Clinical Trial Results:
Effect of 3-month treatment with F2695 (75mg OD) on improving functional recovery of patients with ischemic stroke. A Multicenter, Randomised, Double-blind, Parallel-group, Placebo-Controlled Study
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Summary
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EudraCT number |
2012-001592-37 |
Trial protocol |
DE ES CZ PT HU BE IT FR SE |
Global end of trial date |
11 Feb 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Nov 2018
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First version publication date |
29 Nov 2018
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Other versions |
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Summary report(s) |
final synopsis F 2695 LP205 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
F02695LP205
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pierre Fabre Medicament
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Sponsor organisation address |
45 place Abel Gance, boulogne, France, 92100
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Public contact |
Dr Mohammed ZAiM, IRPF – Pierre Fabre Innovation, +33 (0)5-34-50-61-91, mohammed.zaim@pierre-fabre.com
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Scientific contact |
Dr Mohammed ZAiM, IRPF – Pierre Fabre Innovation, +33 (0)5-34-50-61-91, mohammed.zaim@pierre-fabre.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 Feb 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Feb 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the effect of 3-month treatment with F2695 (75 mg OD) on improving functional recovery in patients with moderate to severe motor deficits after an ischemic stroke
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Protection of trial subjects |
This study was performed in accordance with the principles stated in the Declaration of Helsinki (1964) and subsequent amendments and in accordance with the Good Clinical Practice Guideline (CPMP/ICH/135/95).
The request for authorization by the Competent Authority or its notification (depending on National Regulations) was carried out by the Sponsor.
The screening of patients did not start before the approval of the Ethics Committee was obtained and the study was authorized by the Competent Authority or notified to the Competent Authority (depending on National Regulations).
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Background therapy |
During hospitalization in the stroke unit and after discharge, patients were given standard care for stroke patients and had to follow the rehabilitation program recommended by the investigating center. As far as possible, the rehabilitation program was not to change during the study period. | ||
Evidence for comparator |
In the absence of any curative therapy, rehabilitation constitutes the standard mode of therapy to improve functional recovery and quality of life following stroke. Currently, it is recognized that repeated participation by patients in active physical therapeutic programs probably provides direct influence on the process of functional reorganization in the brain and enhances neurologic recovery. A placebo was thus used as a comparator to F2695 in combination with rehabilitation | ||
Actual start date of recruitment |
18 Jun 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 133
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 76
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 13
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Worldwide total number of subjects |
528
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EEA total number of subjects |
439
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
285
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From 65 to 84 years |
243
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 535 patients with an acute ischemic stroke history within the past 2-10 days were randomized (270 in the F2695 group and 265 in the placebo group), and 528 received the study treatment (267 in the F2695 group and 261 in the placebo group). A total of 113 stroke centers worldwide were initiated of which 87 were active | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
No screening details | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
A randomization list was established by the Clinical Pharmacy Department of the Institut de Recherche Pierre Fabre. This list was computer-generated with validated internal software. The randomization methodology was validated by the Biometry Department (Pierre Fabre Biométrie) before generation. All site personnel were blinded to study treatment assignment. Levomilnacipran (F2695) and placebo were prepared in capsules identical in presentation (brownish red hard capsule size 2).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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F2695 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
270 patients were randomised in the F2695 experimental arm for 12 weeks (not including the down taper period) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
F02695
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Levomilnacipran
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1. Titration procedure:
The drugs were double-dummy up-titrated in order to reach the target dose on the fifth day. The dose and dosage from Day 1 to Day 5 were:
- Day 1 to Day 2: 25 mg of F2695 OD (1 capsule of 25 mg F2695 and 1 capsule placebo)
- Day 3 to Day 4: 50 mg of F2695 OD (1 capsule of 50 mg F2695 and 1 capsule placebo)
- Day 5 onwards: 75 mg of F2695 OD (1 capsule of 50 mg of F2695 and 1 capsule of 25 mg F2695)
2. Down-taper procedure:
The drugs were double-dummy down-tapered in order to stop the active treatment 10 days after the Week 12 visit. The dose and dosage during the 2 weeks follow-up period were:
• 50 mg of F2695 OD during the next 6 days (1 capsule of 50 mg F2695 and 1 capsule of placebo)
• 25 mg of F2695 OD during the following 4 days (1 capsule of 25 mg F2695 and 1 capsule placebo)
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Investigational medicinal product name |
placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
2 capsules of placebo in the morning
• Titration procedure: Up-titration was performed in the stroke unit (acute or post-acute facilities). The drugs were double-dummy up-titrated in order to reach the target dose on the fifth day. The dosage from Day 1 to Day 5 was: 2 placebo capsules (in the morning)
• Down-taper procedure: The drugs were double-dummy down-tapered in order to stop the active treatment 10 days after the Week 12 visit.
The dosage during the 2 weeks follow-up period was 2 placebo capsules (in the morning)
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Arm title
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placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Milnacipran
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1. Titration procedure:
The drugs were double-dummy up-titrated in order to reach the target dose on the fifth day. The dose and dosage from Day 1 to Day 5 were:2 capsules a day in the morning
2. Down-taper procedure:
The drugs were double-dummy down-tapered in order to stop the active treatment 10 days after the Week 12 visit. The dosage during the 2 weeks follow-up period was 2 capsules a day in the morning
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
F2695
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Reporting group description |
270 patients were randomised in the F2695 experimental arm for 12 weeks (not including the down taper period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
F2695
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Reporting group description |
270 patients were randomised in the F2695 experimental arm for 12 weeks (not including the down taper period) | ||
Reporting group title |
placebo
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
mRS response | ||||||||||||
End point description |
This global outcomes scale was used to categorize the level of functional recovery in poststroke patients. It is an ordinal, hierarchical scale that assigns patients among 7 global disability levels ranging from 0 (no symptoms) to 5 (severe disability) and 6 (death).
Patients with a mRS ≤ 1 are those who have an excellent recovery. Therefore this criterion is a strong clinically relevant outcome for functional recovery assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The primary efficacy criterion was the mRS response (yes/no) at Week 12 which was defined as a mRS (ordinal) value of 0 or 1 at Week 12
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Statistical analysis title |
Full analysis set | ||||||||||||
Statistical analysis description |
All randomized patients who received at least one dose of the study treatment. The analysis of efficacy and safety was performed on the FAS
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Comparison groups |
F2695 v placebo
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Number of subjects included in analysis |
528
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.001 [2] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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Dispersion value |
95
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| Notes [1] - The main statistical objective was to show a difference in the mRS response rate at Week 12 between F2695 75 mg and placebo. Treatment effect on the mRS response was tested using a logistic regression adjusted for the mRS (ordinal) at baseline, recanalization therapy after stroke (yes/no), and the country effect after LOCF imputation of missing data. [2] - Statistical tests were 2-sided and the significance level was set to 5%. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
The time period for adverse events assessment is fourteen weeks (12-week treatment period and 2-week down-titration period).
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Adverse event reporting additional description |
At inclusion, any concomitant disease was reported on the eCRF. At each further visit, the occurrence of AEs since the last visit was based on the patient's spontaneous reporting, the Investigator's non-leading questioning and his/her clinical evaluation.
Adverse events were coded by the MedDRA dictionary (Version 17.1)
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
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Reporting group title |
F2695
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Nov 2013 |
Rationale for Amendment Local-A18-PA01-CA01 (Russia)
• After admission and discharge from the hospital, patients could have rehabilitation performed at home or in a rehabilitation center.
• Some countries initially planned were not participating (Denmark and the Netherlands), so the Russian centers were allowed to recruit more patients: the upper limit of 88 patients was extended to 150 patients. The total number of patients to be included in the study remained at 532.
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11 Feb 2014 |
This amendment related to the washout duration of the treatments taken before inclusion. Its main objective was to adapt the washout duration of some therapeutic classes to the clinical practice of many study centers in accordance to their local standard of practice. Indeed, the wide washout period (1 month) initially planned in the protocol seemed poorly adapted to the clinical practice of many centers and for some countries not fully adapted to the national guideline of acute stroke phase management regarding some drugs.
In order to help the investigators to include a representative sample of the population treated in their stroke unit, Pierre Fabre clarified the requested washout windows of drugs usually used in many sites during the acute phase of stroke.
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01 Jul 2014 |
The main purpose of the current amendment is to switch the response range from ≤ 2 to ≤ 1 and thus use a “hard clinical endpoint” by restricting the patient response definition to those who have an excellent functional outcome with a mRS score of 0 or 1 (no significant disability or no disability). The rationale for this change is based on methodological and clinical considerations.
A switch from phase 2 to phase 3 of the clinical study phase was implemented.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
