| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic colorectal cancer |
| Cancer colorectal metastásico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cancer colorectal metastásico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Progression free survival (PFS) efficacy compared between FOLFOX + Bevacizumab vs FOLFOXIRI + Bevacizumab, in mCRC first line treated patients with 3 or more Circulating tumor cells (CTC). |
| Comparar la eficacia, en términos de supervivencia libre de progresión (SLP), de FOLFOX + bevacizumab frente a FOLFOXIRI + bevacizumab, como tratamiento de primera línea del CCRm, en pacientes con tumores con 3 o mas células tumorales circulantes (CTC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
-Overall survival (OS) in both tratment groups.
- Objective Response rate (ORR) in both treatment groups, according to RECIST crietria v1.1.
-Tumoral complete surgery
rate (R0) in both tratment groups.
-CTC count in blood and correlate to PFS, OS, RR in both tratment groups.
- Status KRAS, BRAF and PI3K (native or mutant) and correlate to PFS, OS, RR in both tratment gropups.
- Safety profile in both tratment groups.
Exploratory:
- Exploratory analysis on biomarkers on the cellular and tumoral reproduction and/or mode of action on the study drugs. |
Secundarios:
- Estimar la supervivencia global (SG) en ambos grupos de tratamiento
- Calcular el porcentaje de respuestas objetivas (ORR) en ambos grupos de
tratamiento, según los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) versión 1.1
-Calcular la tasa de resecabilidad tumoral completa (R0) en ambos grupos de tratamiento
- Determinar el recuento de CTC en sangre periférica y su correlación con la SLP/SG/ORR, en ambos grupos de tratamiento
- Determinar el estado de KRAS, BRAF y PI3K (nativo o mutado), y su correlación con la SLP/SG/ORR, en ambos grupos de tratamiento
- Describir el perfil de seguridad en ambos grupos de tratamiento
Exploratorios:
- Determinación de marcadores relacionados con el crecimiento celular y tumoral y/o mecanismo de acción de los fármacos implicados en el estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patient's Infomed consent in written.
2.Age between 18 and 70 years old.
3.ECOG 0-1.
4.Life expectancy of at least 3 months.
5.Histological confirmation of adenocarcinoma of the colon or rectum.
6.To be included in the study patients should present > or equal 3 CTC in peripheral blood.
7.Measurable metastatic stage IV disease with at least 1 measurable metastatic lesion following RECIST criteria v 1.1 (non suitable for radical surgery at the inclusion time).
8.Prior radiotherapy is allowed but must be completed at least 4 weeks before randomization (if applicable).
9.Adequate bone marrow, liver and renal function.
10.Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test. Postmenopausal women must have been amenorrheic for at least 12 months.Both men and women participating in this study must use adequate contraception (eg. Abstinence, intrauterine device, oral contraceptive or double-barrier method or surgically sterile), beginning at the signing ICF and for at least 6 months after the last study drug administration the first occurs.
11.Subject must have the ability, in the opinion of the investigator, to comply with all the study procedures and follow-up examinations. |
1. Haber otorgado el consentimiento informado por escrito.
2. Edad entre 18 y 70 años.
3. ECOG 0-1.
4. Esperanza de vida mayor de 3 meses.
5. Confirmación histológica de adenocarcinoma de colon o recto.
6. Para ser incluido en el estudio el paciente debe tener > o igual 3 CTC en sangre periférica.
7. Enfermedad en estadio IV, metastásica, con al menos una lesión metastásica
medible siguiendo los criterios RECIST v 1.1, irresecable de inicio (nsusceptible de cirugía radical de metástasis en el momento de la inclusión enestudio).
8. Se permite la radioterapia, pero debe de haber terminado 4 semanas antes dla aleatorización (si procede).
9. Adecuada función de la médula ósea, el hígado y el riñón.
10. Las mujeres potencialmente fértiles deberán tener un test de embaraznegativo en suero u orina. Las mujeres postmenopáusicas deben habpermanecido amenorreicas durante al menos 12 meses. Además, tanto lovarones como las mujeres que participen en este estudio deben usar métodoanticonceptivos adecuados (p. ej., abstinencia, dispositivo intrauterinanticonceptivo oral o método de doble barrera o ser quirúrgicamente estériles)comenzando en la firma del documento de consentimiento informado y hastamenos 6 meses después de la finalización del tratamiento o de la última dosilo que ocurra primero.
11. El sujeto debe tener la capacidad, en opinión del investigador, de cumplir todolos procedimientos y exploraciones de seguimiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Previous chemotherapy for metastatic disease, except the cases listed in the protocol.
2.Prior treatment with Bevacizumab, or EGFR inhibitors
3.Any anticancer treatment (chemotherapy, hormonal treatment, radiation treatment, surgery , immunotherapy, biologic therapy or tumour embolization) within 4 weeks before randomization.
4.Use of any investigational drug within 4 weeks before start the treatment
5.Clinical or radiographic evidence of brain metastasis.
6.Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic blood pressure >100 mmHg on repeated measurement) despite optimal medical management.
7.Previous history of hypertensive encephalopathy or hypertensive crises.
8.Current or history of peripheral neuropathy > or equal to 1 NCI-CTCAE.
9.Patients classified as fragile according to crteria listed in the protocol.
10.Significant vascular disease (e.g. AVC, myocardial infarction, within 6 months before randomization). Unstable angina congestive heart failure- New York Heart Association (NYHA) ? class II, arrhythmia that requires treatment within 3 months before randomization.
11.Significant vascular disease (e.g. aortic aneurism requiring surgical intervention, pulmonary embolic, peripheral arterial thrombosis) within 6 months before randomization.
12.Previous history of significant haemorrhage /severe, within 1 month before randomization.
13.Major surgery, open surgical biopsy or significant traumatic injury within 4 weeks before randomization.
14.Large bore needle biopsy of a major organ within 14 days before randomization. Placement of central venous access port > or equal to 7 days before randomization is permitted
15.Evidence or history of bleeding diathesis or coagulopathy.
16.INR >1.5 within 14 days prior to starting study treatment. aPTT > 1.5 x ULN within 14 days prior to starting study treatment. EXEMPTION: patients on full anticoagulation due to VTE must have an in-range INR[usually between 2-3]. Any anticoagulation therapy must be at stable dosing prior to enrolment.
17.History of previous abdominal fistula or gastrointestinal perforation within 6 months before randomization.
18.Serious non-healing wound, ulcer or bone fracture.
19.Acute or sub-acute of intestinal occlusion or history of intestinal inflammatory disease.
20.History of uncontrolled convulsive crises.
21.History of pulmonary fibrosis, acute lung disease or interstitial pneumonia.
22.Chronic, actual o recent use (10 days prior first drug administration) of acetilsalicilic acic (aspirin) > 325 mg/day or clopidogrel (75mg/day) or other treatments that can cause gastrointestinal ulcer (low-dose aspirin is permitted < or equal to 325 mg/day).
23.Urinary protein excretion > or equal to 2+ (dipstick). If > or equalo 2 g proteinuria is detected with dipstick, a 24-hour period urine test will be performed and the result should be < or equal to 1 g/24 hours to permit the inclusion of the patient in the clinical trial.
24.Known human immunodeficiency virus infection or chronic hepatitis B or C infection or other uncontrolled, severe concurrent infection .
25.Current infection > or equal to Grade 2 (NCI-CTCAE).
26.Any previous or concurrent cancer different to colorectal carcinoma within 5 years before to start the treatment. Subjects with successfully-treated, non-invasive cancers, including cervical cancer in situ, basal cell carcinoma will be allowed to participate in the clinical trial. Or those cancer treated with curative intention without disease evidence in the last 5 years at least.
27.Known or suspected allergy or hypersensitivity to any component of Bevacizumab, oxaliplatin, irinotecan, or 5-FU/LV.
28.Any medical, psychological, or social condition that may interfere with the subject?s participation in the study or evaluation of the study results.
29.Any psychological, familiary or geographic situation that interferes in the addecuate follow.up and adherence to the study protocol.
30.Women who are pregnant or breast-feeding. |
1. Quimioterapia previa para enfermedad metastásica, salvo en los casos recogidos en el protocolo.
2. Tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores del EGFR.
3. Cualquier tratamiento antineoplásico (quimioterapia, tratamiento hormonal,
radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización en el estudio.
4. Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización.
5. Pruebas clínicas o radiográficas de metástasis cerebrales.
6. Hipertensión no controlada adecuadamente (definido como presión sistólica >
150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg en mediciones repetidas) a pesar de un manejo médico óptimo.
7. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
8. Historia o presencia actual de neuropatía periférica de grado > o igual que 1 (NCI-CTCAE).
9. Pacientes clasificados como frágiles de acuerdo a los criterios especificados en el protocolo.
10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, por ejemplo AVC, infarto de miocardio (< 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio), anginainestable, insuficiencia cardíaca congestiva Clase > II según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), arritmia que requiere medicación dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
11.Enfermedad vascular significativa (ej aneurisma aórtico que requiera intervención quirúrgica, embolia pulmonar o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
12.Historia previa de hemorragia significativa/severa dentro del mes anterior a la aleatorización en el estudio.
13.Cirugía mayor, biopsia quirúrgica abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización en el estudio.
14.Biopsia con aguja hueca gruesa u otro procedimiento quirúrgico menor, salvo la colocación de un catéter de acceso vascular, dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
15. Pruebas o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa.
16.INR > 1,5 en los 14 días previos a la aleatorización en el estudio, excepto los
pacientes tratados con dosis completas de anticoagulantes orales con INR en el intervalo objetivo (habitualmente entre 2 y 3). El paciente debe estar en dosis estables de anticoagulante antes de su inclusión en el estudio.
17. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
18. Heridas graves no cicatrizadas, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
19.Proceso agudo o subagudo de oclusión intestinal o historia de enfermedad
inflamatoria intestinal.
20.Antecedentes de crisis convulsiva no controlada.
21.Antecedentes de fibrosis pulmonar, daño pulmonar agudo o neumonía intersticial.
22.Uso crónico, actualmente o reciente (en 10 días previos a la primera
administración del tratamiento del estudio) de ácido acetilsalicílico (>325 mg/día) o clopidogrel (75 mg/día) u otro tratamientos que se conozca predisponen a una ulcera gastrointestinal [Se permite la administración de ácido acetilsalicílico a dosis bajas (? 325 mg/día)].
23.Proteinuria > o igual que 2+ en el análisis de orina con tira reactiva. Si se detecta proteinuria > o igual a 2+ en el análisis con tira reactiva, se realizará un análisis de orina en muestras de 24 horas y el resultado debe revelar una concentración de proteínas < o igual a 1 g/24 horas para que el paciente pueda ser incluido en el estudio.
24.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección crónica por los virus de la hepatitis B o C o presencia de infecciones intercurrentes no controladas, severas u otras enfermedades concomitantes severas y no controladas.
25.Infección actual de grado > o igual a 2 (NCI-CTCAE).
26.Historia de otra enfermedad neoplásica diferente al cáncer colorrectal, durante los
últimos 5 años previos al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de carcinomas no invasivos que han sido tratados satisfactoriamente como, el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales de la piel o los tumores superficiales de vejiga, ó aquellos tratados con intentos curativos para cualquier cáncer sin evidencia de enfermedad durante al menos 5 años
27. Alergia conocida o sospecha de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio (bevacizumab, oxaliplatino,irinotecan, 5-FU/LV).
28. Cualquier problema médico, psicológico, psiquiátrico o social importante y no controlado que pueda interferir en la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
29. Condiciones psicológicas, familiares y geográficas que no puedan permitir un adecuado seguimiento y adherencia con el protocolo del estudio.
30. Mujeres embarazadas o que estén dando lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival |
| Supervivencia libre de progresion. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date in which progression or death for any cause is documented (what happens before) |
| la fecha en que se documenta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra antes). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overal survival
-Objective Response rate (ORR)
-Tumoral surgery rate (R0)
-Adverse events.
-Baseline CTC counts
-KRAS, BRAF, PI3K status. |
- Supervivencia global.
- Tasa de respuestas objetivas (ORR).
- Tasa de resecabilidad tumoral (R0).
- Acontecimientos adversos.
- Recuento de CTC basal.
- Estado de KRAS, BRAF y PI3K. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| -Baseline, Death or end of study (see protocol) |
| -Basal, fin de estudio, muerte (ver protocolo) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 39 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| last patient last visit (estimated 2 years after last patient inclusion) |
| Ultima vista de un paciente en el estudio (estimado 2 años tras el fin de reclutamiento) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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