E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
High-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection. |
Melanoma de alto riesgo con la mutación BRAF V600 tras resección quirúrgica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A certain type of skin cancer (after removal by surgery) |
Un cierto tipo de cáncer de piel (después de la eliminación por cirugía). |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10027156 |
E.1.2 | Term | Skin melanomas (excl ocular) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of dabrafenib and trametinib combination therapy compared to two placebos with respect to relapse-free survival (RFS) in patients with completely resected, histologically confirmed, BRAF V600E/K high-risk, stage III cutaneous melanoma |
Evaluar la eficacia del tratamiento combinado con dabrafenib y trametinib en comparación con dos placebos en cuanto a la supervivencia sin recidiva (SSR) en pacientes con melanoma cutáneo en estadio III totalmente resecado, confirmado histológicamente, de alto riesgo, con la mutación de BRAF V600E/K. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare overall survival (OS) of dabrafenib and trametinib as a combination therapy versus two placebos. To compare distant metastasis-free survival (DMFS) of dabrafenib and trametinib as a combination therapy versus two placebos. To compare freedom from relapse (FFR) of dabrafenib and trametinib as a combination therapy versus two placebos. To evaluate the safety of dabrafenib and trametinib as a combination therapy in the overall study population including incidences of squamous cell carcinoma (SCC), new cancers in other sites, and other proliferative cutaneous lesions |
Comparar la supervivencia global (SG) con dabrafenib y trametinib como tratamiento combinado frente a dos placebos. Comparar la supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) con dabrafenib y trametinib como tratamiento combinado frente a dos placebos. Comparar la ausencia de recidiva (AR) con dabrafenib y trametinib como tratamiento combinado frente a dos placebos. Evaluar la seguridad de la combinación de dabrafenib y trametinib en la población global del estudio, incluida la incidencia de carcinoma de células escamosas (CCE), nuevos cánceres en otras localizaciones y otras lesiones cutáneas proliferativas. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetic and biomarker Analyses |
Estudio farmacogenético y de biomarcadores opcional. Los detalles del estudio se indican en el Protocolo. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is 18 years of age or older. 2. Has signed written informed consent. 3. Completely resected histologically confirmed high-risk [Stage IIIa (LN metastasis >1 mm), IIIb or IIIc; cutaneous melanoma determined to be V600E/K mutation positive using the bioMerieux (bMX) investigational use only (IUO) THxID BRAF Assay (IDE: G120011). Patients presenting with initial resectable lymph node recurrence after a diagnosis of Stage I or II melanoma are eligible. 4. Must be surgically rendered free of disease no more than 12 weeks before randomization. 5. Recovered from definitive surgery (e.g. no uncontrolled wound infections or indwelling drains). 6. Able to swallow and retain oral medication and must not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels. 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-1 [Oken, 1982] 8. Must have adequate organ function 9. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days of first dose of study treatment and agree to use effective contraception, as defined in Section 7.3.3 from 14 days prior to randomization, throughout the treatment period and for 4 months after the last dose of study treatment. 10. French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
1. Edad >= 18 años. 2. Firma del consentimiento informado por escrito. 3. Melanoma cutáneo totalmente resecado, confirmado histológicamente, de alto riesgo [estadio IIIa (metástasis ganglionar >1 mm), IIIb o IIIc; véanse en el Protocol el ?Apéndice 1: Estadificación del melanoma cutáneo? las directrices para la estadificación] que tenga la mutación V600E/K determinada mediante el análisis THxID para BRAF de bioMérieux (bMX) solo para uso experimental (IUO) (IDE: G120011). Un laboratorio central de referencia realizará el análisis. Los pacientes que presenten recidiva inicial resecable en ganglio linfático después de un diagnóstico de melanoma en estadio I o II podrán participar en el estudio. 4. Operación quirúrgica para la extirpación total de la enfermedad realizada no más de 12 semanas antes de la aleatorización.
5. Recuperación de la cirugía definitiva (por ejemplo, sin infecciones de la herida no controladas ni drenajes permanentes). Los requisitos quirúrgicos mínimos se describen en el Apéndice 2: Directrices quirúrgicas. 6. Capacidad para tragar y retener la medicación administrada por vía oral y ausencia de anomalías digestivas clínicamente importantes que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección amplia del estómago o el intestino. 7. Estado funcional de 0-1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Oken, 1982] (véase el Apéndice 3: Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)). 8. Función orgánica adecuada. 9. Las mujeres con capacidad de procrear deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y comprometerse a utilizar una anticoncepción eficaz, como se define en la sección 0, desde 14 días antes de la aleatorización, durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. 10. Sujetos franceses: en Francia solo se podrá incluir en este estudio a los sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known mucosal or ocular melanoma or the presence of unresectable in-transit metastases. 2. Evidence of distant metastatic disease on screening evaluation. 3. Prior systemic anti-cancer treatment (chemotherapy, immunotherapy, biologic therapy, vaccine therapy, or investigational treatment) and radiotherapy for melanoma. Prior surgery for melanoma is allowed. 4. Taken an investigational drug within 28 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to randomization. 5. Current or expected use of a prohibited medication 6. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to the study treatments, their excipients, and/or dimethyl sulfoxide (DMSO). 7. Known Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), or Hepatitis C Virus (HCV) infection (with the exception of chronic or cleared HBV and HCV infection which are allowed). 8. A history of known glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. 9. History of another malignancy or a concurrent malignancy including prior malignant melanoma except as noted below; Exception: Subjects who have been disease-free for 5 years, or subjects with a history of completely resected non-melanoma skin cancer or successfully treated in situ carcinoma are eligible, for example cervical cancer in situ, atypical melanocytic hyperplasia or melanoma in situ, multiple primary melanomas, or other malignancies for which the patient has been disease free for > 5 years except those known to have had a KRAS mutation. 10. A history or evidence of cardiovascular risk including any of the following: a. A QT interval corrected for heart rate using the Bazett?s formula (QTcB; Appendix 5) >= 480 msec; b. A history or evidence of current clinically significant uncontrolled arrhythmias; c. A history of acute coronary syndromes (including myocardial infarction or unstable angina), coronary angioplasty, or stenting within 6 months prior to randomization; d. A history or evidence of current > Class II congestive heart failure as defined by the New York Heart Association (NYHA) guidelines; e. Patients with intra-cardiac defibrillators or permanent pacemakers; f. Abnormal cardiac valve morphology (>=grade 2) documented by echocardiogram (subjects with grade 1 abnormalities [i.e., mild regurgitation/stenosis] can be entered on study). Subjects with moderate valvular thickening should not be entered on study; g. Treatment refractory hypertension defined as a blood pressure of systolic> 140 mm HgmmHg and/or diastolic > 90 mm Hg which cannot be controlled by anti-hypertensive therapy. 11. A history or current evidence/risk of retinal vein occlusion (RVO) or central serous retinopathy (CSR) including: a. Presence of predisposing factors to RVO or CSR (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, or a history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes); or b. Visible retinal pathology as assessed by ophthalmic examination that is considered a risk factor for RVO or CSR such as: i. Evidence of new optic disc cupping; ii. Evidence of new visual field defects on automated perimetry; iii. Intraocular pressure >21 mm mmHg as measured by tonography. 13. Interstitial lung disease or pneumonitis. 14. Any serious or unstable pre-existing medical conditions (aside from malignancy exceptions specified above), psychiatric disorders, or other conditions that, in the opinion of the investigator, could interfere with the subject?s safety, obtaining informed consent, or compliance with study procedures. 15. Pregnant or nursing females. |
1. Melanoma mucoso u ocular o presencia de metástasis en tránsito irresecables. 2. Indicios de enfermedad metastásica a distancia en la evaluación de selección. 3. Tratamiento antineoplásico sistémico previo (quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, vacunas o tratamiento experimental) o radioterapia para el melanoma. Se permite la cirugía previa del melanoma. 4. Uso de un fármaco en investigación en los 28 días o 5 semividas, lo que suponga más tiempo, antes de la aleatorización. 5. Uso actual o previsto de un medicamento prohibido (véase en la sección 0 del protocolo una lista de los medicamentos prohibidos). 6. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o el dimetilsulfóxido (DMSO). 7. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 8. Antecedentes de carencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). 9. Antecedentes de otra neoplasia maligna, incluido el melanoma o una neoplasia maligna concurrente, excepto en los casos siguientes: Excepciones: podrán participar los sujetos que hayan permanecido sin enfermedad durante 5 años o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanomatoso totalmente resecado o de carcinoma in situ tratado con éxito, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ, hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ, melanomas primarios múltiples u otras neoplasias malignas cuando el paciente haya permanecido sin enfermedad durante > 5 años. 10. Antecedentes o indicios de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes: a. Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca con la fórmula de Bazett (QTcB; Apéndice 5: Intervalo QT en el electrocardiograma corregido con la fórmula de Bazett (QTcB)) >=480 ms; b. Antecedentes o signos actuales de arritmias no controladas clínicamente significativas; c. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (como infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o implantación de una endoprótesis en los 6 meses previos a la aleatorización; d. Antecedentes o indicios actuales de insuficiencia cardiaca congestiva de clase >= II según las directrices de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 6: Directrices de la New York Heart Association (NYHA)); e. Pacientes con desfibrilador intracardíaco o marcapasos permanente; f. Morfología anormal de las válvulas cardíacas (grado >=2) documentada mediante ecocardiografía (podrán participar en el estudio los pacientes con anomalías de grado 1 [es decir, insuficiencia/estenosis leve]). Los pacientes con engrosamiento valvular moderado no deben participar en el estudio; g. Hipertensión arterial resistente al tratamiento, que se define como una presión arterial sistólica > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con tratamiento antihipertensivo. 11. Antecedentes o signos/riesgo actuales de oclusión de las venas retinianas (OVR) o de retinopatía serosa central (RSC), tales como: a. Presencia de factores predisponentes a la OVR o la RSC (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlados, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad); b. Afección retiniana visible, según lo evaluado mediante exploración oftalmológica, que se considere un factor de riesgo de OVR o RSC: i. Signos de nueva excavación de la papila óptica; ii. Signos de nuevos defectos del campo visual en la perimetría automática; iii. Presión intraocular >21 mm Hg medida mediante tonografía. 12. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis. 13. Cualquier enfermedad médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de neoplasias malignas especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otros procesos que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio. 14. Mujeres embarazadas o lactantes. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Relapse Free Survival (RFS), defined as the time from randomization to disease recurrence or death from any cause. |
Supervivencia sin recidiva (SSR), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la recidiva de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
every 3 months |
cada 3 meses |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS) Distant metastasis-free survival (DMFS) Freedom from relapse (FFR) Safety including incidences of squamous cell carcinoma (SCC), and other proliferative cutaneous lesions |
Supervivencia global (SG) Supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD) Ausencia de recidiva (AR) Seguridad incluyendo incidencia de carcinoma de células escamosas (CCE) y otras lesiones cutáneas proliferativas. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS: every 3 months, then every 6 months after 2 years DMFS: every 3 months FFR: every 3 months Safety: every month for the first 12 months, then every 3 months until month 24, then every 6 months until relapse. |
SG: cada 3 meses, luego cada 6 meses después de los 2 años. SSMD: cada 3 meses. AR: cada 3 meses. Seguridad: cada mes durante los primeros12 meses, luego cada 3 meses hasta el mes 24 y después cada 6 meses hasta recidiva. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 125 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Israel |
Italy |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will be considered complete, and the final OS analysis will be conducted when approximately 70% of the total number of randomized subjects have died (i.e. 597 deaths). |
El estudio se considerará completo y se realizará el análisis final de la SG cuando aproximadamente el 70% del número total de los sujetos aleatorizados haya fallecido (es decir, 597 muertes). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |