E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
High-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection. |
Soggetti dd alto rischio BRAF V600 positivi alla mutazione melanoma dopo resezione chirurgica. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A certain type of skin cancer (after removal by surgery) |
cancro della pelle (dopo la rimozione da un intervento chirurgico) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10027156 |
E.1.2 | Term | Skin melanomas (excl ocular) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of dabrafenib and trametinib combination therapy compared to two placebos with respect to relapse-free survival (RFS) in patients with completely resected, histologically confirmed,BRAF V600E/K high-risk, stage III cutaneous melanoma |
Valutare l'efficacia della terapia di associazione dabrafenib e trametinib rispetto ai due placebo in termini di sopravvivenza libera da recidiva(RFS) in pazienti completamente resecati, con conferma istologica di melanoma cutaneo ad alto rischio di stadio III positivo alle mutazioni di BRAF V600E/K |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare overall survival (OS) of dabrafenib and trametinib as a combination therapy versus two placebos. - To compare distant metastasis-free survival (DMFS) of dabrafenib and trametinib as a combination therapy versus two placebos. - To compare freedom from relapse (FFR) of dabrafenib and trametinib as a combination therapy versus two placebos. - To evaluate the safety of dabrafenib and trametinib as a combination therapy in the overall study population including incidences of squamous cell carcinoma (SCC), new cancers in other sites, and other proliferative cutaneous lesions. |
- Confrontare la terapia di associazione dabrafeninb -trametinib rispetto ai due placebo in termini di sopravvivenza globale (OS). - Confrontare la terapia di associazione dabrafeninb -trametinib rispetto ai due placebo in termini di sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS). -Confrontare la terapia di associazione dabrafeninb -trametinib rispetto ai due placebo in termini di Intervallo libero da recidiva (FFR). - Determinare la sicurezza della terapia di associazione dabrafeninb-trametinib nella popolazione complessiva dello studio inclusa l'incidenza di carcinoma a cellule squamose (SCC), nuovi tumori in altri siti, e altre lesioni cutanee proliferative. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is 18 years of age or older. 2. Has signed written informed consent. 3. Completely resected histologically confirmed high-risk [Stage IIIa (LN metastasis >1 mm),IIIb or IIIc; cutaneous melanoma determined to be V600E/K mutation positive using the bioMerieux (bMX)investigational use only (IUO) THxID BRAF Assay (IDE: G120011).Patients presenting with initial resectable lymph node recurrence after a diagnosis of Stage I or II melanoma are eligible. 4. Must be surgically rendered free of disease no more than 12 weeks before randomization. 5. Recovered from definitive surgery (e.g. no uncontrolled wound infections or indwelling drains). 6. Able to swallow and retain oral medication and must not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that may alter absorption such as malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels. 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-1 [Oken, 1982] 8. Must have adequate organ function 9. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days of first dose of study treatment and agree to use effective contraception, as defined in Section 7.3.3 from 14 days prior to randomization, throughout the treatment period and for 30 days after the last dose of study treatment. 10. Men with a female partner of childbearing potential must have either had a prior vasectomy or agree to use effective contraception from the day of randomization, throughout the treatment period and for 16 weeks after the last dose of study treatment. 11. French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
1.Età >/= 18 anni. 2.Firma del consenso informato scritto. 3.Conferma istologica di melanoma cutaneo ad alto rischio completamente resecato [Stage IIIa (metastasi LN >1 mm), IIIb o IIIc; fare riferimento all'Appendice 1 per le Linee Guida di Staging] positivo alla mutazione V600E/K determinata con il saggio bioMerieux (bMX) per uso esclusivamente sperimentale (investigational use only (IUO) THxID BRAF Assay (IDE: G120011)). Il test sarà condotto presso un laboratorio centrale di riferimento. Sono eleggibili i soggetti che dopo una diagnosi di melanoma di Stadio I o II presentano a livello linfonodale una iniziale ricomparsa di malattia resecabile. 4.Devono essere resi liberi da malattia non più di 12 settimane prima della randomizzazione. 5.Recupero post-operatorio dopo chirurgia definitiva (per esempio, non sono presenti infezioni non controllate delle ferite, o cateteri per il drenaggio). 6.Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci orali e non deve presentare anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento, come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell’intestino. 7.ECOG Performance Status 0-1 [Oken, 1982]. 8.Funzionalità d'organo adeguata, al momento dello screening. 9.Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo, eseguito nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio, e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, da 14 giorni prima della randomizzazione e continuando per tutta la durata della terapia dello studio e per i 30 giorni successivi all'assunzione dell'ultima dose del trattamento in studio. 10.Gli uomini con partner femminili in età fertile, se non vasectomizzati, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, iniziando 14 giorni prima della randomizzazione e continuando per tutta la durata della terapia dello studio e per 6 mesi dopo l’ultima dose. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known mucosal or ocular melanoma or the presence of unresectable in-transit metastases. 2. Evidence of distant metastatic disease on screening evaluation. 3. Prior systemic anti-cancer treatment (chemotherapy,immunotherapy, biologic therapy, vaccine therapy, or investigational treatment)and radiotherapy for melanoma. Prior surgery for melanoma is allowed. 4. Taken an investigational drug within 28 days or 5 half-lives,whichever is longer, prior to randomization. 5. Current or expected use of a prohibited medication 6. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to the study treatments, their excipients, and/or dimethyl sulfoxide (DMSO). 7. Known Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV), or Hepatitis C Virus (HCV) infection(with the exception of chronic or cleared HBV and HCV infection which are allowed). 8. A history of known glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. 9. History of another malignancy or a concurrent malignancy including prior malignant melanoma except as noted below;Exception: Subjects who have been disease-free for 5 years, or subjects with a history of completely resected non-melanoma skin cancer or successfully treated in situ carcinoma are eligible, for example cervical cancer in situ, atypical melanocytic hyperplasia or melanoma in situ, multiple primary melanomas, or other malignancies for which the patient has been disease free for > 5 years except those known to have had a KRAS mutation. 10. A history or evidence of cardiovascular risk including any of the following: a. A QT interval corrected for heart rate using the Bazett's formula (QTcB; Appendix 5) ≥ 480 msec; b. A history or evidence of current clinically significant uncontrolled arrhythmias; c. A history of acute coronary syndromes (including myocardial infarction or unstable angina), coronary angioplasty, or stenting within 6 months prior to randomization d. A history or evidence of current > Class II congestive heart failure as defined by the New York Heart Association (NYHA) guidelines e. Patients with intra-cardiac defibrillators or permanent pacemakers. f. Abnormal cardiac valve morphology (≥grade 2) documented by echocardiogram (subjects with grade 1 abnormalities [i.e., mild regurgitation/stenosis] can be entered on study). Subjects with moderate valvular thickening should not be entered on study. g. Treatment refractory hypertension defined as a blood pressure of systolic >140 mm HgmmHg and/or diastolic >90 mm Hg which cannot be controlled by anti-hypertensive therapy 11. A history or current evidence/risk of retinal vein occlusion(RVO) or central serous retinopathy(CSR) including: a. Presence of predisposing factors to RVO or CSR (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes mellitus, or a history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes); or b. Visible retinal pathology as assessed by ophthalmic examination that is considered a risk factor for RVO or CSR such as: i. Evidence of new optic disc cupping; ii. Evidence of new visual field defects on automated perimetry; iii. Intraocular pressure >21 mm mmHg as measured by tonography. 13. History of interstitial lung disease or pneumonitis. 14. Any serious or unstable pre-existing medical conditions (aside from malignancy exceptions specified above), psychiatric disorders, or other conditions that, in the opinion of the investigator, could interfere with the subject's safety, obtaining informed consent, or compliance with study procedures. 15. Pregnant or nursing females. |
1.Pazienti affetti da melanoma mucosale oppure oculare o presenza di metastasi in-transit non resecabili. 2.Evidenza alla valutazione di screening di malattia con metastasi a distanza. 3.Precedente trattamento anti-tumorale sistemico (chemioterapia,immunoterapia, terapia biologica, vaccinoterapia, o trattamento sperimentale) e radioterapia per il melanoma. E’ permessa una precedente chirurgia per il melanoma. 4.Somministrazione di un prodotto sperimentale nei 28 giorni o 5 emivite (si applica il periodo più lungo) prima della randomizzazione. 5.Terapia in atto o che ci si attende che sarà necessaria con farmaci non consentiti dal protocollo. 6.Nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti, e/o dimetilsolfossido (DMSO). 7.Infezione diagnosticata da virus dell’immunodeficienza umana(HIV). 8.Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi(G6PD). 9.Storia o simultaneità di altra malignità incluso precedente melanoma maligno. Eccezione: sono eleggibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 5 anni, o i soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo, per esempio carcinoma in situ della cervice, iperplasia melanocitica atipica o melanoma in situ, melanomi primari multipli, o altre malignità per le quali il paziente è stato libero da malattia per > 5 anni. 10.Anamnesi o evidenze di rischio cardiovascolare, tra cui una delle seguenti condizioni: a.Intervallo QT corretto per la frequenza con la formula di Bazett (QTcB; Appendice 5) >/=480 ms; b.Aritmie non controllate, clinicamente significative, pregresse o in atto; c.Pregresse (nei 6 mesi precedenti la randomizzazione)sindromi coronariche acute(infarto miocardico o angina instabile), angioplastica coronaria o stent; d.Scompenso cardiaco congestizio pregresso o in atto di Classe >=II secondo le linee guida della NYHA (New York Heart Association)(Appendice 6); e.Pazienti con defibrillatori intracardiaci o pacemakers permanenti; f.Valvulopatie (grado ≥2) documentate ecocardiograficamente(sono eleggibili i soggetti con alterazioni di grado 1 [stenosi/insufficienza lieve]).Non sono eleggibili i soggetti con ispessimenti valvolari moderati. g.Ipertensione refrattaria, definita come PA sistolica(PAS) >140 mmHg e/o diastolica(PAD) >90 mmHg non controllabile con la terapia anti-ipertensiva; 11.Anamnesi positiva o segni clinici/rischio di occlusione venosa retinica(RVO) o retinopatia centrale sierosa(CSR),quali: a.Fattori predisponenti per RVO o CSR (ad es. ipertensione oculare o glaucoma non controllato, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità); b.Patologie retiniche visibili diagnosticate mediante oftalmoscopia e considerate fattori di rischio per RVO o CSR, quali: i.Cupping del disco ottico (neuropatia ottica compressiva); ii.Difetti del campo visivo misurati con perimetria automatizzata; iii.Ipertensione oculare >21 mmHg misurata mediante tonometria. 12.Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite. 13.Condizioni mediche, psichiatriche o di altro genere gravi e/o instabili preesistenti(fatta eccezione per le malignità di cui sopra)che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l’ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio. 14.Donne incinte o in allattamento. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Relapse Free Survival (RFS), defined as the time from randomization to disease recurrence or death from any cause. |
Sopravvivenza libera da recidiva (RFS), definita come l’intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data di ricomparsa della malattia o decesso per qualsiasi motivo. Sono considerati eventi la ricomparsa della malattia o il decesso causato dallo stesso tumore e tutti i decessi per altre cause. Le neoplasie maligne che possono emergere in seguito al trattamento, eccetto il melanoma secondario, non saranno considerati eventi. In pazienti persi al Follow up verranno censiti alla data dell’ultimo follow-up. I pazienti senza eventi RFS verranno censurati all’ultima valutazione adeguata. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
every 3 months |
ogni 3 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival (OS) -Distant metastasis-free survival (DMFS) -Freedom from relapse (FFR) -Safety including incidences of squamous cell carcinoma (SCC), and other proliferative cutaneous lesions |
-OS, definita come l’intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data del decesso, indipendentemente dalla causa; i pazienti che saranno ancora vivi saranno valutati alla data dell’ultimo contatto. -DMFS, definita come l’intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data della prima metastasi a distanza o la data del decesso, a seconda di quale delle due ipotesi si verifica per prima. I pazienti vivi e senza metastasi a distanza saranno valutati alla data dell’ultimo contatto. -FFR definita come l’intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la data della recidiva locale o a distanza e verranno censurati i pazienti deceduti, per cause diverse dal melanoma o tossicità correlate al trattamento, alla data del decesso. I pazienti vivi senza recidiva con un secondo tumore primario saranno censurati alla data dell’ultima valutazione. -Sicurezza in base alla valutazione clinica: segni vitali e esame obiettivo, ECG a 12 derivazioni (ECG), ecocardiogramma (ECO), visita oculistica, valori dei parametri ematologici e di chimica clinica e eventi avversi (AEs). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-OS: every 3 months, then every 6 months after 2 years -DMFS: every 3 months -FFR: every 3 months -Safety: every month for the first 12 months, then every 3 months until month 24, then every 6 months until relapse. |
-OS:ogni 3 mesi, poi ogni 6 mesi dopo 2 anni -DMFS:ogni 3 mesi -FFR:ogni 3 mesi -SAFETY:ogni mese per i primi 12 mesi, poi ogni 3 mesi fino al mese 24, poi ogni 6 mesi fino a ricaduta. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 125 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Israel |
New Zealand |
Russian Federation |
Switzerland |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will be considered complete, and the final OS analysis will be conducted when approximately 70% of the total number of randomized subjects have died |
Lo studio sarà considerato completo, e l'analisi finale della OS sarà condotta quando circa il 70% del numero totale di soggetti randomizzati saranno deceduti. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 65 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 65 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |