Clinical Trial Results:
Phase I/IIa, 2-Part, Multi-Center, Single-Arm, Open-Label Study to Determine the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Oral Dabrafenib in Children and Adolescent Subjects with Advanced BRAF V600-Mutation Positive Solid Tumors
Summary
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EudraCT number |
2012-001499-12 |
Trial protocol |
GB Outside EU/EEA ES DE DK IT |
Global end of trial date |
04 Dec 2020
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
20 Jun 2021
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First version publication date |
20 Jun 2021
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
116013
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01677741 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Novartis: CDRB436A2102 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001147-PIP01-11 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Dec 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Dec 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Dec 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to determine the safe and tolerable dabrafenib dose(s) for chronic dosing in pediatric subjects (infants, children, and adolescents) that achieves similar exposures to the dabrafenib adult dose, in subjects with BRAF V600 mutation positive tumors
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 May 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 31
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Worldwide total number of subjects |
85
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EEA total number of subjects |
27
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
3
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Children (2-11 years) |
47
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Adolescents (12-17 years) |
35
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted in 19 centers in eight participating countries: Australia (1), Canada (1), Denmark (1), Germany (1), France (4), Spain (1), United Kingdom (2), and United States (8). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients participated in only either Part 1 (Dose Escalation) or Part 2 (Tumor specific expansion) of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Arm title
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Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3.75 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Arm title
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Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (4.5 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Arm title
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Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (5.25 mg/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Arm title
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Part 2 (Tumor expansion): Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with low-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Arm title
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Part 2 (Tumor expansion): Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with high-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Arm title
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Part 2 (Tumor specific expansion): Cohort 3 (LCH) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with Langerhans cell histiocytosis (LCH) with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Arm title
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Part 2 (Tumor specific expansion): Cohort 4 (Other) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with other tumors with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dabrafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
DRB436
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Pharmaceutical forms |
Dispersible tablet, Capsule, Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The study used both oral solid dose formulations as well as oral liquid dose formulations. The oral solid dose forms used were the approved adult formulations, dabrafenib 50 mg and 75 mg capsules, for children who were able to swallow capsules. Two lower strength capsules (10 mg and 25 mg) were also used initially but were discontinued during the course of the study. The total daily dose was not to exceed 300 mg (150 mg BID). The oral liquid formulation was initially a powder for oral suspension (stick pack) and was replaced by dispersible tablets for oral suspension during the course of the study. The oral liquid formulations were to be used by all subjects with difficulty swallowing solid dose forms or were at risk of choking.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3.75 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (4.5 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (5.25 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG)
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Reporting group description |
Subjects with low-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG)
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Reporting group description |
Subjects with high-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor specific expansion): Cohort 3 (LCH)
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Reporting group description |
Subjects with Langerhans cell histiocytosis (LCH) with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor specific expansion): Cohort 4 (Other)
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Reporting group description |
Subjects with other tumors with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (All Patients)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients from all dose levels (3 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg and 5.25 mg/kg) were pooled together
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients (4.5 mg/kg)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together and receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study.
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients (5.25 mg/kg)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together and receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study.
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together
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Subject analysis set title |
All LGG subjects at Recommended Phase 2 dose (RP2D)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All LGG subjects who have been assigned to RP2D across Part 1 and Part 2
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Subject analysis set title |
All LGG subjects
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All LGG subjects across Part 1 and Part 2
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Subject analysis set title |
All HGG subjects at Recommended Phase 2 dose (RP2D)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All HGG subjects who have been assigned to RP2D across Part 1 and Part 2
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Subject analysis set title |
All HGG subjects
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All HGG subjects across Part 1 and Part 2
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Subject analysis set title |
All enrolled participants
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All subjects who received at least one dose of study treatment across Part 1 and Part 2 were pooled together
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients (5.25 mg/kg)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Patients from in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together and receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3.75 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (4.5 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (5.25 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG)
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Reporting group description |
Subjects with low-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG)
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Reporting group description |
Subjects with high-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor specific expansion): Cohort 3 (LCH)
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Reporting group description |
Subjects with Langerhans cell histiocytosis (LCH) with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor specific expansion): Cohort 4 (Other)
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Reporting group description |
Subjects with other tumors with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||
Subject analysis set title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (All Patients)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients from all dose levels (3 mg/kg, 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg and 5.25 mg/kg) were pooled together
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients (4.5 mg/kg)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together and receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study.
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients (5.25 mg/kg)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together and receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study.
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together
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Subject analysis set title |
All LGG subjects at Recommended Phase 2 dose (RP2D)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All LGG subjects who have been assigned to RP2D across Part 1 and Part 2
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Subject analysis set title |
All LGG subjects
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All LGG subjects across Part 1 and Part 2
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Subject analysis set title |
All HGG subjects at Recommended Phase 2 dose (RP2D)
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All HGG subjects who have been assigned to RP2D across Part 1 and Part 2
|
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Subject analysis set title |
All HGG subjects
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All HGG subjects across Part 1 and Part 2
|
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Subject analysis set title |
All enrolled participants
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All subjects who received at least one dose of study treatment across Part 1 and Part 2 were pooled together
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Subject analysis set title |
Part 2 (Tumor Specific Expansion): All patients (5.25 mg/kg)
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients from in all 4 tumor-specific pediatric populations (Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG), Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG), Cohort 3 Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Cohort 4 Miscellaneous tumors including melanoma and papillary thyroid carcinoma (Other)) were pooled together and receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study.
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End point title |
Incidence of treatment emergent Adverse Events (AEs) in Part 1 (Dose Escalation) [1] [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The distribution of adverse events will be done via the analysis of frequencies for treatment emergent Adverse Events, Serious Adverse Events and Deaths due to AEs, through the monitoring of relevant clinical and laboratory safety parameters. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From study treatment start date till 30 days safety follow-up, assessed up to approximately 90 months
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis performed. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum concentration (Cmax) of dabrafenib [3] [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. Cmax of dabrafenib was listed and summarized using descriptive statistics.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1, Week 3 Day 15
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis performed. [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area under the concentration-time curve over the dosing interval (AUC(0-τ)) and AUC from zero to infinity (AUC(0-inf)) of dabrafenib [5] [6] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. AUC(0-τ) and AUC(0-inf) of dabrafenib were to be listed and summarized using descriptive statistics. Due to limited dabrafenib PK data collected for Day 1 (up to 4 hours post-dose PK data only), no reliable AUC(0-t) and AUC (0-inf) PK parameters were collected/calculated.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No reliable AUC(0-t) and AUC (0-inf) PK parameters were collected/calculated. [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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Notes [7] - No reliable AUC(0-t) and AUC (0-inf) PK parameters were collected/calculated. [8] - No reliable AUC(0-t) and AUC (0-inf) PK parameters were collected/calculated. [9] - No reliable AUC(0-t) and AUC (0-inf) PK parameters were collected/calculated. [10] - No reliable AUC(0-t) and AUC (0-inf) PK parameters were collected/calculated. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pre-dose (trough) concentration (C tau) of dabrafenib and its metabolites [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. Pre-dose (trough) concentration (C tau) was to be listed and summarized using descriptive statistics for dabrafenib and its metabolites (hydroxy-dabrafenib [GSK2285403], carboxy-dabrafenib [GSK2298683], and desmethyl-dabrafenib [GSK2167542]).
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 3 Day 15
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The AUC(0-t) of dabrafenib metabolites [12] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. Area under the time-concentration curve from time zero (pre-dose) to last time of quantifiable concentration (AUC[0-t]) dabrafenib metabolites (hydroxy-dabrafenib [GSK2285403], carboxy-dabrafenib [GSK2298683], and desmethyl-dabrafenib [GSK2167542]) were to be listed and summarized using descriptive statistics. Due to limited dabrafenib PK data collected for Day 1 (up to 4 hours post-dose PK data only), no reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated.
