei pazienti) per 52 settimane, rispetto al placebo nel contrastare la steatoepatite istologica senza aggravamento della fibrosi.
- L’aggravamento della fibrosi viene esaminato per mezzo del sistema di valutazione della fibrosi NASH CRN:
o Progressione allo stadio 3 o 4 per i pazienti che presentano uno stadio 0, 1 o 2 alla biopsia epatica diagnostica
o Progressione allo stadio 4 per i pazienti che presentano uno stadio 3 alla biopsia epatica diagnostica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -To eval.the efficacy of GFT505 80mg and 120mg daily for 52 weeks vs.placebo in reversing histological steatohepatitis-To assess the improvement on NAS score-To assess the changes in individual histol.scores of steatosis,and hepatic activity-To evaluate changes in area of fibrosis by morphometry.To assess changes in fibrosis by the NASH CRN fibrosis staging system.To assess changes in liver enzymes.To describe the changes in non-invasive markers of fibrosis and steatosis,in lipid parameters,in insulin resistance,in inflamm.markers,and in safety markers.To describe the variation in body weight-To evaluate the changes in cardiov.risk profile-To determine PK param.of GFT505 and GFT1007 after 52weeks of treat.-To assess the toler.and safety of daily administr.of GFT505 80mg and 120mg for 52 weeks-To constitute a Biobank for discovery and validation of biomark.in NASH/NAFL and rel.dis. |
| -Valutare l’eff.di GFT505 80mg e 120mg,1 volta/g per 52 sett.,rispetto al placebo nel contrastare la steatoepatite istologica.-Valut.il miglioram.nel punt.NAS.-Valut.le variaz.nei punteggi istol.individ.di steatosi e nell’att.epat.(ballooning e infiamm.lobulare).-Valut.le variaz. nell’area della fibrosi mediante morfometria.-Valut.le variaz.nella fibrosi mediante il sistema NASH CRN.-Valut.le variaz.negli enzimi epatici.-Descr.le variaz.nei marcatori non invasivi della fibrosi e della steatosi.-Descr.le variaz.nei parametri lipidici.-Descr.le variaz.nel peso corporeo.-Descr.le variaz.nell’insulinoresist.-Descr.le variaz.nei marcatori infiamm.-Descr.le variaz.nei marcatori di sicurezza(param.della funz.renale e cardiaca).-Valut.le variaz.nel profilo di rischio cardiovasc.-Det.i param.di farmacocin.di GFT505 e GFT1007 dopo 52 sett.-Valut.la toller.e la sicur.di GFT505 80e120mg per 52 sett |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Provide written informed consent prior to enrolment. 2. Males or females able to read. 3. Females participating in the study must be either of non-child bearing potential (surgically sterilized at least 6 months prior to screening or postmenopausal) or using an efficient double contraception: hormonal contraception (including patch, contraceptive ring, etc.), intra-uterine device or other mechanical contraception method + condom or diaphragm or spermicide for all the duration of the study. 4. Aged from 18 to 75 years inclusive at screening. 5. BMI ≤ 45 kg/m². 6. Patients agree to have one liver biopsy during the screening period for diagnostic purpose (if no historical biopsy within 6 months before randomization is available) and one at the end of the treatment period for assessment of the treatment effects. 7. For hypertensive patients, hypertension must be controlled by stable dose of anti-hypertensive medication for at least 2 months prior to screening (and the stable dose can be maintained throughout the study). 8. Patients treated with vitamin E (>400UI/d), or PUFAs (>2g/day) or Ursodeoxycholic acid can be included if drugs are stopped at least 3 months prior to diagnostic liver biopsy and up to the end of the study. 9. Histological confirmation of steatohepatitis on a diagnostic liver biopsy (biopsy obtained within 6 months prior to randomization or during the screening period). Histological diagnostic is confirmed by central reading of the slides (steatosis > 5% + lobular inflammation, any grade + ballooning, any amount). 10. For patients with Type 2 Diabetes, glycemia must be controlled (HbA1c≤8.5%). If glycemia is controlled by anti-diabetic drugs, qualitative change (i.e. implementation of a new antidiabetic drug) is not permitted within 6 months prior to randomization and should be avoided during the study. Treatments with metformin, DPPIV inhibitors, GLP1 agonists, sulfamides, insulin are authorised. Sulfamides and insulin are permitted if glycemia is self-monitored by the patient. 11. Patients agree to come to the study visits within the protocolspecified delay. |
1. Fornire per iscritto un consenso informato precedentemente all’arruolamento.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile, alfabetizzati.
3. I soggetti di sesso femminile che partecipano allo studio dovranno non essere fertili (sterilizzate chirurgicamente almeno 6 mesi prima dello screening o in menopausa) oppure utilizzare un doppio metodo contraccettivo efficace: contraccezione ormonale, ad esempio cerotto, anello contraccettivo, etc., dispositivo intrauterino o altro metodo contraccettivo meccanico + preservativo, diaframma o spermicida per l’intera durata dello studio.
4. Età allo screening compresa tra 18 e 75 anni inclusi.
5. Indice di massa corporea ≤ 45 kg/m².
6. I pazienti accettano di essere sottoposti ad una biopsia epatica durante il periodo di screening, a fini diagnostici (nel caso in cui non sia disponibile una biopsia storica effettuata negli ultimi 6 mesi), e al termine del periodo di trattamento, al fine di valutare gli effetti del trattamento stesso.
7. In caso di pazienti ipertesi, tale condizione deve essere tenuta sotto controllo mediante una terapia antipertensiva, mantenuta a un dosaggio stabile per almeno 2 mesi prima dello screening (e la dose stabile può essere mantenuta per l’intera durata dello studio).
8. I pazienti trattati con vitamina E (> 400 UI/die), acidi grassi polinsaturi (> 2 g/die) o acido ursodesossicolico possono essere inclusi in caso di interruzione di assunzione del farmaco da almeno 3 mesi prima della biopsia epatica diagnostica e fino al termine dello studio.
9. Conferma istologica di steatoepatite mediante biopsia epatica diagnostica, effettuata nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o durante il periodo di screening; la diagnosi istologica deve essere confermata per mezzo di lettura centrale delle immagini (steatosi > 5% + infiammazione lobulare di qualsiasi stadio + ballooning di qualsiasi entità) [Rif. 1].
10. Per i pazienti affetti da diabete di tipo 2, la glicemia deve essere tenuta sotto controllo (HbA1c ≤ 8,5%). Qualora ciò avvenga per mezzo di farmaci antidiabetici, le modifiche qualitative, come l’introduzione di un nuovo farmaco antidiabetico, non sono consentite nei 6 mesi precedenti la randomizzazione e dovrebbero essere evitate nel corso dello studio. Sono autorizzati i trattamenti con metformina, inibitori della DPP-IV, agonisti del GLP-1, sulfamidici e insulina. I sulfamidici e l’insulina sono ammessi a condizione che il paziente provveda a monitorare la glicemia.
11. I pazienti accettano di sottoporsi alle visite dello studio nelle tempistiche previste dal protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Known heart failure (Grade I to IV of NYHA classification).2.Weight loss of more than 5% within 6 months prior to random.3. History of bariatric surgery.4.Uncontr.Blood Pressure (SBP> 160mmHg and/or DBP>95 mmHg).5.Type 1 diab.pts. 6.Pts who had an acute cardiov. episode within the 6 months prior to screening,or with a history of coronary angioplasty,hist.of stroke,TIA (Transient Ischemic Attack),Coronary Heart Disease (Angina pectoris,myocardial infarction,revascularisation procedures). 7.Compensated and uncompensated cirrhosis(clinical and/or histological evidence of cirrhosis).Notably,NASH pts with fibrosis stage=4 acc.to the NASH CRN fibrosis staging system are excluded.8.Known alcohol and/or any other drug abuse or dependence in the last 5 years.Alcohol consumption of more than 2 drink units/day for women and 3 drink units/day for men is considered abusive.One drink unit is defined as 30mL distilled spirits,120mL wine,or 330mL beer.9.Pts who have donated blood or blood prod.within the previous month prior to screening or who plan to donate blood or blood prod.at any time during the trial and in the 3 months following the end of the study.10.Pregnant or lactating females.11.Other well documented causes of chronic liver disease acc.to standard diagnostic proced.including, but not restricted to: pos.HBsAg, pos.HCV RNA,suspicion of drug-induced liver disease,autoimmune hepatitis, Wilson's disease,primary biliary cirrhosis,primary sclerosing cholangitis,genetic hemochromatosis documented by homozygosity for the C282Y HFE gene mutation.12.Pts not covered by Health Insurance System and/or not in compliance with the recommendations of National Law in force.13.When applicable and according to National Law in force, patient of legal age unable of giving consent or under legal protection or deprived of freedom by judicial or administrative decision.14.Pts who cannot be contacted