Clinical Trial Results:
Phase II randomized study with R-DHAP +/- Bortezomib as induction therapy in relapsed/refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) patients eligible to transplantation. BR-DHAP versus R-DHAP
Summary
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EudraCT number |
2012-000924-16 |
Trial protocol |
IT |
Global end of trial date |
20 Nov 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 May 2022
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First version publication date |
22 May 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
FIL_Veral12
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01805557 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Fondazione Italiana Linfomi (FIL) ONLUS
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Sponsor organisation address |
Piazza Turati 5, Alessandria, Italy,
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Public contact |
Segreteria, Fondazione Italiana Linfomi ONLUS, +39 0131/033151, segreteriadirezione@filinf.it
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Scientific contact |
Segreteria, Fondazione Italiana Linfomi ONLUS, +39 0131/033151, segreteriadirezione@filinf.it
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Nov 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
12 Mar 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Nov 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary objective is to assess whether the experimental treatment achieves an absolute increase of the CR proportion of at least 20% (from 30% to 50%) with respect to the standard treatment.
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Protection of trial subjects |
Therapy may be interrupted for one of the following reasons: Adverse event(s); Abnormal laboratory value(s); Abnormal test procedure result(s); Protocol deviation; Subject withdrew consent; Lost to follow-up; Administrative problems; Death; Initiation of new cancer therapy; Disease progression.
The responsible investigator will ensure that this study is conducted in agreement with either the Declaration of Helsinki (Tokyo, Venice, Hong Kong and Somerset West amendments) or the laws and regulations of the country, whichever provides the greatest protection of the patient.
The protocol has been written, and the study will be conducted according to the ICH Guideline for Good Clinical Practice.
The protocol and its annexes are subject to review and approval by the competent Independent Ethics Committee(s) (“IEC”).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Feb 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 108
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Worldwide total number of subjects |
108
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EEA total number of subjects |
108
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
106
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From 65 to 84 years |
2
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
One hundred and eight (108) patients recruited in Italy from February 4th, 2013, with date of last completed at November 20th, 2020 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
After providing written informed consent, patients will be evaluated for eligibility during a 28-day screening period. If they continue to meet eligibility criteria, they will be randomized to receive the first dose of BR-DHAP or R-DHAP . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Baseline (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
After stratification, all patients will be randomized, with a 1:1 ratio, into two arms. The web-based randomization procedure will be completely concealed to researchers. After registering the patient at the study dedicated area, each patient will be assigned a unique ID code. The randomization procedure, based on computer generated random sequence in blocks of variable size and in random order, will be accessible, 24/24h a day, only after the baseline forms have been completely filled out.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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ARM A R-DHAP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Standard salvage therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
• Rituximab 375 mg/sqm iv day 0 or 1
• Rituximab 375 mg/sqm iv 24 hours before apheresis as purging in vivo during second courses of therapy
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg/sqm iv day 1 in 6-hours infusion (a 3-hours infusion is allowed)
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Investigational medicinal product name |
Dexametasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40 mg day 1-4
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Investigational medicinal product name |
Pegfilgrastim
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Pegfilgrastim 6 mg sc monodose 24 hours after the end of chemotherapy or G-CSF from day 5 till stem cell harvest during mobilization’s course (II o III cycle R-DHAP)
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
2000 mg/sqm in 3-hours infusion iv day 2 and day 3
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Arm title
|
ARM B Bortezomib R-DHAP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
• Rituximab 375 mg/sqm iv day 0 or 1
• Rituximab 375 mg/sqm iv 24 hours before apheresis as purging in vivo during second courses of therapy
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg/sqm iv day 1 in 6-hours infusion (a 3-hours infusion is allowed)
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2000 mg/sqm in 3-hours infusion iv day 2 and day 3
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Investigational medicinal product name |
Dexametasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40 mg day 1-4
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Investigational medicinal product name |
Pegfilgrastim
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Pegfilgrastim 6 mg sc monodose 24 hours after the end of chemotherapy or G-CSF from day 5 till stem cell harvest during mobilization’s course (II o III cycle R-DHAP)
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Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib SC 1.5 mg/sqm day 1, day 4
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
ARM A R-DHAP
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Reporting group description |
R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ARM B Bortezomib R-DHAP
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Reporting group description |
Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
ARM A R-DHAP
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Reporting group description |
R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation | ||
Reporting group title |
ARM B Bortezomib R-DHAP
|
||
Reporting group description |
Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation |
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End point title |
Complete Response (CR) Rate | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Evaluated by PET scan after four cycles of R-DHAP ± Bortezomib before transplantation according to Cheson criteria.
At the end of the induction phase (6 months)
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Statistical analysis title |
Complete Response (CR) Rate | ||||||||||||
Comparison groups |
ARM A R-DHAP v ARM B Bortezomib R-DHAP
|
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Number of subjects included in analysis |
107
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.563 [2] | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [1] - Primary objective is to assess whether the experimental treatment achieves an absolute increase of the CR proportion of at least 20% (from 30% to 50%) with respect to the standard treatment. [2] - The proportion of CR have been compared between the two arms with a chi-square test, without continuity correction, using a test critical value of 1.282 (corresponding to a one-sided p-value of 0.10) to reject the null hypothesis. |
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) prior to consolidation | ||||||||||||
End point description |
Overall response rate (ORR): a patient is defined as a responder if he has a complete or partial response, evaluated by PET/TC, after four cycles of R-DHAP ± Bortezomib
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Evaluated by PET/TC, after four cycles of R-DHAP ± Bortezomib, at the end of the induction phase (6 months).
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Statistical analysis title |
Overall Response Rate (ORR) | ||||||||||||
Comparison groups |
ARM B Bortezomib R-DHAP v ARM A R-DHAP
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Number of subjects included in analysis |
107
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4714 [3] | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - One sided P-value |
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End point title |
Progression free survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Progression free survival (PFS): measured from the date of randomization to the date of disease progression, relapse or death from any cause. Responding patients and patients who are lost to follow up will be censored at their last assessment date. For PFS minimum follow up time required for all patients is 2 years.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 months
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Statistical analysis title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The time-to-event functions have been estimated by the Kaplan-Meier product-limit method and the difference between arms have been tested with the log-rank test, stratified by disease status.
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Comparison groups |
ARM A R-DHAP v ARM B Bortezomib R-DHAP
|
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Number of subjects included in analysis |
107
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0594 [4] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [4] - Log-rank test, stratified by disease status. |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS: measured from the date of randomization to the date of death from any cause. Patients alive at the time of the final analysis have been censored at the date of the last contact. OS minimum follow up time required for all patients is 2 years.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
24 months
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Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The time-to-event functions have been estimated by the Kaplan-Meier product-limit method and the difference between arms have been tested with the log-rank test, stratified by disease status.
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Comparison groups |
ARM B Bortezomib R-DHAP v ARM A R-DHAP
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
107
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.242 [5] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [5] - Log-rank test, stratified by disease status. |
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End point title |
Toxicity | ||||||||||||||||||
End point description |
Toxicity: severe, life- threatening, fatal (grade 3, 4 and 5) and/or serious adverse events are defined according to “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE), version 4.0, during therapy
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
12 months
|
||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Any hematological toxicity of grade >=3 | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
ARM A R-DHAP v ARM B Bortezomib R-DHAP
|
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Number of subjects included in analysis |
107
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.775 [6] | ||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Notes [6] - Pearson chi2 test, within 4 cycles |
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Statistical analysis title |
Any extra-hematological toxicity of grade >=3 | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
ARM A R-DHAP v ARM B Bortezomib R-DHAP
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
107
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.483 [7] | ||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Notes [7] - Pearson chi2 test, within 4 cycles |
|
|||||||||||||
End point title |
Mobilizing potential | ||||||||||||
End point description |
Mobilizing potential: amount of CD34 + stem cell collected /Kg
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
6 months
|
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Notes [8] - Missing 4 [9] - Missing 4 |
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Statistical analysis title |
Mobilizing potential | ||||||||||||
Comparison groups |
ARM A R-DHAP v ARM B Bortezomib R-DHAP
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.526 | ||||||||||||
Method |
Kruskal-wallis | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Number of Patients completing ASCT | ||||||||||||||||||
End point description |
Proportion of randomized patients successfully completing ASCT
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
12 months
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Adverse event reporting additional description |
Severe, life- threatening, fatal (grade 3, 4 and 5) and/or serious adverse events
All toxic reactions will be annotated and their grade will be assessed according to the Common Toxicity Criteria (CTC) Version
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
NCI CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4
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Reporting groups
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Reporting group title |
ARM A R-DHAP
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ARM B Bortezomib R-DHAP
|
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Reporting group description |
Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging, mobilization and harvest of peripheral stem cell + Bortezomib + R-DHAP x 2, restaging with PET evaluation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
18 Sep 2014 |
The main changes concerned the title of the study, because the primary objective is the evaluation of the complete response after 4 cycles of RDHAP vs BRDHAP induction. In fact, the protocol accepts a subsequent consolidation (off-protocol) with autologous or allogeneic transplantation and the previous title also included the evaluation of consolidation. In addition, some errors in the previous version have been corrected and the treatment of patients who have undergone first-line GA-CHOP is allowed. The information sheets and informed consents have been adapted to the contents of the amendment. In addition, the changes requested by the Ethics Committees of the satellite centers during the local evaluation phase have been incorporated into the information sheets. The new IB (ver. 17) of the drug under study has also been sent. |
||
20 Oct 2016 |
The amendment relates to the risks and adverse effects section of the disclosure following the issuance of Investigator Brochure 18. The enrolment period has also been extended and the insurance policy has been adjusted accordingly. The reference for centralized histological reviews has also been updated.
The information sheets and informed consents have been adapted to the contents of the amendment |
||
11 Nov 2019 |
Due to the retirement of Dr. Umberto Vitolo, the Principal Investigator of the coordinating center of Turin (A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino - S.C. Hematology) has been changed.
The new PI designated is Dr. Barbara Botto.
|
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |