| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Younger Patients (18-65 years) with DLBCL who have failed or have relapsed and are eligible to high-dose therapy will be enrolled. |
| Pazienti giovani (18-65 anni) affetti da DLBCL recidivati/refrattari, eligibili a terapia ad alte dosi. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Younger Patients (18-65 years) with DLBCL who have failed or have relapsed and are eligible to high-dose therapy will be enrolled. |
| Pazienti giovani (18-65 anni) affetti da DLBCL recidivati/refrattari, eligibili a terapia ad alte dosi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012821 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012822 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary objective is to assess whether the experimental treatment achieves an absolute increase of the CR proportion of at least 20% (from 30% to 50%) with respect to the standard treatment. |
| Lo scopo dello studio è di valutare se l’aggiunta di bortezomib al RDHAP sia più attivo rispetto a R-DHAP nella fase di induzione pre-consolidamento ad alte dosi con ASCT in termini di risposta e di sicurezza. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • Overall Response Rate (ORR) prior to consolidation • Progression free survival (PFS) • Overall Survival (OS) • Feasibility and toxicity • The mobilizing potential • The rate of patients actually proceeding to ASCT. |
| • Incidenza di risposte globali (ORR) • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) • Sopravvivenza globale (OS) • Tossicità • Capacità mobilizzante • Fattibilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
OTHER SUBSTUDIES:
FIL_VERAL12 V. 1 20 /08/2012 Immunohistochemical and molecular studies, with the aim of better understanding of the nature and the biological and molecular features of this disease.
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ALTRI SOTTOSTUDI:
FIL_VERAL12 V. 1 20 /08/2012 Studi molecolari e di immuno-istochimica con l'obiettivo di comprendere meglio la natura e le caratteristiche biologiche e molecolari della patologia.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Age 18-65 2. Relapsed/refractory disease after receiving one line of standard R-CHOP like chemotherapy 3. Diffuse Large B-cell Lymphoma at relapse. Patient has to be re-biopsied prior to study entry. If this is harmful for the patient, the patient can be enrolled if archivial tumor sample and block from first diagnosis are available. 4. No prior Bortezomib therapy 5. Measurable and/or evaluable disease 6. Any Ann Arbor stage and IPI group at relapse 7. Performance status < 2 according to ECOG scale unless due to lymphoma 8. No Central Nervous System (CNS) disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma) 9. Adequate haematological counts: ANC > 1.5 x 109/L, Hgb > 10.5 g/dl (transfusion independent), Platelet count > 75 x 109/L (transfusion independent), with the exception of cytopenia due to lymphoma bone marrow involvement 10. HIV negativity, HCV negativity, HBV negativity or patients with HBcAb +, HBsAg -, HBs Ab+/- with HBV-DNA negativity (in these patients Lamivudine prophylaxis is mandatory) 11. Normal liver function (ALP, AST, ALT, GGT, conjugated bilirubin total < 2 x ULN) if not related to lymphoma 12. Normal kidney function (creatinine clearance > 45 ml/min) 13. Cardiac ejection fraction > 50% (MUGA scan or echocardiography) 14. Normal lung function 15. Absence of active opportunistic infections 16. Non peripheral neuropathy or active neurological non neoplastic disease of CNS 17. Non major surgical intervention prior 3 months to randomization if not due to lymphoma and/or no other disease life-threatening that can compromise chemotherapy treatment 18. Disease free of prior malignancies other than lymphoma for > 3 years with exception of currently treated squamous cell and basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast 19. Life expectancy > 6 months 20. No psychiatric illness that precludes understanding concepts of the trial or signing informed consent 21. Written informed consent 22. Women must be: - postmenopausal for at least 1 year (must not have had a natural menses for at least 12 months) - surgically sterile (have had a hysterectomy or bilateral oophorectomy, tubal ligation, or otherwise be incapable of pregnancy), - abstinent (at the discretion of the investigator/per local regulations), or - if sexually active, be practicing a highly effective method of birth control (eg, prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double-barrier method (eg, condoms, diaphragm, or cervical cap, with spermicidal foam, cream, or gel, male partner sterilization) as local regulations permit, before entry, and must agree to continue to use the same method of contraception throughout the study. They must also be prepared to continue birth control measures for at least 12 months after terminating treatment. 23. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine beta-human chorionic gonadotropin (beta-hCG) pregnancy test at screening 24. Men must agree to use an acceptable method of contraception (for themselves or female partners as listed above) for the duration of the study. Men must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 3 months after receiving the last dose of study drug. |
| Criteri di inclusione 1. Età 18-65 2. Malattia refrattaria/recidivata dopo una linea di terapia RCHOP o simili 3. DLCL alla recidiva . I pazienti devono essere ri-sottoposti a biopsia prima dell’arruolamento. Se l’approccio bioptico comporta un rischio per il paziente, è consentito procedere all’arruolamento solo se disponibile in archivio materiale bioptico sottoforma di blocchetto concernente la diagnosi iniziale 4. Non precedente terapia con bortezomib 5. Malattia misurabile o valutabile 6. Qualsiasi stadio secondo Ann Arbor o gruppo prognostico secondo IPI 7. Performance status < 2 secondo la scala ECOG, salvo se correlate al linfoma 8. Assenza di localizzazioni al Sistema nervoso Centrale (meningee o parenchimali) 9. Adeguata crasi ematica : neutrofili > 1.5 x 109/L, Hgb > 10.5 g/dl (non dipendente da trasfusione), Piastrine > 75 x 109/L (non dipendente da trasfusione), con l’eccezione delle citopenie conseguenti a infiltrazione midollare da parte del linfoma 10. Marcatori virali negativi: HIV, HCV , HBV con l’eccezione dei pazienti “portatori occulti” con HBcAb +, HBsAg -, HBs Ab+/-, HBV-DNA negativo, per i quali è obbligatoria la profilassi con lamivudina 11. Normale funzionalità epatica (ALP, AST, ALT, GGT, bilirubina totale < 2 x ULN) a meno che non sia correlabile a infiltrazione da linfoma 12. Normale funzionalità renale (creatinine clearance > 45 ml/min) 13. Frazione di eiezione cardiaca ventricolare > 50, misurata tramite MUGA scan o ecocardiogramma 14. Normale funzionalità polmonare 15. Assenza di infezioni opportunistiche in corso 16. Assenza di neuropatia periferica o di patologia neurologica non neoplastica in fase attiva 17. Non chirurgia maggiore nei 3 mesi precedenti la randomizzazione a meno che non si tratti di chirurgia correlate al linfoma e/o nessuna patologia a rischio di vita che possa compromettere l’esecuzione del trattamento chemioterapico 18. Assenza di altre patologie maligne diverse dal linfoma nei 3 anni precedenti con l’eccezione del carcinoma spino e basocellulare della cute o del carcinoma in situ della cervice uterina o della mammella, adeguatamente trattati 19. Aspettativa di vita > 6 mesi 20. Assenza di patologia psichiatrica che precluda la comprensione dei concetti principali del protocollo o la firma del consenso informato 21. Consenso informato scritto 22. Le pazienti di sesso femminile devono : - Essere in post menopausa da almeno un anno (= non ciclo mestruale naturale da almeno 12 mesi) oppure - Essere chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale, legatura della tube, o non adatte alla gravidanza per altre ragioni ) - Se sessualmente attive , devono utilizzare un metodo altamente efficace di controllo delle nascite quali: contraccettivi orali o per iniezione o per via percutanea, dispositivi intrauterini (IUD), doppio metodo di barriera (profilattico, diaframma o cuffia cervicale, con schiuma, gel o crema spermicida, o sterilizzazione del partner maschile) come consentito dalle autorità regolatorie, ed essere d’accordo a utilizzare lo stesso metodo contraccettivo per tutta la durata dello studio . Devono anche essere edotte a utilizzare un metodo per il controllo delle nascite per almeno 12 mesi dopo il temine del trattamento. 23 Per le pazienti donne in età fertile: test di gravidanza sierico o urinario (beta-gonadotropina corionica umana ) negativo al momento dello screening 24 I pazienti di sesso maschile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (per se e per la partner come elencato come sopra elencato) per tutta la durata dello studio. I pazienti maschi devono utilizzare un doppio metodo di barriera per il controllo delle nascite a non donare lo sperma per almeno e mesi dopo l’ultima dose di farmaci nell’ambito dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Diagnosis of Lymphoblastic Lymphoma, Burkitt Lymphoma, Non Hodgkin Lymphoma CD20 negative, Mantle Cell Lymphoma, Follicular Lymphoma g I-II-IIIa-IIIb, Primary Mediastinal Lymphoma 2. Age > 65 years 3. Patients ineligible to high-dose chemotherapy 4. Performance status > 2 according to ECOG scale if not due to lymphoma 5. Patient has known or suspected hypersensitivity or intolerance to Rituximab 6. Patient has received an experimental drug or used an experimental medical device within 4 weeks before the planned start of treatment. Concurrent participation in non-treatment studies is allowed, if it will not interfere with participation in this study. 7. CNS disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma) 8. History of clinically relevant liver or renal insufficiency; significant cardiac, vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, neurologic, rheumatologic, hematologic, psychiatric, or metabolic disturbances 9. Uncontrolled diabetes (if receiving antidiabetic agents, subjects must be on a stable dose for at least 3 months before first dose of study drug 10. Uncontrolled or severe cardiovascular disease including myocardial infarction within six months of enrollment, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure, uncontrolled angina, clinically significant pericardial disease, or cardiac amyloidosis 11. Cardiac ejection fraction < 45% (MUGA scan or echocardiography) 12. Creatinine clearance < 45 ml/min 13. Presence of major neurological disorders 14. HIV positivity, HCV positivity, HBV positivity with the exception of patients with HBcAb +, HbsAg -, HBs Ab+/- with HBV-DNA negative 15. Active opportunistic infection 16. Major surgical intervention prior 3 months to randomization if not due to lymphoma and/or other disease life-threatening that can compromise chemotherapy treatment 17. Prior malignancies other than lymphoma in the last 3 years with exception of currently treated squamous cell and basal cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or breast 18. Life expectancy < 6 months 19. Any other coexisting medical or psychological condition that would preclude participation in the study or compromise ability to give informed consent. 20. If female, the patient is pregnant or breast-feeding. |
| 1. Diagnosi di linfoma linfoblastico, linfoma di Burkitt, linfoma Non Hodgkin CD20 negativo, linfoma mantellare, linfoma follicolare , linfoma primitive del mediastino 2. Età > 65 anni 3. Ineligibilità alla chemioterapia ad alte dosi 4. Performance status > 2 in base alla scala ECOG se non correlabile al linfoma 5. Nota o sospetta ipersensibilità o intolleranza al Rituximab 6. Trattamento con farmaco o dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla prevista data di inizio del trattamento E’ consentita la partecipazione in altri protocolli non farmacologici, purchè non interferiscano con la partecipazione in questo studio 7. Localizzazione di malattia al SNC (meningi o parenchima cerebrale) 8. Anamnesi pregressa di patologie epatiche, renali, cardiache , vascolari, polmonari, gastrointestinali, endocrine, neurologiche, reumatologiche, ematologiche, psichiatriche, o metaboliche clinicamente rilevanti . 9. Diabete mellito non controllato (se il paziente è in trattamento con farmaci antidiabetici, la dose di essi deve essere stata stabile per almeno i mesi precedenti) 10. Patologia cardiovascolare non controllata o severa , includendo: infarto miocardico nei sei mesi precedenti l’arruolamento, scompenso cardiaco do classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) angina non controllata, patologia pericardica clinicamente significativa , amiloidosi cardiaca . 11. Frazione di eiezione ventricolare < 45% (in base a MUGA o ecocardiogramma ) 12. Creatinina clearance < 45 ml/min 13. Presenza di patologie neurologiche maggiori 14. Positvità di HIV , HCV , HBV fatta eccezione per i pazienti con HBcAb +, HbsAg -, HBs Ab+/- purchè con HBV-DNA negativo 15. Infezione opportunistica attiva 16. Intervento chirurgico maggiore nei tre mesi precedenti la randomizzazione se non correlate al linfoma e/o ad altre patologie a rischio di vita che potrebbero compromettere il trattamento chemioterapico 17. Precedente patologia tumorale differente dal linfoma nei tre anni precedenti, col l’eccezione del carcinoma squamo o basocellulare della cute o del carcinoma in situ della cervice uterine o della mammella adeguatamente trattati 18. Life expectancy < 6 months 19. Qualsiasi altra patologia medica o psicologica che potrebbe precludere la partecipazione allo studio o compromettere la capacità di fornire il consenso informato 20. Paziente di sesso femminile in stato di gravidanza o in corso di allattamento al seno |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The complete response rate (CR) evaluated by PET scan after four cycles of R-DHAP ± Bortezomib before ASCT according to Cheson criteria |
| Il tasso di risposta completa (CR), valutati da PET scan dopo quattro cicli di R-DHAP ± Bortezomib prima ASCT in base a criteri Cheson |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Overall response rate (ORR): a patient is defined as a responder if he has a complete or partial response, evaluated by PET/TC, after four cycles of R-DHAP ± Bortezomib • Progression free survival (PFS): measured from the date of randomization to the date of disease progression, relapse or death from any cause. Responding patients and patients who are lost to follow up will be censored at their last assessment date. • OS: measured from the date of randomization to the date of death from any cause. Patients alive at the time of the final analysis will be censored at the date of the last contact. For both PFS and OS minimum follow up time required for all patients will be 2 years. • Toxicity: severe, life- threatening, fatal (grade 3, 4 and 5) and/or serious adverse events are defined according to “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE), version 4.0. • Mobilizing potential: amount of CD34 + stem cell collected /Kg • Feasibility: proportion of randomized patients successfully completing ASCT |
| • Incidenza di risposte globali (ORR) : si definisce un paziente in risposta se si rileva un risposta parziale o completa, valutata tramite PET /TAc dopo 4 cicli di R-DHAP ± Bortezomib • Sopravvivenza libera da progressione (PFS): calcolata dalla data di randomizzazione alla data di progressione di malattia o della recidiva o del decesso da qualsiasi causa. I pazienti in risposta e i pazienti persi al follow up verranno censorizzati alla data dell’ultima valutazione. • Sopravvivenza globale (OS): calcolata dalla data della randomizzazione alla data del decesso da qualsiasi causa . I pazienti vivi alla data dell’analisi finale verranno censorizzati alla data dell’ultimo contatto. Tanto per il calcolo PFS quanto per OS il minimo follow up richiesto è di due anni • Tossicità: severa, a rischio di vita, fatale (grado 2,4,5) e/o eventi avversi seri definiti secondo la versione 4.0 della scala “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) • Capacità mobilizzante : numero di cellule CD34+/kg raccolte • Fattibilità: percentuale di pazienti randomizzati che realmente completano il programma di consolidamento ad alte dosi/ASCT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 month - 7 years |
| 6 mesi - 7 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 45 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 66 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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