in case of emergency.15.Known intolerance or contra-indication to the list of excipients of GFT505.16.Pts are currently participating in,plans to participate in,or have partic.in an investig.drug or medical device trial within 30 days or five half-lives,whichever is longer,prior to screening.17.Glitazones (rosiglitazone and pioglitazone) are not permitted 6 months before diagnostic liver biopsy and up to the end of the study.18.Non-statin lipid-lowering medications such as fibrates are not permitted 8 weeks before randomization and up to the end of the study. Non-statin lipid lowering medications can be washed-out during the screening period. Patients that used statins before screening may participate if the dosage has been kept constant for the past 3 months, and is kept constant and stable during the study. 19. Vitamin E (>400UI/day), PUFAs (>2g/day) and Ursodeoxycholic acid should have been stopped 3 months before diagnostic liver biopsy (and can be washed-out during the screening period in case of no available historical biopsy). They are not permitted up to the end of the study. 20. Currently taking drugs that can induce Steatosis/steatohepatitis: corticosteroids (parenteral administration only), amiodarone (Cordarone), Tamoxifen (Nolvadex), methotrexate (Rheumatrex, Trexall). 21. Currently taking any medication that could interfere with study medication absorption, distribution, metabolism or excretion or could lead to induction or inhibition of microsomal enzymes. 22. Evidence of any other unstable or, untreated clinically significant immunological, neoplasic, endocrine, haematological, gastrointestinal, neurological or psychiatric disorder. 23. Pts who have serious or unstable medical or psychol.cond.which,in the opinion of the Investigator, would lead the pt to be non-compliant or uncooperative during the study or would compromise the pt's safety or successful partic.in the study.24,25,26,27:see protocol |
1.Insufficienza cardiaca nota (di grado da I a IV sulla scala NYHA).
2.Perdita di peso superiore al 5% nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
3.Precedenti di chirurgia bariatrica.
4.Pressione del sangue non sotto controllo (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 95 mmHg).
5.Pazienti affetti da diabete di tipo 1.6.Pazienti che hanno sofferto di un episodio cardiovascolare acuto nei 6 mesi antecedenti l’inizio della sperimentazione o con precedenti di angioplastica coronarica, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), malattia cardiocoronarica (angina pectoris, infarto del miocardio, procedure di rivascolarizzazione).
7.Cirrosi compensata e scompensata (evidenza clinica e/o istologica di cirrosi).In particolare sono esclusi i pazienti affetti da NASH con stadio di fibrosi = 4 in base al sistema di valutazione della fibrosi NASH CRN.
8.Abuso noto o dipendenza negli ultimi cinque anni da alcool e/o altre droghe. Un consumo di alcool superiore a 2 unità di bevande alcoliche al giorno per le donne e di 3 unità di bevande alcoliche al giorno per gli uomini è considerato eccessivo. Un’unita di bevanda alcolica è definita come 30 ml di superalcolici, 120 ml di vino o 330 ml di birra.
9.Pazienti che hanno donato sangue o prodotti ematici nel mese precedente allo screening o che intendono donare sangue o prodotti ematici in qualsiasi momento nel corso della sperimentazione e nei 3 mesi successivi alla conclusione dello studio.
10.Pazienti di sesso femminile in gravidanza e allattamento.
11.Altre cause ben documentate di malattia epatica cronica in base alle procedure diagnostiche standard, tra cui, senza pretesa di esaustività: HBsAg positivo, HCV RNA positivo, sospetta malattia epatica indotta da droghe, epatite autoimmune, malattia di Wilson, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, emocromatosi genetica documentata da stato di omozigosi per la mutazione del gene C282Y HFE.
12.Pazienti non coperti dal sistema sanitario nazionale e/o non rientranti nelle raccomandazioni della normativa nazionale applicabile.
13.Ove ciò sia pertinente e nel rispetto della normativa nazionale vigente, pazienti maggiorenni incapaci di prestare il consenso, sotto tutela legale o privati della libertà per decisione giudiziale o amministrativa.
14.Pazienti che non possono essere contattati in caso di emergenza.
15.Intolleranza o controindicazione nota all’elenco degli eccipienti di GFT505.
