Clinical Trial Results:
A Phase II Randomized Trial of the Combination of Ridaforolimus and Exemestane, Compared to Ridaforolimus, Dalotuzumab and Exemestane in High Proliferation, Estrogen Receptor Positive
Summary
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EudraCT number |
2012-000335-11 |
Trial protocol |
ES SE CZ BE PT DE DK IT |
Global end of trial date |
15 Mar 2018
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
07 May 2020
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First version publication date |
07 Mar 2019
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
8669-064
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01605396 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
MK-8669-064: Merck Registration Number | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
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Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Mar 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of the study is to evaluate the efficacy of the triplet of ridaforolimus, dalotuzumab and exemestane compared to the combination of ridaforolimus and exemestane in post-menopausal participants with breast cancer. The primary hypothesis of the study is that the triplet of ridaforolimus, dalotuzumab and exemestane will improve progression free survival (PFS) compared to ridaforolimus and exemestane.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jul 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
3 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 19
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Worldwide total number of subjects |
80
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EEA total number of subjects |
36
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
54
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From 65 to 84 years |
25
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Of 196 screened participants, 80 were randomized to either ridaforolimus plus dalotuzumab plus exemestane or ridaforolimus plus exemestane. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive ridaforolimus 10 mg orally (PO) every 5 days (QD x 5) plus dalotuzumab 10 mg/kg intravenously (IV) every week (QW) plus exemestane 25 mg PO every day (QD) in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ridaforolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-8669
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ridaforolimus 10 mg tablet, administered PO at a dose of 10 mg (triplet) or 30 mg (doublet) depending upon randomization, on Days 1-5, 8-12, 15-19, & 22-26 of 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Dalotuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dalotuzumab 10 mg/kg administered IV weekly on Days 1, 8, 15, and 22 of 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Exemestane 25 mg tablet administered PO QD.
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Arm title
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Ridaforolimus + Exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive ridaforolimus 30 mg PO QD x 5 plus exemestane 25 mg PO QD treatment in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ridaforolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-8669
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ridaforolimus 10 mg tablet, administered PO at a dose of 10 mg (triplet) or 30 mg (doublet) depending upon randomization, on Days 1-5, 8-12, 15-19, & 22-26 of 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Exemestane 25 mg tablet administered PO QD.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane
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Reporting group description |
Participants receive ridaforolimus 10 mg orally (PO) every 5 days (QD x 5) plus dalotuzumab 10 mg/kg intravenously (IV) every week (QW) plus exemestane 25 mg PO every day (QD) in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ridaforolimus + Exemestane
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Reporting group description |
Participants receive ridaforolimus 30 mg PO QD x 5 plus exemestane 25 mg PO QD treatment in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane
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Reporting group description |
Participants receive ridaforolimus 10 mg orally (PO) every 5 days (QD x 5) plus dalotuzumab 10 mg/kg intravenously (IV) every week (QW) plus exemestane 25 mg PO every day (QD) in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. | ||
Reporting group title |
Ridaforolimus + Exemestane
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Reporting group description |
Participants receive ridaforolimus 30 mg PO QD x 5 plus exemestane 25 mg PO QD treatment in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. |
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) According to Response Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) Based on Blinded Independent Central Review (BICR) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to progressive disease, or death, whichever occurs first. Response was assessed according to RECIST 1.1 by BICR. According to RECIST 1.1, progressive disease (PD) was defined as a 20% relative increase in the sum of diameters (SOD) of target lesions, taking as reference the nadir SOD and an absolute increase of >5 mm in the SOD, or the appearance of new lesions. PFS was analysed using the Kaplan-Meier method and median PFS (95% confidence interval [CI]) in weeks was reported for each treatment arm. Per protocol, participants remained on assigned treatment until disease progression. Participants who discontinued study treatment for reasons other than disease progression continued to be assessed by imaging until objective documentation of progression. All participants (including participants who discontinued study treatment) were followed for survival until investigator notification to discontinue. All randomized participants were analysed
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Day 1 through last post-study efficacy follow-up (up to ~19 months)
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Statistical analysis title |
PFS: HR Comparison of Treatment | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio (HR) and p-value for treatment difference based on Cox regression model with Efron tie handling for treatment comparison (Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane arm versus Ridaforolimus + Exemestane arm).
