| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) |
| cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate Cancer |
| cáncer de próstata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060862 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
? To assess the safety and tolerability (incidence and severity of adverse events [AEs]) of the combination of AT13387 and abiraterone acetate and to select the most promising treatment regimen for the combination in subjects with castration-resistant prostate cancer (CRPC) who are no longer responding to treatment with abiraterone acetate alone, based on the overall assessment of safety and antitumor activity.
Part B:
? To assess and compare the antitumor activity (response rate per the Prostate Cancer Working Group 2 [PCWG2] recommendations) between single-agent AT13387 and the combination of AT13387 plus abiraterone acetate in subjects who are no longer responding to treatment with abiraterone acetate alone. |
Parte A:
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad (incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos [AA]) del tratamiento combinado de AT13387 y acetato de abiraterona y seleccionar la pauta posológica más prometedora de la combinación en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que ya no respondan al tratamiento con acetato de abiraterona en monoterapia, en función de la evaluación global de la seguridad y la actividad antineoplásica.
Parte B:
? Evaluar y comparar la actividad antineoplásica (índice de respuesta según las recomendaciones del Prostate Cancer Working Group 2 [PCWG2; grupo de expertos en el cáncer de próstata] entre AT13387 en monoterapia y el tratamiento combinado de AT13387 y acetato de abiraterona en pacientes que ya no responden al tratamiento en monoterapia con acetato de abiraterona. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
? To assess pharmacokinetic interactions between AT13387 and abiraterone;
? To assess progression-free survival (PFS) per PCWG2 recommendations and overall survival (OS); and
? To assess the androgen receptor (AR) depletion in circulating tumor cells (CTCs) and/or tumor tissue.
Part B:
? To assess and compare the safety of AT13387 alone and in combination with abiraterone acetate in CRPC;
? To assess and compare pharmacodynamic markers of AR depletion and other client protein depletion in CTCs and/or tumor tissue in the 2 arms; and
? To assess and compare PFS and OS in the 2 arms. |
Parte A:
? Evaluar las interacciones farmacocinéticas entre AT13387 y la abiraterona.
? Evaluar la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) según las recomendaciones del PCWG2 y la supervivencia global (SG).
? Y evaluar la disminución del receptor androgénico (RA) en las células tumorales circulantes (CTC) y/o el tejido tumoral.
Parte B:
? Evaluar y comparar la seguridad de AT13387 en monoterapia y en tratamiento combinado con acetato de abiraterona en el CPRC.
? Evaluar y comparar en los dos grupos del estudio los marcadores farmacodinámicos de la eliminación de RA y la de otras proteínas sustrato en las CTC y/o el tejido tumoral.
? Y evaluar y comparar la SSP y la SG en los dos grupos del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects who meet all of the following criteria will be eligible to participate in the study:
1. Have a histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without neuroendocrine differentiation or small cell histology;
Subjects who meet all of the following criteria will be eligible to participate in the study:
1. Have a histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without neuroendocrine differentiation or small cell histology;
2. Have received prior castration by orchiectomy and/or LHRH agonist with or without antiandrogen and documented serum testosterone <50 ng/dL;
3. Males >18 years of age;
4. Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance Status ?2;
5. Have not had androgen receptor (AR) antagonist treatment in the 6 weeks prior to the first dose of study drug;
6. Have been receiving abiraterone acetate therapy with a steroid for ?1 month. Only subjects tolerating abiraterone acetate 1000 mg at screening will be eligible to participate in the study;
7. Have documented disease progression on abiraterone acetate defined by 1 or more of the following criteria:
? PSA progression according to PCWG2 criteria with 3 consecutive rising PSA measurements, all collected at least 1 week apart;
? Radiographic progression in soft tissue or bone by modified RECIST 1.1 for subjects with measurable disease; or
? Bone disease progression defined by 2 or more new lesions on 2 consecutive bone scans in the absence of falling PSA;
8. Have CTC count >5 cells/7.5 mL at baseline (for Part A only);
9. Have adequate bone marrow function, defined as absolute neutrophil count >1.5 K/?L and platelet count >100 K/?L;
10. Have adequate hepatic function, defined as bilirubin ?1.5 × ULN, ALT and aspartate transaminase (AST) ?2.5 × ULN (ALT and AST ?5 × ULN, if liver metastases are present);
11. Have adequate renal function, defined as creatinine ?1.25 × ULN or creatinine clearance >50 mL/min;
12. Must be willing to provide pre-existing diagnostic or resected tumor samples, such as formalin-fixed, paraffin-embedded sections or slides, if this material exists. If pre-existing samples are not available, a sample must be obtained during screening;
13. Subjects and their female partners with reproductive potential must agree to use effective contraceptive measures during the study and for 3 months following the last dose of study drug. Effective contraception includes methods such as oral contraceptives, double-barrier method (condom plus spermicide or diaphragm) or abstaining from sexual intercourse; and
14. Must be willing and able to provide written informed consent and comply with the protocol and study procedures. |
Los pacientes que reúnan todos los criterios siguientes serán aptos para participar en el estudio:
1. Padecer un adenocarcinoma de próstata confirmado mediante pruebas histopatológicas y citológicas sin diferenciación neuroendocrina o un componente histopatológico de células claras.
2. Haber sido sometidos previamente a castración mediante orquiectomía y/o agonistas de la luliberina, con o sin antiandrógenos y una concentración sérica documentada de testosterona < 50 ng/dl.
3. Hombres > 18 años de edad.
4. Presentar un estado funcional ? 2 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. No haber sido sometido a tratamiento antagonista de los receptores androgénicos (RA) en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Haber recibido tratamiento con acetato de abiraterona en combinación con un corticoesteroide durante ? 1 mes. Solo los pacientes que en el screening estén tolerando 1000 mg de acetato de abiraterona serán aptos para el estudio.
7.Haber experimentado una progresión de la enfermedad documentada estando en tratamiento con acetato de abiraterona, definida por 1 o más de los criterios siguientes:
? Progresión de los antígenos prostáticos específicos (APE), de acuerdo con los criterios del PCWG2, con 3 determinaciones ascendentes de los APE cuantificados con una diferencia de 1 semana.
? Progresión radiológica ósea o en tejidos blandos medida mediante la versión 1.1 de los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) en el caso de pacientes que presenten una enfermedad cuantificable.
? O progresión de la metástasis ósea, definida por 2 o más lesiones observadas en 2 gammagrafías óseas consecutivas y sin que se produzca una disminución de los APE.
8. Presentar un recuento de CTC > 5 células/7,5 ml al inicio (solo para la Parte A).
9. Presentar una actividad medular adecuada, definida por un recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 K/µl y un recuento de trombocitos > 100 K/µl.
10. Presentar una actividad hepática adecuada, definida por una concentración de bilirrubina ? 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), unas concentraciones de alanina-aminotransferasas (ALAT) y aspartato-aminotransferasas (ASAT) ? 2,5 × LSN (ALAT y ASAT ? 5 × LSN, si existen metástasis hepáticas).
11. Presentar una función renal adecuada, definida por una concentración de creatinina ? 1,25 × LSN o un aclaramiento de la creatinina > 50 ml/min.
12. Debe estar dispuesto a proporcionar sus diagnósticos previos o muestras del tumor reseccionado, como porciones o cortes fijados con formol y embebidos en parafina, si es que se dispone de este material. Si no existen muestras, se debe obtener una durante el screening.
13. Los pacientes, así como sus parejas de sexo femenino en edad fértil, deben comprometerse a emplear métodos anticonceptivos seguros durante el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos seguros incluyen los anticonceptivos orales, los métodos de barrera dobles (preservativo más espermicida o diafragma) o la abstinencia.
14. Y el paciente debe estar dispuesto y ser capaz de otorgar un consentimiento informado y de cumplir el protocolo y los procedimientos del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Prior anti-cancer treatment with any HSP90 inhibitor or histone deacetylase (HDAC) inhibitor compound;
2. Have received chemotherapy within 4 weeks prior to the first dose of study drug;
3. Prior prostate surgery or radiotherapy within 4 weeks from the first dose of study drug and single fraction radiotherapy within 2 weeks prior to the first dose of study drug;
4. Hypersensitivity to AT13387 or other components of the drug product;
5. Treatment with any investigational drug within 4 weeks prior to the first dose of study drug;
6. Poor medical risk because of other systemic diseases or active uncontrolled infections;
7. Presence of a life-threatening illness, medical condition, organ system dysfunction, or other factors which, in the Investigator?s opinion, could compromise the subject?s safety, interfere with the metabolism of AT13387, or compromise the integrity of the study outcomes;
8. Abnormal LVEF (<50%) on echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan; history of ischemic cardiac event, including myocardial infarction within 3 months of study entry, congestive cardiac failure of ?Grade 3 severity according to New York Heart Association (NYHA) functional classification; history of long QTc syndrome or ventricular arrhythmias; or screening QTcF >450 msec after correction of any electrolyte imbalance and confirmation of QTc by triplicate measurement;
9. Prior malignancy except for adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or superficial bladder cancer, or other cancer from which the subject has been disease-free for at least 3 years;
10. Known symptomatic brain or CNS involvement such as a result of cord compression;
11. Contraindication to the use of corticosteroids or history of pituitary or adrenal dysfunction;
12. Prior dose reductions of abiraterone acetate as a result of increased transaminases; or
13. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or seropositive test for hepatitis C virus or hepatitis B virus. |
Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios:
1. Tratamiento antineoplásico previo con cualquier inhibidor de la proteína de choque térmico de 90 kDa (Hsp90, Heat Shock Protein 90) o con un compuesto inhibidor de las histonas deacetilasas (HDAC, histone deacetylase).
2. Haber recibido quimioterapia en el plazo de 4 semanas antes de recibir el fármaco del estudio.
3. Prostatectomía previa o radioterapia en las 4 semanas a partir de la primera dosis del fármaco del estudio y radioterapia de fracción única en las 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.
4. Hipersensibilidad a AT13387 o a otros ingredientes del medicamento.
5. Tratamiento con cualquier fármaco en fase de investigación clínica en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Riesgo médico elevado como consecuencia de otras enfermedades sistémicas o infecciones activas no controladas.
7. Presencia de una enfermedad, dolencia, alteración orgánica u otros factores que puedan poner en riesgo la vida del paciente y que, a juicio del Investigador, pudieran comprometer la seguridad del paciente, interferir en el metabolismo de AT13387 o comprometer la integridad de los resultados del estudio.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anómala (< 50 %) en el ecocardiograma o la gammagrafía cardíaca nuclear; antecedentes de un episodio cardíaco isquémico, entre otros, un infarto de miocardio en los 3 meses posteriores a la entrada del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad ? Grado 3, según la clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York; antecedentes de síndrome de QTc prolongado o arritmias ventriculares; o una QTcF en el screening > 450 mseg tras la corrección de cualquier desequilibrio electrolíticos y la confirmación del intervalo QTc mediante una medición por triplicado.
9. Neoplasia maligna previa, a excepción del carcinoma basocelular o carcinoma espinocelular de la piel tratados adecuadamente, el carcinoma vesical superficial u otras neoplasias no recidivantes en un mínimo de 3 años.
10. Afectación cerebral sintomática o afectación del sistema nervioso central conocidas como resultado de la compresión medular.
11. Uso contraindicado de corticoesteroides o antecedentes de alteraciones en la pituitaria o disfunción suprarrenal.
12. Reducción previa de la dosis de acetato de abiraterona provocada por un aumento de las transaminasas.
13. O antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), resultados seropositivos del virus de la hepatitis C o la hepatitis B. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
The co-primary endpoints for the comparison between the 2 AT13387 regimens are as follows:
? Incidence and severity of AEs and DLTs using National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4 to assess safety and
? Response rate assessed based on achieving any one or more of the following:
o Complete response (CR) with disappearance of target lesions or partial response (PR) with 30% decrease in change of sum of longest diameters of target lesions according to modified RECIST 1.1.
o PSA response defined as ?50% decrease in PSA at 12 weeks according to PCWG2 criteria in the absence of skeletal and extraskeletal progression. PSA decline must be confirmed to be sustained by a second PSA value obtained 4 or more weeks later.
o Conversion of CTC count defined as decline in CTC count from ?5 cells/7.5 mL of blood to <5 cells/7.5 mL of blood, or a 30% decrease in CTC count from baseline in the absence of skeletal or extraskeletal progression.
