Clinical Trial Results:
A randomized open-label study to compare safety and efficacy of vildagliptin versus NPH insulin add-on to glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus that do not reach adequate glycemic control on their current sulfonylurea monotherapy
Summary
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EudraCT number |
2012-001143-46 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
10 Oct 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Apr 2016
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First version publication date |
17 Apr 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLAF237ADE08
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01649466 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, +41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, +41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Oct 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Oct 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
1. To demonstrate that vildagliptin in addition to glimepiride is superior to Neutrales Protamin Hagedorn (NPH) insulin in addition to glimepiride with respect to the incidence of the combined endpoint, defined as achieving the blood glucose target level of HbA1c <7.0% without any confirmed hypoglycemic event (HE) (defined as blood glucose (BG) measurement <3.9 mmol/L [<71 mg/dL]) and weight gain (defined as increase of at least 3%) in Type II diabetes mellitus (T2DM) patients.
2. To demonstrate that vildagliptin in addition to glimepiride is superior to NPH insulin in addition to glimepiride with respect to the rate of confirmed HEs (defined as BG measurement <3.9 mmol/L [<71 mg/dL]) in T2DM patients.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
Randomized patients were on a stable dose of glimepiride of 4 mg (or if not tolerated, the maximal tolerated dose up to 4 mg) for at least 4 weeks prior to Visit 1. The glimepiride background therapy had to be kept at a stable dose throughout the study. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
27 Aug 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 162
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Worldwide total number of subjects |
162
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EEA total number of subjects |
162
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
58
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From 65 to 84 years |
103
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects were recruited to participate at 54 sites in Germany. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
294 patients were screened over a 1-week period. 162 completed and randomized but 161 got exposed to study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment Period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Vildagliptin | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received Vildagliptin with glimepiride for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vildagliptin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Galvus
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
50 mg per os once daily as an add-on to the current glimepiride background therapy. The vildagliptin dose had to be kept stable after randomization (Visit 2) throughout the study.
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Investigational medicinal product name |
Glimepiride
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects were administered 4 mg once daily or, if not tolerated, the maximal tolerated dose up to 4 mg.
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Arm title
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Neutrales Protamin Hagedorn (NPH) Insulin | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received NPH insulin with glimepiride for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
NPH Insulin U100
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Protaphane
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled pen
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
1 subcutaneous dose per day, forced titration as an add-on to the current glimepiride background therapy. Insulin treatment was to be initiated with a single starting dose of 0.3 – 0.4 U/kg based on glimepiride dosing and BMI (0.3 U/kg, if both glimepiride ≤4 mg and BMI <25 kg/m2, and 0.4 U/kg, if glimepiride ≤4 mg and BMI ≥25 kg/m2). Afterwards, insulin doses were to be titrated individually during the first 4 weeks of treatment using a pre-defined titration regimen in order to achieve a target fasting blood glucose (FBG) concentration of <100 mg/dL (<5.5 mmol/L) without significant hypoglycemia.
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Investigational medicinal product name |
Glimepiride
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects were administered 4 mg once daily or, if not tolerated, the maximal tolerated dose up to 4 mg.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Vildagliptin
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Reporting group description |
Subjects received Vildagliptin with glimepiride for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Neutrales Protamin Hagedorn (NPH) Insulin
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Reporting group description |
Subjects received NPH insulin with glimepiride for 24 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Vildagliptin
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Reporting group description |
Subjects received Vildagliptin with glimepiride for 24 weeks. | ||
Reporting group title |
Neutrales Protamin Hagedorn (NPH) Insulin
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Reporting group description |
Subjects received NPH insulin with glimepiride for 24 weeks. |
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End point title |
Percent of Subjects Reaching Glycosylated Hemoglobin (HbA1c) Below 7.0% Without Confirmed Hypoglycemic Event And Weight Gain | ||||||||||||
End point description |
The percent of subjects achieving the blood glucose target level of HbA1c <7.0% without a hypoglycemic event (HE; defined as blood glucose [BG] measurement <3.9 mmol/L [<71 mg/dL]) and weight gain (defined as increase of at least 3%). HbA1c was monitored at Visits 1 (Screening), 2 (Baseline), 5 (Week 12), and 6 (Week 24). The last available post-baseline HbA1c value was used for the determination of the combined endpoint. Body weight was measured throughout the study at all on-site visits (Visits 1-6). Body weight changes were calculated from the values measured at Visit 2 and Visit 6.
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
24 weeks
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Statistical analysis title |
Analysis of the combined endpoint | ||||||||||||
Comparison groups |
Vildagliptin v Neutrales Protamin Hagedorn (NPH) Insulin
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Number of subjects included in analysis |
161
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.9646 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.985
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.507 | ||||||||||||
upper limit |
1.915 |
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End point title |
Rate of Confirmed Hypoglycemic Events Per Year | ||||||||||||
End point description |
Co-primary endpoint is to evaluate the rate of confirmed hypoglycemic events (HEs), defined as a blood glucose (BG) measurement < 3.9mM (71mg/dL).
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
24 weeks
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Statistical analysis title |
Analysis of the rate of confirmed HEs | ||||||||||||
Comparison groups |
Neutrales Protamin Hagedorn (NPH) Insulin v Vildagliptin
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Number of subjects included in analysis |
161
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0164 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Parameter type |
Rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
4.1543
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.299 | ||||||||||||
upper limit |
13.29 |
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End point title |
Incidence of Severe Hypoglycemic Events | |||||||||
End point description |
A severe hypoglycemic event (HE) was defined as a suspected Grade 2 or a confirmed Grade 2 event.
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Rate of Symptomatic Hypoglycemic Events Per Year | ||||||||||||
End point description |
A symptomatic hypoglycemic event (HE) was defined as an HE not necessarily confirmed by laboratory measurement.
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent of Subjects Who Reached Their Blood Glucose Target Without Any Confirmed Hypoglycemic Event | ||||||||||||
End point description |
The blood glucose (BG) target was defined as HbA1c below 7.0%. A confirmed hypoglycemic event (HE) was defined as BG measurement <3.9 mmol/L [<71 mg/dL]).
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Body Weight at End of Treatment | ||||||||||||
End point description |
Body weight was measured throughout the study at all on-site visits (Visits 1-6). Body weight changes were calculated from the values measured at baseline and Week 24 (or end of treatment which is last observation until week 24). A negative value indicates a decrease in weight.
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 24 weeks (or end of treatment i.e. Last post-baseline observation until Week 24)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in HbA1c at End of Treatment | ||||||||||||
End point description |
HbA1c was monitored at Visits 1 (Screening), 2 (Baseline), 5 (Week 12), and 6 (Week 24). A negative value indicates a decrease in HbA1c percentage.
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 24 (or end of treatment i.e. Last post-baseline observation until Week 24 )
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM-9) Scores at End of Treatment | |||||||||||||||||||||
End point description |
The TSQM-9 is a psychometrically sound and valid measure of the major dimensions of patients' satisfaction with medication. The 4 scales of the original TSQM Version 1.4 with 14 items include the effectiveness scale (questions 1 to 3), the side effects scale (questions 4 to 8), the convenience scale (questions 9 to 11), and the global satisfaction scale (questions 12 to 14). In the TSQM-9, the five items related to side effects of medication are not included. The TSQM-9 domain scores range from 0 to 100, with higher scores representing higher satisfaction on that domain. A positive change from baseline indicates that satisfaction has increased.
This endpoint analyzed the Full Analysis Set (FAS), defined as all randomized patients who received at least one dose of randomized study drug, and the Safety Set (SAF), defined as all patients who received at least one dose of study drug whether or not being randomized. The SAF and FAS were identical in this study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks (or end of treatment i.e. Last post-baseline observation until Week 24)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All adverse events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Neutrales Protamin Hagedorn (NPH) Insulin
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Reporting group description |
Subjects received NPH insulin with glimepiride for 24 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vildagliptin
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Reporting group description |
Subjects received Vildagliptin with glimepiride for 24 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Sep 2012 |
The following changes were made to the study protocol:
* Direct bilirubin limits were deleted in exclusion criterion No. 4 in order to be consistent with the current SmPC. Nonetheless, total bilirubin limits were maintained for the ongoing trial.
* The confirmation of abnormal liver values within 3 working days (re-test) was included for clarification in exclusion criterion No. 4, since re-testing was previously described in Appendix 2 of the study protocol only. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |