| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with type 2 diabetes mellitus and normoalbuminuria |
| Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y normoalbuminuria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diabetic patients with normal concentration of albumin in urine |
| Pacientes diabéticos con concentración normal de albúmina en la orina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067585 |
| E.1.2 | Term | Type 2 diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To confirm that urinary proteomics can predict development of microalbuminuria (as a surrogate marker for the development of overt nephropathy) in a cohort of 3280 type 2 diabetic patients with normal urinary albumin excretion. |
| Confirmar que la proteómica urinaria puede predecir el desarrollo de microalbuminuria ( como marcador surrogado para el desarrollo de nefropatía establecida) en una cohorte de 3280 pacientes diabéticos tipo 2 con excrección de albúmina urinaria normal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To investigate if early initiation of preventive therapy with spironolactone 25 mg once daily reduces risk of transition to microalbuminuria in those patients identified by urinary proteomics to be at high risk
-Assessment of safety in the intervention group
-To compare the rate of change in UAER in high- vs. low-risk patients (based on the proteomic test), and to compare the effect of spironolactone on rate of change in UACR in the intervention study.
-In addition, the objective is to study the rate of change in eGFR in relation to urinary marker pattern (CKD 273) and the intervention with spironolactone.
-To study the ability of urinary proteomic patterns to predict cardiovascular or renal events during the study, as well as response to intervention in relation to study endpoints
-To establish a biobank that will allow testing of additional putative markers for progression of diabetic nephropathy, development of cardiovascular events and death |
| Investigar si el inicio temprano de terapia preventiva con espironolactona 25mg una vez al día reduce el riesgo de transición a microalbuminuria en aquellos pacientes identificados como de alto riesgo por proteómica urinaria.Evaluación de la seguridad en el grupo de intervención.Comparar la tasa de cambio en la TEUA en pacientes de alto riesgo vs pacientes de bajo riesgo(basado en test de proteómica)y comparar el efecto de la espironolactona en la tasa de cambio en TEUA.Además,el objetivo es estudiar la tasa de cambio en el FGe en relación con el patrón de marcador urinario (CKD 273) y la intervención con espironolactona.Estudiar la habilidad de los patrones de proteómica urinaria para predecir eventos renales o cardiovasculares durante el estudio,así como la respuesta a la intervención según los puntos finales del estudio.Establecer un biobanco que permitirá evaluar marcadores putativos adicionales de progresión de nefropatía diabética,desarrollo de eventos cardiovasculares y muerte. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? Written informed consent must be provided before participation. Patient information and consent form must be approved by relevant independent EC. Specifically, all participating patients will be asked to give informed consent for long-term follow-up and collection of follow-up data
? Male or female patients ? 18 years and < 75 years of age at Screening visit
? Type 2 DM (WHO criteria)
? Persistent normoalbuminuria (at least 2 of 3 UACR < 30 mg/g samples from ?run in? period)
? eGFR > 45 ml/min/1.73m2 (MDRD formula) at Screening visit
? HbA1c ? 6.5% (48 mmol / mol) and < 13% (119 mmol / mol) at Screening visit
? The patient must be willing and able to comply with the protocol for the duration of the study
? Female without child-bearing potential at the screening visit. Defined as one or more of following:
- Female patients ? 50 years of age at the day of inclusion, who have been postmenopausal for at least 1 year
- Female patients < 50 years of age at the day of inclusion, who have been postmenopausal for at least 1 year and serum FSH levels > 40 mIU/mL as well as serum estrogen levels < 30 pg/ml or a negative estrogen test
- 6 weeks after surgical sterilization by bilateral tubal ligation or bilateral ovariectomy with or without hysterectomy
OR a negative urine pregnancy test at the Screening visit AND one or more of the following:
- Correct use of reliable contraception methods. This includes one or more ofthe following: hormonal contraceptive (such as injection, transdermal patch, implant, cervical ring or oral) or an intrauterine device (IUD) OR correct use of double barrier with one of the following: barrier methods (diaphragm, cervical cap, Lea contraceptive, femidom or condom) AND in combination with a spermicide
- General sexual abstinence from the time of screening, during the study until a minimum of 30 days after the last administration of study medication if this is already established as the patient?s preferred and usual lifestyle.
- Having only female sexual partners
- Sexual relationship with sterile male partners only |
Se debe aportar el consentimiento informado previo a la participación. El consentimiento y la información al paciente deben ser aprobados por un Comité ético relevante independiente. Especificamente a todos los pacientes participantes se les pedirá consentimiento informado para seguimiento a largo plazo y recolección de datos de seguimiento.
Pacientes hombres o mujeres ? 18 años y < 75 años de edad en la visita de cribado.