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1, Week 3 Day 15
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||||||||||||||||||||
Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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Notes [13] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. [14] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. [15] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. [16] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The AUC(0-tau) of dabrafenib and its metabolites [17] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. Area under the time-concentration curve from time zero (pre-dose) to last time of quantifiable concentration (AUC(0-tau) of dabrafenib and its metabolites (hydroxy-dabrafenib [GSK2285403], carboxy-dabrafenib [GSK2298683], and desmethyl-dabrafenib [GSK2167542]) were to be listed and summarized using descriptive statistics. Due to limited dabrafenib PK data collected for Day 1 (up to 4 hours post-dose PK data only), no reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1, Week 3 Day 15
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Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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|||||||||||||||||||||
Notes [18] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. [19] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. [20] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. [21] - No reliable AUC(0-t) PK parameters were collected/calculated. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent total clearance of the drug from plasma after oral administration (CL/F) of dabrafenib [22] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. CL/F of dabrafenib was to be listed and summarized using descriptive statistics. Due to limited dabrafenib PK data collected for Day 1 (up to 4 hours post-dose PK data only), no reliable CL/F PK parameters were collected/calculated.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Week 1 Day 1, Week 3 Day 15
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Notes [22] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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Notes [23] - No reliable CL/F PK parameters were collected/calculated. [24] - No reliable CL/F PK parameters were collected/calculated. [25] - No reliable CL/F PK parameters were collected/calculated. [26] - No reliable CL/F PK parameters were collected/calculated. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum concentration (Cmax) of dabrafenib metabolites [27] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. Cmax of dabrafenib metabolites (hydroxy-dabrafenib [GSK2285403], carboxy-dabrafenib [GSK2298683], and desmethyl-dabrafenib [GSK2167542]) were listed and summarized using descriptive statistics.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1, Week 3 Day 15
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Notes [27] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to reach maximum (peak) plasma concentration following drug administration (Tmax) of dabrafenib and its metabolites [28] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. Tmax was listed and summarized using descriptive statistics for dabrafenib and its metabolites (hydroxy-dabrafenib [GSK2285403], carboxy-dabrafenib [GSK2298683], and desmethyl-dabrafenib [GSK2167542]).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 1 Day 1, Week 3 Day 15
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Notes [28] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Elimination half life (T½) of dabrafenib and its metabolites [29] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Venous whole blood samples were collected for activity-based pharmacokinetics characterization. T1/2 of dabrafenib and its metabolites (hydroxy-dabrafenib [GSK2285403], carboxy-dabrafenib [GSK2298683], and desmethyl-dabrafenib [GSK2167542]) was listed and summarized using descriptive statistics.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3 Day 15
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Notes [29] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 1 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Incidence of treatment emergent Adverse Events (AEs) in Part 2 (Tumor Specific Expansion) [30] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The distribution of adverse events will be done via the analysis of frequencies for treatment emergent Adverse Events, Serious Adverse Event and Deaths due to AEs, through the monitoring of relevant clinical and laboratory safety parameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From study treatment start date till 30 days safety follow-up, assessed up to approximately 90 months
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Notes [30] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Part 2 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Best overall response based on investigator assessment per Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria for Low Grade Glioma (LLG) subjects [31] | |||||||||||||||||||||
End point description |
Overall Response Rate (ORR) was defined as the proportion of participants with Best Overall Response (BOR) of Complete Response (CR) or Partial Response (PR).based on Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria for Low Grade Glioma (LLG) and High Grade Glioma (HGG) subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 6 months
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Notes [31] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Low Grade Glioma (LLG) and High Grade Glioma (HGG) subjects |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Best overall response based on investigator assessment per Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria for High Grade Glioma (HGG) subjects [32] | ||||||||||||||||||
End point description |
Overall Response Rate (ORR) was defined as the proportion of participants with Best Overall Response (BOR) of Complete Response (CR) or Partial Response (PR).based on Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria for Low Grade Glioma (LLG) and High Grade Glioma (HGG) subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 6 months
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Notes [32] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Only applicable to Low Grade Glioma (LLG) and High Grade Glioma (HGG) subjects |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of age and weight on CL/F of dabrafenib | ||||||||
End point description |
The CL/F data with the effect of age and weight using a population pharmacokinetic approach was to be evaluated.
