| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Functionnal impairment after acute ischemic stroke |
| Deficit funzionali dopo ictus ischemico acuto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Handicap in post stroke patients |
| Handicap nei pazienti dopo icuts |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061256 |
| E.1.2 | Term | Ischaemic stroke |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of 3-month treatment with F2695 (75 mg OD) on improving functional recovery in patients with moderate to severe motor deficits after an ischemic stroke |
| valutare l’efficacia del trattamento della durata di 3 mesi con F2695 (75 mg QD) sul miglioramento del recupero funzionale in pazienti con deficit motori da moderati a gravi dopo ictus ischemico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the effect of F2695 on: o Motor recovery, o Occurrence and recurrence of depression, To evaluate the safety and tolerability of F2695 in patients with ischemic stroke |
| Valutare l’effetto di F2695 su: • recupero motorio, • insorgenza e ricorrenza della depressione, - Valutare la sicurezza e la tollerabilità di F2695 in pazienti colpiti da ictus ischemico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| To be included in the trial, patients admitted to stroke units should fulfil the following criteria: o Male or female patient, 18 to 80 years of age, inclusively, o Who had a confirmed acute ischemic stroke within the past 2 – 10 days , associated: o with an unilateral motor deficit (hemiparesis or hemiplegia), o with a National Institutes of Health stroke scale (NIHSS) motor score greater or equal to 5, o with a modified Rankin Scale (mRS) of 4 or 5, o Able and willing to comply with the site rehabilitation program requirements, o Woman of childbearing potential must have been using an effective method of contraception (defined as surgical or hormonal birth control, or intra-uterine device only), assessed by the investigator, for at least 2 months before selection in the study, and must accept to go on using it during the whole duration of the study and up to 1 month after the last dose of the study treatment, in order to avoid pregnancy while being exposed to the study treatment o Signed written informed consent to take part in the study obtained from the patient. In case of impossibility for the patient to sign the consent form, the consent is to be witnessed by a third party completely independent from the investigator and the sponsor. This witness will have to sign the consent form and the patient will have to sign the consent form once his condition permits , before the end of the study. o Affiliated to a social security system, or is a beneficiary (if applicable in the national regulation) |
| i pazienti ammessi alle stroke unit (reparti per gli ictus) devono soddisfare i seguenti criteri: paziente maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 80 anni, inclusi, con ictus ischemico acuto confermato negli ultimi 2-10 giorni, associato a: o deficit motorio unilaterale (emiparesi o emiplegia), o punteggio motorio sulla scala degli ictus del National Institutes of Health (NIHSS) superiore o uguale a 5, o punteggio sulla scala di Rankin modificata (modified Rankin Scale, mRS) di 4 o 5, in grado e disposto a soddisfare i requisiti del programma riabilitativo del centro, consenso informato scritto, per partecipare allo studio, firmato dal paziente. In caso di impossibilità da parte del paziente a firmare il modulo di consenso, il consenso deve essere preso in visione da una terza parte, che funga da testimone indipendente rispetto allo sperimentatore e allo sponsor. Tale testimone dovrà firmare il modulo di consenso, mentre il paziente dovrà firmare il modulo di consenso una volta che le sue condizioni lo consentano, prima della fine dello studio. iscritto a un sistema di previdenza sociale, o è un beneficiario (se pertinente nella legislazione nazionale). Le donne in età fertile devono aver adottato un efficace metodo contraccettivo (definito come anticoncezionale ormonale o chirurgico, oppure un dispositivo intrauterino soltanto), valutato dallo sperimentatore, per almeno 2 mesi prima dell’entrata nello studio, e devono accettare di continuare ad usarlo per l’intera durata dello studio e fino a 1 mese dopo l’ultima dose del trattamento in studio, al fine di evitare una gravidanza mentre sono esposte al trattamento in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| - Disease-related criteria: o Patient with motor sequelae from a previous stroke, o Patient with pre-existing or concomitant deficit that could interfere with testing or clinical assessments, o Patient with aphasia preventing correct evaluation of motor and / or depression scales, o Patient with severe post-stroke condition (NIHSS score >20), o Patient with active depressive episode (MADRS score of more than 18 and / or a Clinical Global Impression scale in depression – CGI - Depression > 3), o Patient with evidence of intra-cerebral haemorrhage on brain MRI or CT scan, o Patient needing carotid surgery within 3 months. - Previous or concomitant treatment-related criteria: o Patient having taken within the month preceding inclusion one or more of the following drugs: o antidepressant drugs belonging to the classes of SSRIs, SNRIs and TCAs (whatever the indication), o monoamine oxidase inhibitors or any other drug which may increase the risk of serotonin syndrome (tramadol, methylphenidate, triptans, propoxyphene, lithium…) o neuroleptic drugs, o alpha1-adrenoreceptor antagonists, o central nervous system stimulants (modafinil, methylphenidate, amphetamines…), o Patient with an history of intolerance or hypersensitivity to F2695, milnacipran or other SNRIs, SSRIs, or selective noradrenergic reuptake inhibitors, o Patient displaying criteria for psychoactive substance abuse or dependency (according to DSM-IV). - Patient-related criteria: o Patient with severe cognitive impairment or dementia, o Patient presents an acute coronary syndrome, o Patient presenting cardiac rhythm disorder (including tachyarrhythmia) in the 3 months preceding the inclusion, o Patient presenting uncontrolled arterial hypertension or symptomatic postural hypotension, o Patient with history of myocardial infarction in the preceding 3 months, o Patient unable to safely swallow capsules, o Patient presenting disability (mRS > 1) prior to the current stroke (rheumatological diseases, sequelaes of traumatic diseases or from previous stroke injury…), o Patient with the following abnormal clinical laboratory test results: - Liver function test values (aspartate aminotransferase and/or alanine aminotransferase) greater than 3 times the upper limit of normal, - An estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60ml/min/1,73m2 o Patient with a history of coagulation or haemostasis disorders which the investigator deems incompatible with study implementation, o Patient with a history of narrow angle glaucoma, o Patients with a prior history of seizures/epilepsy (before the onset of stroke event), o Patient presenting with a severe acute or chronic disease which the investigator deems incompatible with study implementation. This includes evidence of malignancy or any significant or progressive disease (endocrine, respiratory, renal, hepatic, gastrointestinal, neurologic disease or infectious disease), o Patient liable not to comply with protocol instructions and/or with treatment (including rehabilitation therapy), in the investigator's opinion, o Male patients with history of obstructive voiding symptoms, including urinary retention, o For women patients: - pregnant, breast feeding or likely to become pregnant during the time of the study o women with childbearing potential not using effective contraception (defined as surgical or hormonal birth control, or intra-uterine device only). o positive serum β-hCG pregnancy test at inclusion for females with childbearing potential. |
| correlati alla malattia paziente con sequela motoria da ictus precedente paziente con deficit concomitante o preesistente, che potrebbe interferire con le valutazioni cliniche, paziente con afasia che impedisce una corretta valutazione tramite scale motorie e/o di depressione, paziente con grave condizione post-ictus (punteggio NIHSS >20), paziente con episodio depressivo acuto (punteggio MADRS superiore a 18 e/o punteggio su scala CGI–Depressione (Clinical GlobalImpression[CGI Depression)>3) paziente con evidenza di emorragia intracerebrale da RMI cerebrale o TAC paziente che richiede intervento chirurgico carotideo entro 3 mesi Correlati a trattamenti precedenti o concomitanti paziente che ha assunto, nel mese precedente l’inclusione, uno o più dei seguenti farmaci: o farmaci antidepressivi appartenenti alla classe degli SSRI, SNRI e TCA (per qualsiasi indicazione), o inibitori della monoamina ossidasi o qualsiasi altro farmaco che potrebbe aumentare il rischio di sindrome serotoninica (tramadolo,metilfenidato, triptani,propossifene, litio) o farmaci neurolettici, o antagonisti dell’adrenorecettore alfa-1, o stimolanti del sistema nervoso centrale(modafinil, metilfenidato, anfetamine) paziente con anamnesi di intolleranza o ipersensibilità a F2695,milnacipran o altri SNRI,SSRI o inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina paziente che mostra criteri di abuso o dipendenza da sostanze psicoattive (in base al DSM-IV) Correlati al paziente: paziente con grave disfunzione cognitiva o demenza paziente con sindrome coronarica acuta paziente con disordine del ritmo cardiaco (inclusa tachiaritmia) nei 3 mesi precedenti l’inclusione paziente con ipertensione arteriosa incontrollata o ipotensione posturale sintomatica paziente con anamnesi di infarto miocardico nei 3 mesi precedenti paziente incapace di ingerire capsule in sicurezza paziente con disabilità(mRS>1)prima dell’attuale ictus (malattie reumatologiche,sequele da malattie traumatiche o da lesione ischemica precedente) paziente con i seguenti risultati di esami clinici da laboratorio anomali o valori degli esami per la funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi e/o alanina aminotransferasi)>3 volte il limite superiore della norma o velocità di filtrazione glomerulare stimata(eGFR)<60 ml/min/1,73m2 paziente con anamnesi di disturbi coagulativi o emostatici,che lo sperimentatore giudichi incompatibili con l’implementazione dello studio paziente con un’anamnesi di glaucoma ad angolo stretto paziente con un’anamnesi passata di convulsioni/epilessia (prima dell’insorgenza dell’evento ischemico) paziente con una grave malattia acuta o cronica, che lo sperimentatore giudichi incompatibile con l’implementazione dello studio. Ciò comprende l’evidenza di una malignità o di qualsivoglia malattia progressiva o significativa (malattia endocrina, respiratoria, renale, epatica, gastrointestinale, neurologica, o infettiva) paziente che,a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non attenersi alle istruzioni del protocollo e/o al trattamento(compresa la terapia riabilitativa) pazienti di sesso maschile con anamnesi di sintomi da svuotamento ostruttivi,compresa la ritenzione urinaria per le pazienti o stato di gravidanza, allattamento o che potrebbero restare incinte durante lo studio o donne in età fertile che non adottano un’efficace metodo contraccettivo(ossia,anticoncezionale ormonale o intervento chirurgico oppure un dispositivo intrauterino soltanto.Una di queste efficaci misure anticoncezionali deve essere adottata almeno 2 mesi prima dell’entrata nello studio,per l’intera durata dello studio e fino a un mese dopo l’ultima dose del trattamento in studio,al fine di mantenere al minimo il rischio di gravidanza o per le donne in età fertile, positività al test di gravidanza sierico per |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy end-point is the primary criterion will be the response rate defined as the percentage of patients with a Modified Rankin Scale (mRS) less than or equal to 2 at Week 12 |
| Il criterio primario sarà il tasso di risposta definito come la percentuale di pazienti con un punteggio mRS inferiore o uguale a 2 alla Settimana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary efficay end point will be measure at Week 12 |
| Il criterio primario sarà misurato alla dodicesima settimana |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1) The change from baseline to Week 12 of the: - mRS score, - mean NIHSS total and motor scores, 2) The percentage of patients with : - an NIHSS score less than or equal to 5 at Week 12, - at least one moderate to severe depressive episode (MADRS > 25 and or CGI-depression > 4) at Week 12 Safety end-points: 1) percentage of patients reporting at least one adverse event (AE) in each group, 2) physical examination, vital sign measurements 3) electrocardiograms (ECGs), 4) clinical laboratory values. |
| La variazione dal basale alla Settimana 12: del punteggio mRS, della media del punteggio NIHSS totale e dei punteggi motori, La percentuale di pazienti con: un punteggio NIHSS inferiore o uguale a 5 alla Settimana 12 almeno un episodio depressivo da moderato a grave MADRS>25e/o CGI – Depressione>4)alla Settimana 12 Endpoint di sicurezza: percentuale di pazienti che riferiscono almeno un evento avverso (AE) in ogni gruppo, esame obiettivo, misurazione dei parametri vitali elettrocardiogrammi (ECG), valori clinici di laboratorio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary efficacy endpoints will be measured at Week 12.The safety end points will be measured at each visit |
| Gli end points secondari saranno valutati all dosicesima settimana. Gli end points di sicurezza saranno misurati ad ogni visita |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Switzerland |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 22 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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