DM tipo 2 ( criterios OMS)
Normoalbuminuria persistente ( al menos 2 o 3 TEUA < 30 mg/gl en las muestras realizadas)
TFGe > 45 ml/min/1.73m2 ( fórmula MDRD) en la visita de cribado.
HbA1c > 6.5%(48 mmol / mol) y < 13% (119 mmol / mol) en la visita de cribado
El paciente debe estar de acuerdo y ser capaz de cumplir con el protocolo durante el estudio.
Mujeres no potencialmente fértiles como las siguientes:
Mujeres 50 años de edad al día de la inclusión, que son postmenopáusicas desde hace al menos 1 año .
Mujeres < 50 años postmenopáusicas desde al menos 1 años y cuyos niveles de FSH sérico sean > 40 mIU/mL, y niveles de estrógeno sérico < 30 pg/ml o tengan test de estrógeno negativo.
Seis semanas tras esterilización quirúrgica por ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral con o sin histerectomía.
O test de embarazo en orina negativo en la visita de Screening Y una de las siguientes :
Uso correcto de métodos de anticoncepción fiables en el momento del cribado/basal y durante todo el estudio por un periodo mínimo de 30 días tras la última administración de la medicación del estudio. Esto incluye uno o más de los siguientes: anticonceptivos hormonales (como inyección, parche transdérmico, implante, anillo cervical u orales) o dispositivo intrauterino ( DIU) O uso correcto de doble barrera con uno de los siguientes: métodos barrera ( diafragma, capuchón cervical, contraceptivo Lea , preservativo femenino o preservativo masculino) Y en combinación con espermicida.
Abstinencia sexual general desde el tiempo del screening/basal , durante el estudio por un periodo mínimo de 30 días tras la última administración de la medicación de estudio si esto se ha establecido como su estilo de vida preferido y habitual.
Tener sólo parejas sexuales femeninas
Relaciones sexuales sólo con hombres estériles |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Average of systolic BP < 110 or > 160 mm Hg at baseline
? Average of diastolic BP > 100 mm Hg at baseline
? Type 1 DM (WHO criteria)
? Current in treatment with more than one RAAS blocking agent (Angiotensin Converting Enzyme inhibitor, Angiotensin Receptor Blocker or Direct Renin Inhibitor)
? Current lithium treatment
? Known or suspected hypersensitivity to Spironolactone or to any of its excipients
? Current use of potassium sparing diuretics, such as: Spironolactone, Eplerenone or amiloride etc
? Screening (week -6) plasma (or serum) potassium level >5.0 mmol/L
? Hyponatriemia determine by the investigator
? Current cancer treatment or within five years from baseline (except basal cell skin cancer or squamous cell skin cancer)
? Any clinically significant disorder, except for conditions as-sociated with type 2 DM history, which in the Investigators opinion could interfere with the results of the trial
? Cardiac disease defined as: Heart failure (NYHA class III-IV) and/or diagnosis of unstable angina pectoris and/or MI, stroke, PTCA or CABG within the last 3 months
? Body mass index < 18.5 or > 40 kg/m2
? Diagnosis of non-Diabetic CKD current or in the past
? Diagnosis of liver cirrhosis with current impaired liver function within the last 3 years.
? Diagnosis of Addison's disease
? Being lactating
? Intend to become pregnant within the duration of the study or not use adequate birth control.
? Known or suspected abuse of alcohol or narcotics
? Not able to understand informed consent form
? Participation in any other intervention trial than PRIORITY or a related sub-study is not allowed within 30 days before inclusion or concurrent to this study |
Promedio de TA sistólica < 110 o > 160 mmHg basal.
Promedio de TA diastólica > 100 mm Hg basal.
DM tipo 1 ( criterios OMS)
Tratamiento actual con más de un Inhibidor del SRAA (ARA2, IECA o inhibidor directo de la renina).
Tratamiento actual con litio.
Sensibilidad conocida o sospechada a espironolactona o sus excipientes.
Uso actual de diuréticos ahorradores de potasio como son: espironolactona, eplerenona o amiloride etc
Cribado ( semana ?6) con niveles de potasio en suero o plasma > 5.0 mmol/L.
Hiponatremia determinada por el investigador.
Tratamiento actual de cáncer o en los últimos cinco años desde el basal ( excepto cáncer de piel o cancer de células escamosas en piel)
Cualquier alteración clínicamente significativa, excepto secundaria a condiciones asociadas con historia de DM tipo 2, que en opinión del investigador puedan interferir con el resultado del ensayo.
Enfermedad cardiaca definida como: Fallo cardiaco ( Clase III ? IV de la NYHA) y/o diagnóstico de angina inestable y/o Infarto de miocardio, accidente isquémico cerebral, IAM, ACV, ACTP o o cirugía de by-pass coronario en los últimos 3 meses.