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Comparison groups |
Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane v Ridaforolimus + Exemestane
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Number of subjects included in analysis |
80
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.565 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.18
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Confidence interval |
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level |
80% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.81 | ||||||||||||
upper limit |
1.72 |
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End point title |
Percent Change from Baseline in Sum of Target Lesion Diameters at Week 16 | ||||||||||||
End point description |
The percent change from baseline to Week 16 in the sum of target lesion diameters as determined by anatomic imaging was defined as the line length (i.e., diameter) for each target lesion identified at baseline summed across all lesions at baseline, and separately at each post-baseline time point. The primary analysis was conducted using a constrained longitudinal data analysis (cLDA) method and target lesion measurements according to the BICR. Percent change from baseline in sum of target lesion diameters at Week 16 was reported for each treatment arm. All randomized participants with available Week 16 target lesion measurements were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Objective Response (Objective Response Rate [ORR]) According to Response Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) Based on Blinded Independent Central Review (BICR). | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants whose best response was complete response (CR; disappearance of all non-nodal target lesions and any pathological lymph nodes must have become normal) or partial response (PR; at least a 30% decrease in the SOD of target lesions, taking as reference the baseline SOD) according to RECIST 1.1 and based on BICR. ORR was reported for each treatment arm. Per protocol, participants remained on assigned treatment until disease progression. Participants who discontinued study treatment for reasons other than disease progression continued to be assessed by imaging until objective documentation of progression. All randomized participants were analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through last post-study efficacy follow-up (up to ~19 months)
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Statistical analysis title |
ORR: Difference in Response Rates | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Miettinen and Nurminen’s method was used to compare ORR between the two treatment arms (Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane arm versus Ridaforolimus + Exemestane arm), and to calculate a p-value and 95% confidence interval (CI) for the difference in response rates.
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Comparison groups |
Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane v Ridaforolimus + Exemestane
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Number of subjects included in analysis |
80
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.267 | ||||||||||||
Method |
Miettinen and Nurminen’s Method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference of Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
-10
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-27.8 | ||||||||||||
upper limit |
8 |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of analysis were censored at the date last known to be alive. OS was analysed using the Kaplan-Meier method and median OS (95% confidence interval [CI]) in weeks was reported for each treatment arm. Per protocol, all participants (including participants who discontinued study treatment) were followed for survival until investigator notification to discontinue.
All randomized participants were analysed. A value of 9999 indicates that median OS (95% CI) could not be calculated due to an insufficient number of deaths on study (i.e. median OS was not reached).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through last post-study efficacy follow-up (up to ~19 months)
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Statistical analysis title |
OS: HR Comparison of Treatment | ||||||||||||
Statistical analysis description |
HR and p-value for treatment difference based on Cox regression model with Efron tie handling for treatment comparison (Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane arm versus Ridaforolimus + Exemestane arm).
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Comparison groups |
Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane v Ridaforolimus + Exemestane
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Number of subjects included in analysis |
80
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.562 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.38
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.46 | ||||||||||||
upper limit |
4.13 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Day 1 through Post Treatment visit at 4 weeks after last dose of treatment (up to ~17 months)
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Adverse event reporting additional description |
All randomized participants who received at least one dose of study treatment. For nine participants who continued to receive treatment under compassionate use after database lock, safety data was not included in any study database but was reported to global safety.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ridaforolimus + Dalotuzumab + Exemestane
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Reporting group description |
Participants receive ridaforolimus 10 mg orally (PO) every 5 days (QD x 5) plus dalotuzumab 10 mg/kg intravenously (IV) every week (QW) plus exemestane 25 mg PO every day (QD) in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ridaforolimus + Exemestane
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Reporting group description |
Participants received ridaforolimus 30 mg PO QD x 5 plus exemestane 25 mg PO QD treatment in 28-day cycles until documented disease progression or unacceptable toxicity. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Apr 2013 |
Global Amendment 3 (AM3) reduced the sample size of the protocol from 150 participants to approximately 84 participants, updated the safety analysis, and removed the interim efficacy analysis. |
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05 Aug 2014 |
Global Amendment 4 (AM4) ended further efficacy measurements on study, revised safety monitoring to include only serious adverse events, and ended survival follow-up on study as a result of study objectives having been met. Participants receiving study medication could continue to be treated at the discretion of the investigator until disease progression or unacceptable toxicity, subject to availability of study medications and not to exceed 2-3 years. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |