Clinical Trial Results:
COMBI-AD: A phase III randomized double blind study of dabrafenib (GSK2118436) in COMBInation with trametinib (GSK1120212) versus two placebos in the ADjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection
Summary
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EudraCT number |
2012-001266-15 |
Trial protocol |
BE SE CZ DE NO GB AT GR IT NL DK ES |
Global end of trial date |
31 Jul 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Jul 2024
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First version publication date |
25 Jul 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
115532
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01682083 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
legacy GSK code: BRF115532, Novartis: CDRB436F2301 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
Novartis Campus, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@Novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@Novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Jul 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Jul 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to evaluate the efficacy of dabrafenib and trametinib combination therapy compared to two placebos with respect to Relapse Free Survival (RFS) in patients with completely resected, histologically confirmed, BRAF V600E/K high-risk, stage III cutaneous melanoma.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Jan 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 103
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 109
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 90
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 97
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 69
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Worldwide total number of subjects |
870
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EEA total number of subjects |
505
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
712
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From 65 to 84 years |
156
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted in 169 centers across 25 countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients were planned to be randomized in a 1:1 ratio, stratified by BRAF mutation status (V600E, V600K) and stage of disease (Stage IIIa, IIIb, IIIc). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dabrafenib and Trametinib combination therapy | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received dabrafenib (150 mg twice daily) and trametinib (2 mg once daily) orally for 12 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
GSK2118436
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dabrafenib, 150 mg twice daily (bid) + trametinib, 2 mg (once daily). Dabrafenib was provided as 50 mg and 75 mg capsules. Each capsule contained 50 mg or 75 mg of
free base (present as the mesylate salt).
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Investigational medicinal product name |
Trametinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
GSK1120212
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dabrafenib, 150 mg twice daily (bid) + trametinib, 2 mg (once daily). Trametinib study treatment was provided as 0.5 mg and 2 mg tablets. Each tablet contained 0.5 mg or 2 mg of trametinib parent (present as the dimethyl sulfoxide solvate).
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Arm title
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Dabrafenib and Trametinib placebos | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received matching placebos orally for 12 months | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Matching placebo capsules for dabrafenib, 150 mg (bid) + placebo tablets for trametinib, 2 mg (once daily)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The placebo capsules/tablets contained the same inactive ingredients and film coatings as the dabrafenib and trametinib study treatment.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib and Trametinib combination therapy
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Reporting group description |
Subjects received dabrafenib (150 mg twice daily) and trametinib (2 mg once daily) orally for 12 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dabrafenib and Trametinib placebos
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Reporting group description |
Subjects received matching placebos orally for 12 months | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib and Trametinib combination therapy
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Reporting group description |
Subjects received dabrafenib (150 mg twice daily) and trametinib (2 mg once daily) orally for 12 months. | ||
Reporting group title |
Dabrafenib and Trametinib placebos
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Reporting group description |
Subjects received matching placebos orally for 12 months |
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End point title |
Relapse-free survival (RFS) | ||||||||||||
End point description |
Recurrence-free survival was defined as the time from randomization to disease recurrence (local recurrence, distant recurrence, second primary melanoma), or death from any cause.
Patients with no event by the time of the analysis cut-off date (30-Jun-2017) were censored at the date of the last efficacy assessment (i.e., either radiological or non-radiological) prior to the analysis cut-off. Patients lost to follow-up prior to disease recurrence were censored.
Patients who started subsequent anti-cancer therapy prior to disease recurrence were censored at the date of last efficacy assessment (either radiological or non-radiological) before the initiation of subsequent anti-cancer therapy. Patients for whom an event occurred after a period of extended lost-to-follow-up were censored.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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Statistical analysis title |
Relapse-free survival (RFS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The null hypothesis, H0: λ = 1 or reject it in favor of the alternative hypothesis, HA: λ ≠ 1, where λ is the hazard ratio (HR) of combination therapy relative to placebo.
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Comparison groups |
Dabrafenib and Trametinib combination therapy v Dabrafenib and Trametinib placebos
|
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Number of subjects included in analysis |
870
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Log hazard ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.47
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.39 | ||||||||||||
upper limit |
0.58 | ||||||||||||
Notes [1] - Hazard ratio is obtained from the stratified Pike estimator. A hazard ratio <1 indicates a lower risk with Dabrafenib + Trametinib compared with Placebo. |
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End point title |
Percentage of Participants with Relapse-free survival (RFS) events [2] | |||||||||||||||||||||
End point description |
Patients with no event by the time of the analysis cut-off date (30-Jun-2017) were censored at the date of the last efficacy assessment (i.e., either radiological or non-radiological) prior to the analysis cut-off. Patients lost to follow-up prior to disease recurrence were censored.
Patients who started subsequent anti-cancer therapy prior to disease recurrence were censored at the date of last efficacy assessment (either radiological or non-radiological) before the initiation of subsequent anti-cancer therapy. Patients for whom an event occurred after a period of extended lost-to-follow-up were censored.
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|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics performed |
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||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the interval from randomization to the date of death, irrespective of the cause of death. Censoring was performed using the date of last known contact for those who were alive at the time of analysis.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 10 years
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Statistical analysis title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio is obtained from the stratified Pike estimator.
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||||||||||||
Comparison groups |
Dabrafenib and Trametinib combination therapy v Dabrafenib and Trametinib placebos
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
870
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.063 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Log hazard ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.62 | ||||||||||||
upper limit |
1.01 | ||||||||||||
Notes [3] - A hazard ratio <1 indicates a lower risk with dabrafenib + trametinib compared with Placebo. |
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End point title |
Percentage of Participants with Overall Survival (OS) events | ||||||||||||||||||
End point description |
Censoring was performed using the date of last known contact for those who were alive at the time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 10 years
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|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with Distant metastasis-free survival (DMFS) events | |||||||||||||||||||||
End point description |
The first appearance of distant metastasis or all-cause mortality were used as events. Censoring was performed using the date of the last assessment for those who were alive without distant metastasis at the time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Distant metastasis-free survival (DMFS) | ||||||||||||
End point description |
Distant metastasis-free survival (DMFS) was defined as the interval from randomization to the date of first distant metastasis or date of death, whichever occurred first. The first appearance of distant metastasis or all-cause mortality were used as events. Censoring was performed using the date of the last assessment for those who were alive without distant metastasis at the time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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Statistical analysis title |
Distant metastasis-free survival (DMFS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio is estimated using Pike estimator.
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Comparison groups |
Dabrafenib and Trametinib combination therapy v Dabrafenib and Trametinib placebos
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Number of subjects included in analysis |
870
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[4] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Log hazard ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.51
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
0.65 | ||||||||||||
Notes [4] - A hazard ratio <1 indicates a lower risk with Dabrafenib + Trametinib compared with Placebo. |
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End point title |
Percentage of Participants with Freedom from relapse (FFR) events | |||||||||||||||||||||
End point description |
The first appearance of local/distant metastasis or mortality due to disease recurrence or toxicity were used as events. Censoring was performed using the date of last assessment for those who were alive without local/distant metastasis or new primary melanoma at the time of analysis. FFR was censored if patients died from causes other than melanoma or treatment-related toxicity at the date of death.
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End point type |
Secondary
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|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Freedom from relapse (FFR) | ||||||||||||
End point description |
Freedom from relapse (FFR) was defined as the interval from randomization to local or distant recurrence with censoring of patients dying from causes other than melanoma or treatment -related toxicity at the date of death. The first appearance of local/distant metastasis or mortality due to disease recurrence or toxicity were used as events. Censoring was performed using the date of last assessment for those who were alive without local/distant metastasis or new primary melanoma at the time of analysis. FFR was censored if patients died from causes other than melanoma or treatment-related toxicity at the date of death.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Approximately 3.5 years
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Statistical analysis title |
Freedom from relapse (FFR) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio is estimated using Pike estimator.
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Comparison groups |
Dabrafenib and Trametinib combination therapy v Dabrafenib and Trametinib placebos
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
870
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
[5] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.47
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.39 | ||||||||||||
upper limit |
0.57 | ||||||||||||
Notes [5] - A hazard ratio <1 indicates a lower risk with Dabrafenib + Trametinib compared with Placebo. |
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End point title |
All collected deaths | |||||||||||||||||||||
End point description |
Pre-treatment deaths were collected from day of participant’s informed consent to the day before first dose of study medication.
On-treatment deaths were collected from first dose of study treatment to 30 days after last dose of study medication (on-treatment), up to approximately 12 months.
Deaths were collected in the post treatment survival follow up from 31 days after last dose of study medication until the end of the study, up to approximately 126 months. These are not considered AEs
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Pre-treatment deaths: Up to 28 days prior to treatment. On-treatment deaths: Up to approximately 12 months. Post-treatment deaths: Up to approximately 126 months
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|
||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from first dose of study treatment to 30 days after last dose of study medication (on-treatment), up to approximately 12 months.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
26.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dabrafenib + @Trametinib
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Reporting group description |
Dabrafenib + @Trametinib | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Total
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Reporting group description |
Total | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Oct 2012 |
Amendment 1: • Updated RFS and OS analysis and study completion definitions; • Deleted the formal interim efficacy analysis; • Added details of randomization capping and interim analysis for OS at the time of the RFS analysis; • Updated male contraception requirements to align with current standard for dabrafenib and trametinib; • Revised Dose Modification Guidelines for Pyrexia, Visual Changes, and LVEF; • Added table showing statistical power scenario for OS analysis; • Minor changes for clarification and consistency throughout the protocol |
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12 Nov 2012 |
Amendment 2: • Country specific amendment for France to include tables for the management and dose modification for hypertension and renal insufficiency in response to a request from the French regulatory agency |
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13 Dec 2012 |
Amendment 3: • Added CT/MRI assessment at Month 21; • Included 80% power calculation for OS; • Provided the rationale for use of the Pike estimator of the treatment hazard ratio; • Updated male and female contraception requirements |
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17 Jan 2013 |
Amendment 4: • Country specific amendment for Sweden to include Risk/Benefit Assessment in Section 1 at the request of the Swedish regulatory agency |
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24 Oct 2013 |
Amendment 5: • Clarifications and updates to eligibility criteria; • Deleted exclusion for glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency; • Clarified follow-up assessments required for subjects that discontinue treatment prior to Month 12 without evidence of disease recurrence; • Updated dosing instructions; • Updated dose modification guidelines for visual changes; • Updated guidance for symptomatic decreased LVEF; • Updated guidelines for QTc prolongation; • Updated prohibited and cautionary medications; • Clarifications and updates to the Time and Events tables; • Clarified imaging requirements for efficacy assessments; • Added collection of new malignancy information; • Added Appendix 15 to address request by French Regulatory Authority for additional monitoring following discontinuation of dabrafenib (applied only to subjects enrolled in France) |
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05 Oct 2016 |
Amendment 6: • Deleted or replaced references to GSK or its staff with that of Novartis/Novartis and its authorized agents and administrative changes to align with Novartis processes and procedures |
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31 May 2017 |
Amendment 7: • Updated Sponsor contact information; • Added language to state the primary analysis of RFS can be performed using a data cut-off at approximately 2.5 years after Last patient First Dose. Updated data-cut-off date for final RFS analysis and provided related updated statistical assumptions; • Clarified that the primary analysis for RFS was the first interim analysis for Overall Survival and added a second interim analysis for survival after approximately 299 events |
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21 Dec 2018 |
Amendment 8: • Updated the Final OS analysis to occur after 50% of OS events rather than at 70% and addressed statistical considerations in the relevant sections; • Statistical assumptions updated for Statistical Power Scenarios for Overall Survival (Additional analyses added for 5-year and study completion RFS rates / Additional descriptive analysis added for post-recurrence antineoplastic treatment); • Updates made to the Time and events Schedule to reduce the number of assessments for both pre-and post-recurrence after patients have been on study for more than 60 months |
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05 Nov 2021 |
Amendment 9: • Ceased central imaging collection; • Disruption proof language has been added in the event of a public health emergency how the site should proceed if the subject could not attend study visits at site; • Clarification provided, PK samples for ocular events were no longer required for subjects that discontinued study treatment; • Updates made in Prompt reporting of SAEs and other events for Novartis section based on feedback from the Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) in Germany to require prompt SAE follow up reporting |
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08 Feb 2023 |
Amendment 10: • Updated the Final OS analysis to occur when approximately 260 events occurred (or by the end of Jul-2023, whichever comes first); • All remaining alpha was spent for this final OS analysis by taking into account alpha spent at the first interim analysis; • Updated number of OS events and updated the percentage (%) of statistical power for 255, 260 and 299 events. Additional text regarding statistical power added |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com for complete trial results. |