Índice de masa corporal < 18.5 o > 40 kg/m2
Diagnóstico de ERC no ?diabética concomitante o en el pasado.
Diagnóstico de cirrosis hepática con deterioro de la función hepática actual o en los últimos 3 años.
Diagnóstico de Enfermedad de Addison.
Encontrarse lactando.
Tener la intención de quedar embarazadas o no estén usando método anticonceptivo adecuado.
Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado.
Incapacidad de comprender el consentimiento informado.
Participación en cualquier otro ensayo de intervención distinto de PRIORITY o sub-estudio relacionado no está permitido durante los 30 días previos a la inclusión o concurrente con este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Development of confirmed microalbuminuria UACR >30 mg/g in at least two out of three first morning voids with ? 30% increase in UACR from "run-in" period samples. |
| Desarrollo de microalbuminuria confirmada UACR>30 mg/g en al menos dos de las tres muestras de primera orina de la mañana con ? 30% de incremento en TEUA del periodo de ? pre-inclusión?. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 13 weeks and week 156 or early termination (treatment group)
Every 52 weeks and week 156 or early termination (observational group) |
Cada 13 semanas y en la semana 156 o a término temprano ( grupo de tratamiento).
Cada 52 semanas y en la semana 156 o a término temprano ( grupo de observación). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
In the following paragraphs patients in the intervention group, (group B) and observation group (group A) will be compared
1) Comparison of composite fatal and non-fatal cardiovascular outcome (MI, stroke, CABG, PTCA, hospitalization for heart failure and CVD), and all cause mortality during the study
2) Comparison of incidence of retinopathy and frequency of laser treatment. Data collected from self-reported AEs
3) In addition to the categorical analysis of urinary albumin excretion, an analysis will be performed with changes in geometric mean albuminuria throughout the study period in all patients by assessing the slope of albuminuria changes and absolute changes from inclusion to end of trial
4) Development of microalbuminuria (UACR >30 mg/g) in at least one morning void urine sample will be used as a secondary outcome instead of confirmed microalbuminuria
5) Development of macroalbuminuria (UACR >300 mg/g) in 2 out 3 first morning void urine samples)
6) For patients with eGFR ? 60 at baseline, development of eGFR<60 ml/min/1.73m2. eGFR will be measured from serum creatinine (standardized traceable method) on blood samples tested in local laboratories. Serum creatinine (mg/dL) will be recorded on eCRFs and used to calculate estimated glomerular filtration rate using the MDRD equation [eGFR ml/min/ 1.73m2 =186 x serum creatinine-1.154 x age-0.203 x (1.210 if black) x (0.742 if female)]
7) Change in eGFR (slope and absolute from baseline and from 3 month post-baseline to end of study)
In the following paragraphs patients receiving active medication will be compared to placebo treatment.
8) Comparison of composite fatal and non-fatal cardiovascular outcome (MI, stroke, CABG, PTCA, hospitalization for heart failure and CVD) and all cause mortality during the study
9) Comparison of incidence of retinopathy and frequency of laser treatment. Data collected from AEs
10) Development of microalbuminuria (UACR > 30 mg/g) in at least one morning void urine sample will be used as a secondary outcome instead of con-firmed microalbuminuria
11) Development of macroalbuminuria (UACR > 300 mg/g in 2 out 3 first morning void urine samples)
12) For patients with eGFR ? 60 at baseline, development of eGFR<60 ml/min/1.73m2
13) Change in eGFR (slope and absolute from baseline and from 3 month post-baseline to end of study)
14) Assessment of safety
The assessment of safety will be based primarily on the frequency of eCRF-documented AEs, laboratory abnormalities, and SAEs. Occurrence and frequency of eCRF-documented AEs, SAEs and laboratory abnormalities will be summarized by treatment group.
In addition AEs leading to death and AEs leading to discontinuation of study medication and/or withdrawal will be summarized for the two treatment groups. |
En los siguientes párrafos en el grupo de intervención ( Grupo B) y el el grupo de observación ( Grupo A) serán comparados
1) Comparación de resultados cardiovasculares fatales y no fatales ( IAM, ACV, derivación aortocoronaria por injerto ( CABG) , angioplastia coronaria transluminal percutánea ( ACTP) , hospitalización por fracaso cardiaco y enfermedad cardiovascular), y todas las causas de mortalidad durante este estudio.
2) Comparación de la incidencia de retinopatía y la frecuencia de tratamiento con LASER. Datos recogidos desde efectos adversos auto-reportados.
3) Además del análisis categórico de la excreción urinaria de albúmina , se realizará análisis con los cambios en la media geométrica de albuminuria durante el periodo de estudio en todos los pacientes evaluando la curva de cambios en albuminuria y los cambios absolutos desde la inclusión al final del ensayo.
4) El desarrollo de microalbuminuria (TEUA > 30 mg/g) en al menos una muestra de orina de la mañana se utilizará como objetivo secundario en lugar de microalbuminuria confirmada.
5) desarrollo de macroalbuminuria (TEUA > 300 mg/g) en 2 de 3 de las muestras de primera orina de la mañana ).
6) En los pacientes con TFGe ? 60 basal, el desarrollo de eGFR<60
ml/min/1.73m2. TFGe se medirá desde la creatinina sérica (método estandarizado y trazable) en muestra de sangre probada en laboratorios locales. La creatinina sérica ( mg/dl) será grabada en los formularios electrónicos de recogida de datos ( CRD) y se utilizarán para calcular la tasa de filtrado glomerular estimado usando la ecuación MDRD [ TFGe ml/min/ 1.73m2 =186 x Creatinina sérica -1.154 x edad -0.203 x (1.210 si raza negra ) x (0.742 si mujer)]
7) Cambios en TGFe (curva y valor absoluto desde basal y desde 3 meses post-basal hasta el final del estudio).
En los siguientes párrafos los pacientes que reciben medicación activa se comparan con el tratamiento con placebo.
8) Comparación de eventos cardiovasculares fatales y no fatales ( IAM, ACV, CABG,ACTP, hospitalización por fracaso cardiaco y enfermedad cardiovascular) y todas las causas de mortalidad durante el estudio.
9) Comparación de incidencia de retinopatía y frecuencia de tratamiento con Laser. Datos recogidos de los EAs ( Eventos adversos),
10) Desarrollo de microalbuminuria (TEUA > 30 mg/g)en al menos una muestra simple de primera orina de la mañana se utilizará como objetivo secundario en lugar de microalbuminuria confirmada.
11) Desarrollo de macroalbuminuria (TEUA > 300 mg/g en 2 de 3 muestras de primera orina de la mañana).
12) Para pacientes con TFGe ? 60 basal, el desarrollo de TGFe <60
ml/min/1.73m2
13) Cambio en la TFGe( curva y valor absoluto desde el basal y desde los 3 meses post- basal hasta el final del estudio).
14) Evaluación de la seguridad. La evaluación de la seguridad se basará de forma primaria en la frecuencia de EAs documentados en el CRD electrónico, las anomalías del laboratorio y los Efectos Adversos Severos ( EASs). La aparición y frecuencia de EAs , EASs y anomalías de laboratorio documentadas en el CRDe serán sintentizadas en el grupo de tratamiento.
Además, los EAs que lleven a la muerte y otros EAs que lleven a la discontinuación de la medicación del estudio y/o a la retirada serán sintetizados para los dos grupos de tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1), 8) during the study
2), 9) Data collected from self-reported AEs
3), throughout the study
4), 5), 10), 11), run-in period, every 13 weeks, week 156 or early termination (treatment group), run-in period, every 52 weeks, week 156 or early termination (observational group)
6),12) screening/baseline, Visit 1, every 13 weeks, week 156 or early termination (treatment group); every 52 weeks and week 156 or early termination (observational group)
7), 13) baseline, every 13 weeks and week 156 or early termination (treatment group); every 52 weeks and week 156 or early termination (observational group)
14) baseline, every Visit, prolonged until all AEs are resolved or until the investigator assess the adverse events as ?chronic? or ?stable?. |
| 1),8)Durante el estudio.2),9)Datos recogidos de los EAs autorecogidos.3) Durante el estudio.4),5),10),11)periodo pre-inclusión,cada 13 semanas,en la semana 156 o en la terminación temprana(grupo de tratamiento),periodo pre-inclusión,cada 52 semanas,en la semana 156 o en la terminación temprana(grupo observac.).6),12)selección/basal,visita 1,cada 13 semanas, semana 156 o terminación temprana(grupo tratamiento);cada 52 semanas y en la semana 156 o terminación temprana(grupo observaci.).7),13)basal,cada 13 semanas y semana 156 o terminación temprana(grupo tratamiento);Cada 52 semanas y en la semana 156 o terminación tempranan(grupo observac.).14)Basal,cada visita,prolongado hasta que todos los EAs sean resueltos o hasta que el investigador evalú el el efecto adverso como?crónico?o?estable? |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Predictive value of the urinary proteomics test in regards to renal and cardiovascular events |
| Valor predictivo de las pruebas de proteómica urinaria considerando los eventos renales y cardiovasculares |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomized, double blind, placebo-control trial and prospective observational study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
| Netherlands |
| Czech Republic |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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