| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Familial Adenomatous Polyposis (FAP) |
| Poliposis adenomatosa familiar (PAF) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| colon polyposis |
| Poliposis de colon |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to determine whether the combination of CPP-1X + sulindac is superior to either treatment individually, sulindac alone or CPP-1X alone, in delaying time to the first occurrence of any FAP-related event in the patient as a whole. This includes: 1) FAP related excisional intervention involving the colon, rectum, pouch, duodenum and/or 2) clinically important events which includes progression to more advanced duodenal polyposis, cancer or death. |
| El objetivo principal de este ensayo es determinar si la combinación de CPP-1X + sulindac es superior al tratamiento individual con sulindac solo o CPP-1X solo, en el retraso de la primera aparición de cualquier evento relacionado con la PAF en el paciente como un todo. Esto incluye: 1) Cirugía excisional relacionada con la PAF que afecta al colon, recto, bolsa, duodeno y/o 2) eventos clínicamente importantes que incluyen la progresión a una poliposis duodenal más avanzada, cáncer o muerte. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the potentially effect modifying properties of:
a. Presence or absence of an ODC polymorphism
b. The excretion of 4 urinary polyamines (diacetylspermine, n1-acetylspermidine, n8-acetylspermidine and decarboxylated SAM)
Other secondary outcomes :
1. Safety outcomes by analysis of adverse events and laboratory abnormalities.
2. Pharmacokinetic outcomes by evaluating population pharmacokinetics for CPP-1X (eflornithine) and sulindac.
3. Evaluate tissue and dietary polyamine levels.
4. Patient reported quality of life using HRQoL and patient utilities.
5. A pilot evaluation of an FAP-specific assessment, time to first FAP-related beneficent event, will be studied. This will involve analyzing the endoscopic polyposis data for regression of pre-colectomy colorectal polyposis, rectal/pouch polyposis, and regression of duodenal polyposis.
6. An analysis of the components and subgroups included in the primary analysis, and their contribution to the primary outcome. |
1.Evaluar posibles propiedades de modificar efectos de :
a.Presencia o ausencia de polimorfismo ODC
b.Excreción 4 poliaminas urinarias (diacetilespermina, n1-acetilespermidina, n8-acetilespermidina y SAM descarboxilada)
Otras:
1.Resultados seguridad mediante análisis de acontecimientos adversos y anomalías en análisis clínicos
2.Resultados farmacocinéticos evaluando la farmacocinética de la población para CPP-1X (eflornitina) y sulindac.
3.Niveles poliamina en tejidos y dieta
4.Calidad vida comunicada por los pacientes en el HRQoL u otros instrumentos
5.Evaluación piloto una valoración específica para PAF, tiempo transcurrido hasta aparición primer evento beneficioso relacionado con la PAF. Incluye análisis de datos endoscópicos de poliposis para determinar la regresión de poliposis colorectal pre-colectomía, poliposis rectal/ampolla, y regresión de poliposis duodenal
6. Análisis de componentes/subgrupos incluidos en analisis principaly contribución al objetivo principal |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects (male and female), ? 18 years
2. Diagnosis of genotypic and/or phenotypic FAP or AFAP with disease involvement of the duodenum and/or colon/rectum/pouch.
o Genotype: APC mutation
o Classical FAP Phenotype: 100?s to 1,000?s of colorectal adenomatous polyps, usually appearing in teenage years
3. Patients with an intact colon/rectum, except for clinical polyposis, and prophylactic surgery is being considered as a stratification site.
4. Rectal/pouch polyposis as a stratification site as follows: At least three years since colectomy/proctocolectomy with IRA or pouch, and demonstrating polyposis as defined by Stage 1,2,3 of proposed InSiGHT staging system.
5. Duodenal polyposis as a stratification site; one or more of the following: Current Spigelman Stage 3 or 4. Prior surgical endoscopic intervention within the past six months for Spigelman Stage 3 or 4 that may have been down staged to Spigelman 1 or 2.
6. Absence of major cardiac risk factors.
7. Absence of clinically significant hearing loss requiring a hearing aid.
8. Adequate laboratory studies (hematology, chemistry, and urinalysis) at study entry.
9. If female, neither pregnant nor lactating. |
1.Sujetos (varones y mujeres), ? 18 años
2.Diagnóstico de PAF genotípica y/o fenotípica or APAF con afectación del duodeno y/o colon/recto/bolsa.
o Genotipo: mutación APC
o Fenotipo clásico de PAF: 100 a 1000 pólipos adenomatosos colorectales, que aparece normalmente en la adolescencia.
3. Pacientes con colon/recto intacto, excepto la poliposis clínica y donde la cirugía profiláctica se considera como un punto de estratificación
4. Poliposis rectal/bolsa como punto de estratificación: al menos tres años desde la proctocolectomía/colectomía con IRA o bolsa, y poliposis demostrada como se define en el Estadío 1,2,3 del InSIGHT staging system.
5.Poliposis duodenal como punto de estratificación; uno o más de lo siguiente: Estadío Spigelman actual, 3 ó 4. Intervención endoscópica previa a la cirugía, dentro de los últimos seis meses para un estadío Spigelman 3 ó 4 que puede haberse reducido al estadío Spigelman 1 ó 2.
6. Ausencia de riesgos cardiacos importantes
7. Ausencia de pérdida auditiva clínicamente significativa que requiera soporte auditivo
8. Estudio de análisis de laboratorio adecuados (hematología, química y urianálisis) al entrar en el estudio.
9. Si es mjuer, no debe estra embarazada ni en periodo de lactancia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with other FAP directed drug therapy (including sulindac or celecoxib, fish oil) within 12 weeks of study enrollment.
2. Hypersensitivity to cyclooxygenase-2 inhibitors, sulfonamides, NSAIDs, or salicylates; NSAID associated symptoms of gastritis.
3. Patients at high cardiovascular disease risk are not eligible for study participation as defined below.
?High risk? for cardiovascular disease is defined as:
? Clinical diabetes mellitus (Type I or II) requiring glycemic medications, or
? Prior personal history of cardiovascular disease ? heart attack, stroke, transient ischemic attack, or symptomatic peripheral vascular disease, or two of the following:
-taking anti-hypertensive medication
-taking lipid lowering medication
-current cigarette smoker
4. Patients with significant hearing loss are not eligible for study participation as defined below.
? Hearing loss that affects everyday life and/or for which a hearing aid is required.
5. Colon/rectum/pouch with high grade dysplasia or cancer on biopsy.
6. Duodenal cancer on biopsy.
7. Intra-abdominal desmoid disease, stage III or IV. |
1. Tratamiento con otras terapias para la PAF (incluyendo sulindac o celecoxib, aceite de pescado) en las 12 semanas posteriores al reclutamiento.
2. Hipersensibilidad a los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, sulfonamidas, AINES, o salicilatos; síntomas de gastritis asociada a los AINES.
3. Pacientes con riesgo cardiovascular elevado no son elegibles para su participación en el estudio, tal y como se define a continuación:El ?riesgo elevado? de enfermedad cardiovascular se define como:
. Diabetes mellitus clínica (Tipo I o II) que requiere medicación glicémica o,
. Historia personal previa de enfermedad cardiovascular ? ataque cardíaco, infarto, ataque isquémico transitorio, o enfermedad periférica vascular sintomática, o dos de las condiciones siguientes:
- Estar tomando medicación anti-hipertensiva
- Estar tomando medicación reductora de lípidos
- Ser fumador habitual
4. Pacientes con pérdida auditiva significativa no son elegibles para su participación en el estudio tal y como se define a continuación:
- Pérdida auditiva que afecta a la vida diaria y /o que necesita un soporte auditivo
5. Colon/recto/bolsa con un grado elevado de displasia o cáncer en la biopsia.
6. Cáncer duodenal diagnosticado en la biopsia
7. Enfermedad intra-abdominal desmoide, estadío III ó IV. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary Efficacy: The primary end-point is the first occurrence of any FAP-related event in the patient as a whole. This includes: 1) FAP related excisional intervention involving the colon, rectum, pouch, duodenum and/or 2) clinically important events which includes progression to more advanced duodenal polyposis, cancer or death. |
| Eficacia principal: La variable principal es la primera aparición de un evento relacionado con la PAF en el paciente como un todo. Esto incluye: 1) cirugía excisional relacionada con la PAF que afecta al colon, recto, bolsa, duodeno y/o 2) eventos clínicamente importantes que incluyen la progresión a una poliposis más avanzada, cáncer o muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects will be assessed at 3, 6, 12, 18, and 24 months. Endoscopies (upper and lower GI will be carried out every 6 months. |
| Los sujetos serán evaluados en el mes 3, 6, 12, 18 y 24. Se realizará endoscopias (del tracto gastrointestinal superior e inferior), cada 6 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes in this study will include the following:
2. To evaluate the potentially effect modifying properties of:
a. Presence or absence of an ODC polymorphism
b. The excretion of 4 urinary polyamines (diacetylspermine, n1-acetylspermidine, n8-acetylspermidine and decarboxylated SAM)
Other secondary outcomes in this study include the following:
7. Safety outcomes will be assessed by summary analysis of adverse events and clinical laboratory abnormalities.
8. Pharmacokinetic outcomes will be assessed by evaluating the population pharmacokinetics for CPP-1X (eflornithine) and sulindac.
9. Evaluate tissue and dietary polyamine levels.
10. Patient reported quality of life will be evaluated using HRQoL and patient utilities.
11. A pilot evaluation of an FAP-specific assessment, the time to the first FAP-related beneficent event, will be studied. This will involve analyzing the endoscopic polyposis data for regression of pre-colectomy colorectal polyposis, rectal/pouch polyposis, and regression of duodenal polyposis.
12. An analysis of the components and subgroups included in the primary analysis, and their contribution to the primary outcome |
Los resultados secundarios de eficacia de este estudio incluirán:
1.Evaluar las posibles propiedades de modificar los efectos de :
a.La presencia o ausencia de un polimorfismo de ODC
b.La excreción de 4 poliaminas urinarias (diacetilespermina, n1-acetilespermidina, n8-acetilespermidina y SAM descarboxilada)
Otros resultados secundarios de este estudio incluirán:
1.Resultados de seguridad mediante análisis resumen de los acontecimientos adversos y anomalías en análisis clínicos
2.Se evaluarán los resultados farmacocinéticos evaluando la farmacocinética de la población para CPP-1X (eflornitina) y sulindac.
3.Evaluar los niveles de poliamina en los tejidos y la dieta.
4.Se evaluará la calidad de vida que comunican los pacientes utilizando HRQoL e instrumentos del paciente.
5.Se estudiará una evaluación piloto de una valoración específica para PAF, el tiempo que transcurre hasta la aparición del primer evento beneficioso relacionado con la PAF. Esto incluirá el análisis de los datos endoscópicos de la poliposis para determinar la regresión de la poliposis colorectal pre-colectomía, la poliposis rectal/ampolla, y la regresión de la poliposis duodenal.
6. Análisis de los componentes y subgrupos incluidos en el análisis principal y su contribución a los resultados principales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Ongoing over the duration of the study, for DMC meetings, and at the end of the study.
2. At the end of the treatment phase (24 months), from the last patient enrolled.
3. PK samples will be collected at the 3 month subject evaluation point. Analysis of all study subjects will be done after the last visit of the last subject. |
1. A lo largo del estudio, para reuniones DMC y al final del estudio.
2. Al final de la fase de tratamiento (24 meses), desde la inclusión del último paciente
3. Se recogerán muestras para farmacocinética en la visita de evaluación de los sujetos a los 3 meses. El análisis de todos los sujetos del estudio se realizará después de la última visita del último paciente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| cpp-!x + Sulindac vs. CPP-1X + Placebo (Sulindac) vs. Sulindac + Placebo (CPP-1X) |
| CPP-1X+Sulindac vs. CPP-1X + Placebo (Sulindac) vs. Sulindac + Placebo (CPP-1X) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be terminated when the objectives have been fully met and all of the designated data collected. |
| El estudio finalizará cuando se hayan conseguido todos los objetivos y se hayan recogido todos los datos especificados. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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