Part B:
The primary endpoint for Part B is response rate assessed as in Part A. |
Los criterios de valoración principales para comparar las dos pautas posológicas de AT13387 son los siguientes:
? Incidencia e intensidad de los AA y las TLD, empleando la versión 4.0 de los criterios terminológicos comunes para la evaluación de las reacciones adversas del instituto estadounidense del cáncer (CTCAE-NCI, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
? Índice de respuestas evaluado por la consecución de uno o más de los siguientes casos:
o Respuesta completa (RC), con desaparición de las lesiones seleccionadas o respuesta parcial (RP) con una disminución del 30 % en la variación de la suma de los diámetros mayores de las lesiones seleccionadas, de acuerdo con los RECIST 1.1 modificados.
o Respuesta de los APE definidos como disminución ? 50 % de los APE a las 12 semanas, de acuerdo con los criterios del PCWG2 sin progresión a nivel óseo ni extraóseo. Debe confirmarse la disminución de los APE con la confirmación de un segundo valor de APE obtenido a las 4 semanas o más tarde.
o Conversión del recuento de CTC, definida como una disminución en el recuento de CTC de < 5 células/7,5 ml de sangre hasta < 5 células/7,5 ml de sangre o una disminución del 30 % en el recuento de CTC desde el inicio y sin progresión a nivel óseo o extraóseo.
Parte B:
El criterio de valoración principal de la Parte B es el índice de respuesta, evaluado de igual modo que en la Parte A. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In Part A, a total of 14 evaluable subjects will be randomized to each regimen at the MTD. The absence of at least 1 response in 14 subjects in any of the arms will indicate an antitumor activity in that arm of <20% with 95% confidence; that arm will not proceed to Part B evaluation. |
| En la Parte A se randomizará a un total de 14 pacientes evaluables a cada tratamiento con la DMT. La ausencia de 1 respuesta como mínimo de los 14 pacientes de cualquiera de los grupos indicará una actividad antineoplásica en dicho grupo inferior al 20 %, con un intervalo de confianza del 95 %. En ese caso, ese grupo no pasará a la evaluación de la Parte B. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
? Pharmacokinetic parameters (maximum concentration [Cmax], area under the curve [AUC], and other secondary pharmacokinetic parameters) of AT13387 and abiraterone;
? Depletion of AR and other client proteins in CTCs and/or in tumor tissue to assess biological activity and pharmacodynamics;
? PFS (progression defined per PCWG2 recommendations); and
? OS.
Part B:
? Clinical Benefit Rate: CR + PR + stable disease (SD) ?24 weeks;
? Incidence and severity of AEs using NCI CTCAE version 4;
? Depletion of AR and other client proteins in CTCs and/or tumor tissue;
? PFS (progression defined per PCWG2 recommendations); and
? OS. |
Parte A:
? Parámetros farmacocinéticos (concentración máxima [Cmáx.], área bajo la curva [ABC] y otros parámetros farmacocinéticos secundarios) de AT13387 y la abiraterona.
? Disminución del RA y otras proteínas sustrato de las CTC y/o del tejido tumoral para evaluar la actividad biológica y la farmacodinámica.
? SSP (progresión definida según las recomendaciones del PCWG2.
? Y la SG.
Parte B:
? Índice de beneficio clínico: RC + RP + enfermedad estable (EE) ? 24 semanas.
? Incidencia y gravedad de los AA mediante la versión 4 de los CTCAE-NCI.
? Disminución del RA y otras proteínas sustrato de las CTC y/o del tejido tumoral.
? SSP (progresión definida según las recomendaciones del PCWG2.
? SG. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of Stage 2 (35 subjects per arm), at least 7 responses should be observed in either arm to declare positive antitumor activity in that arm. If both arms succeed in Stage 2, a total of at least 56 subjects per arm will be randomized in order to compare antitumor activity between the 2 arms. |
| Cuando finalice la etapa 2 (35 pacientes por grupo), se deberán haber observado un mínimo de 7 respuestas en cada grupo para poder afirmar que existe actividad antineoplásica en dicho grupo. Si los dos grupos consiguen el objetivo en la etapa 2, se randomizará a un total de 56 pacientes como mínimo a cada grupo para comparar la actividad antineoplásica entre los dos grupos de tratamiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| exploratory objective is to identify potential biomarkers for predicting antitumor activity |
| Identificar posibles biomarcadores para predecir la actividad antineoplásica. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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