The effect of age was not incorporated in the PopPK model, as body weight and age are correlated, and body-weight is a more informative to be used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1-Predose, 0.5, 2 and 4 hours post dose; Day 15-Predose, 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 and 8 hours post dose.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of age and weight on volume of distribution (V/F) of dabrafenib | ||||||||
End point description |
The V/F data with the effect of age and weight using a population pharmacokinetic approach was to be evaluated.
The effect of age was not incorporated in the PopPK model, as body weight and age are correlated, and body-weight is a more informative to be used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1-Predose, 0.5, 2 and 4 hours post dose; Day 15-Predose, 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 and 8 hours post dose.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of age and weight on absorption rate (ka) of dabrafenib | ||||||
End point description |
The ka data with the effect of age and weight using a population pharmacokinetic approach was to be evaluated.
The effect of age was not incorporated in the PopPK model, as body weight and age are correlated, and body-weight is a more informative to be used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1-Predose, 0.5, 2 and 4 hours post dose; Day 15-Predose, 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 and 8 hours post dose.
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Notes [33] - No covariate on KA parameter analyzed |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Effect of age and weight on coefficients for significant covariates of dabrafenib | ||||||
End point description |
The coefficients for significant covariates data with the effect of age and weight using a population pharmacokinetic approach was to be evaluated.
The effect of age was not incorporated in the PopPK model, as body weight and age are correlated, and body-weight is a more informative to be used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1-Predose, 0.5, 2 and 4 hours post dose; Day 15-Predose, 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 and 8 hours post dose.
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Notes [34] - No coefficients for significant covariates of dabrafenib |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from first dose of study treatment up to 28 days after the last dose, assessed up to approximately 90 months
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (3.75 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (4.5 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1 (Dose Escalation): Dabrafenib treatment (5.25 mg/kg)
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Reporting group description |
Repeat dose, dose escalation study in patients with any BRAF V600 mutation-positive solid tumor using a modified Rolling 6 Design (RSD). The RSD was built on the classic 3+3 design, but allowed for continued recruitment of subjects while the data from the first 3 subjects in each cohort was collected (up to 6 subjects per cohort). The starting dose was 3 mg/kg with subsequent dose levels: 3.75 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5.25 mg/kg and 6.0 mg/kg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 2 High-Grade Gliomas (HGG)
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Reporting group description |
Subjects with high-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 1 Low-Grade Gliomas (LGG)
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Reporting group description |
Subjects with low-grade gliomas with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 3 (LCH)
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Reporting group description |
Subjects with Langerhans cell histiocytosis (LCH) with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2 (Tumor expansion): Cohort 4 Miscellaneous tumors
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Reporting group description |
Subjects with other tumors with BRAF V600 mutations will receive the single selected final dose (based on MTD and the age of the subjects) from Part 1 on Day 1. Repeat dosing will begin from Day 2, twice daily till end of study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Oct 2012 |
1.0, 19-Oct-2012: Corrected Inclusion Criteria #6 to ensure consistency with the contraception requirements as outlined in Section 7.1.1; the requirement for male contraception was deleted since the risk of embryofetal developmental toxicity as a consequence of exposure to female pregnant partners is very low. In addition, the dose escalation procedure table provided in Appendix 1 was changed to ensure that escalation of dose when 6 subjects are enrolled occurs only if there are ≤1 subject with a DLT and no subject data pending, and to fix the reference and formatting |
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13 Dec 2012 |
2.0, 13-Dec-2012: Amendment No. 02 is a country-specific amendment for France which prohibits children younger than 6 years and children older than 6 years with a risk of choking when swallowing capsules from inclusion in the study in France (pending availability of an oral suspension formulation); changes the QTc stopping criteria to 500 msec for French subjects (as compared to 530 msec); adds cardiac monitoring by echocardiogram (ECHO) at Week 4; and highlights that ECHOs are to be performed by the same operator throughout the study, where possible. |
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28 Mar 2013 |
3.0, 28-Mar-2013: To take into account potential renal effects, Amendment 03 changed the lower age limit of inclusion criterion #2 from subjects 1 month old to ≥12 months old, adjusted criteria for adequate renal function in inclusion criterion #7, added guidelines for renal insufficiency and additional laboratory testing.
Information on the new suspension formulation was incorporated.
The section on dose modification was re-organized for consistency.
The Time and Events Table was adjusted to include assessments on Day 22, Week 4 was clarified to be Day 29, and increased chemistry and urinalysis evaluations were added. |
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19 Jun 2013 |
4.0, 19-Jun-2013: Expanded eligibility to subjects with refractory disease, and allows for BID dosing on Day 1.
Clarifications made to glioma scan requirements and BRAF mutation testing timing. Pyrexia management guidelines updated and Prohibited and Cautionary medication section updated. |
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25 Jul 2013 |
5.0, 25-Jul-2013: to clarify the dose escalation rules to allow selection of the appropriate dose by age group in the absence of MTD; to include 2 additional dose levels; to clarify that at least 5 subjects less than 6 years old will be enrolled to be consistent with the binding elements of the Pediatric Investigation Plan (PIP); to clarify the general dose modification guidelines; to clarify the DLT evaluable population and PK population; to update the T&E table to specify that ECHOs will be collected for all subjects; to correct Appendix 1. |
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30 Jul 2014 |
6.0, 30-Jul-2014: Title changed to specify children and adolescents instead of specific years. Lower age range increased to ≥12 months from >1 month.
Study rationale updated to specify refractory disease.
Clarification of the dose escalation rules for selection of the appropriate dose by age group in the absence of MTD.
Addition of LCH assessments to the time and events schedule, and addition of the LCH scoring system.
Overdose section updated in accordance with the most recent information available for dabrafenib.
SAE definition of protocol-specific SAEs updated for clarity and modified based on additional understanding of the compound. |
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15 Sep 2016 |
7.0, 15-Sep-2016: References to GSK or its staff were deleted and replaced with those of Novartis/Novartis and its authorized agents.
Administrative changes to align with Novartis processes and procedures were made. |
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19 May 2017 |
8.0, 19-May-2017: To allow the enrollment of additional subjects in the HGG cohort of Part 2 of the study. This cohort was originally planned to include approximately 10 subjects and has enrolled 21 subjects in Part 2 to date. In view of the promising efficacy in this otherwise very poor prognosis disease, enrollment will remain open until another pediatric HGG study is open for enrollment of this population across all age groups in the same countries (expected by the end of 2018 and no later than mid 2019). Enrollment into the LGG and LCH cohorts have not been extended as subjects may be able to enroll into another pediatric study (MEK116540).
The data analysis and statistical consideration was updated to align the analysis populations with the statistical analysis plan.
Two interim analyses were added to explain a past unplanned interim analysis and a future interim analysis for decision making of development options. Independent review of HGG tumor histology was clarified in the protocol. It has been shown that LGG can be misdiagnosed for HGG, so the independent review was to ensure consistent application of the WHO glioma classification scale to allow for more reliable comparison to historical studies. As a sensitivity analysis, the efficacy data was to be analyzed including only subjects with centrally confirmed HGG. |
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17 Sep 2018 |
9.0, 17-Sep-2018: The purpose of this amendment was:
i) Addition of a new pediatric formulation dosage form of dabrafenib 10mg as dispersible tablets.
ii) Update the withdrawal of consent language to align with the new Global Data Protection Requirements. |
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04 Apr 2019 |
10.0, 04-Apr-2019: The purpose of this amendment was to add additional interim analyses of data to support a regulatory submission |
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21 Aug 2020 |
11.0, 21-Aug-2020: The purpose of this amendment was to change the target subject enrollment number for the miscellaneous tumor cohort.
The trial has enrolled only four subjects with miscellaneous tumor types (those that are BRAFV600 mutant but are not HGG, LGG, or LCH); two in the dose finding portion, two in the dedicated miscellaneous cohort, over the more than 5 years of enrollment. The miscellaneous cohort was not required for regulatory obligations, and was not required to meet the aims of the clinical trial. Hence, the proposed enrollment target for the miscellaneous cohort was modified from ‘at least 10 subjects’ to ‘up to ten subjects.’
The protocol was also amended to add updated RANO criteria specifically for low grade glioma (RANO-LGG; Wen 2017) as the basis for independent review. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results. |