16.Pazienti che attualmente partecipano, hanno intenzione di partecipare o hanno partecipato ad uno studio di ricerca relativo ad un altro dispositivo o farmaco sperimentale nel periodo maggiore tra 30 giorni o cinque emivite prima dello screening.
17.I glitazoni (rosiglitazone e pioglitazone) non sono consentiti nei 6 mesi precedenti la biopsia epatica diagnostica e fino al termine dello studio.
18.I farmaci non statinici regolatori dei lipidi, ad esempio i fibrati, non sono consentiti nelle 8 settimane precedenti la biopsia epatica diagnostica e fino al termine dello studio. I farmaci non statinici regolatori dei lipidi possono essere sottoposti a wash-out nel corso del periodo di screening. I pazienti che hanno assunto statine prima dello screening possono partecipare a condizione che il dosaggio sia rimasto costante per gli ultimi 3 mesi e che venga mantenuto stabile e costante durante lo studio.
19.L’assunzione di vitamina E (> 400 UI/die), acidi grassi polinsaturi (> 2 g/die) e acido ursodesossicolico deve essere stata interrotta 3 mesi prima della biopsia epatica diagnostica. Nel caso in cui non sia disponibile una biopsia storica, tali sostanze possono essere sottoposte a wash-out nel corso del periodo di screening. La loro assunzione non è ammessa fino al termine dello studio.
Dal 20 al 27: vedere protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage of responders defined by the disappearance of steatohepatitis (i.e. patients no longer meeting the criteria for steatohepatitis) without worsening of fibrosis (evaluated using NASH CRN fibrosis staging system). |
- Percentuale dei pazienti con risposta dal basale alla settimana 52, definiti dalla scomparsa della steatoepatite, ovvero i pazienti non soddisfano più i criteri della steatoepatite, senza aggravamento della fibrosi.
- |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from Baseline to Week 52. |
| Dal basale alla settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| steatohepatitis (i.e. patients no longer meeting the criteria for steatohepatitis). 2- Change in NAS score. 3- Changes in stages of steatosis, hepatic activity (lobular inflammation + ballooning). 4- Changes in stages of fibrosis (NASH CRN scoring). 5- Changes in area of fibrosis by morphometry 6- Changes in liver enzymes. 7- Changes in non-invasive markers of fibrosis and steatosis. 8- Changes in lipid parameters. 9- Changes in body weight. 10- Changes in insulin resistance. 11- Changes in inflammatory markers. 12- Changes in safety markers (renal or cardiac function parameters). 13- Changes in cardiovascular risk profile. 14- To determine PK parameters of GFT505 and GFT1007 after 52 weeks of treatment. 15- SAE, AE, physical examination, vital signs, medical history, ECG. |
- Percentuale dei pazienti con risposta dal basale alla settimana 52, definiti dalla scomparsa della steatoepatite, ovvero i pazienti non soddisfano più i criteri della steatoepatite.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nel punteggio NAS.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 negli stadi della steatosi, attività epatica (infiammazione lobulare + ballooning).
- Variazioni dal basale alla settimana 52 negli stadi della fibrosi (punteggi NASH CRN).
- Variazioni nell’area della fibrosi mediante morfometria.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 negli enzimi epatici.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nei marcatori non invasivi della fibrosi e della steatosi.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nei parametri lipidici.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nel peso corporeo.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nell’insulinoresistenza.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nei marcatori infiammatori.
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nei marcatori di sicurezza (parametri della funzione renale e cardiaca).
- Variazioni dal basale alla settimana 52 nel profilo di rischio cardiovascolare.
- Determinazione dei parametri di farmacocinetica di GFT505 e GFT1007 dopo 52 settimane di trattamento.
- Eventi avversi, gravi eventi avversi, esame obiettivo, parametri vitali, storia medica, ECG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End points n°1 to 13 will be measured from Baseline to week 52. End point n°14 will be measured at 2 time points post dosing at week 52. End point n°15: - collection of AE/SAE throughout the study ; - ECG at baseline, week 26 and week 52 ; - physical examination at each visit ; - vital signs at each visit. |
| Endpoint dall'1 al 13 saranno misurati dal basale a settimana 52. Endpoint n.14 sara' misurato a 2 tempi dopo dosaggio alla settimana 52. End pint n.15: raccolta di AE/SAE durante lo studio; ECG al basale, settimana 26 e 52; esame fisico ad ogni visita; segni vitali ad ogni visita. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 31 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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