Clinical Trial Results:
A PHASE 3, MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE BLIND, ACTIVE CONTROLLED STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF DELAFLOXACIN COMPARED WITH VANCOMYCIN + AZTREONAM IN PATIENTS WITH ACUTE BACTERIAL SKIN AND SKIN STRUCTURE INFECTIONS
|
Summary
|
|
EudraCT number |
2012-001767-71 |
Trial protocol |
HU LV ES BG HR |
Global end of trial date |
21 Jun 2014
|
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Jul 2018
|
First version publication date |
07 Jul 2018
|
Other versions |
|
Summary report(s) |
Delafloxacin 302 JAC Manuscript |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
|
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
RX-3341-302
|
||
|
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01811732 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
IND: 76096 | ||
|
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Melinta Therapeutics
|
||
Sponsor organisation address |
300 George Street, Suite 301, New Haven, United States, 06511
|
||
Public contact |
Sue Cammarata, Melinta Therapeutics, 1 3127249401, scammarata@melinta.com
|
||
Scientific contact |
Sue Cammarata, Melinta Therapeutics, 1 3127249401, scammarata@melinta.com
|
||
|
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
|
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
04 Nov 2015
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
21 Jun 2014
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
21 Jun 2014
|
||
Was the trial ended prematurely? |
No
|
||
|
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
To assess the clinical efficacy of delafloxacin compared with vancomycin + aztreonam in patients with Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections (ABSSSIs) at the Follow-up Visit (Day 14 +/- 1).
|
||
Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the protocol and all regulatory requirements, in accordance with GCP, including International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines, and in general conformity with the most recent version of the Declaration of Helsinki.
|
||
Background therapy |
Patients who had received 1 dose of either a single, potentially effective, short-acting antimicrobial drug or regimen for treatment of the ABSSSI under study in the 14 days before study entry were limited to no more than 25% of total randomized patients. | ||
Evidence for comparator |
The comparator selected for this study was vancomycin + aztreonam based on activity against gram-positive and gram-negative bacteria, respectively. Vancomycin is a glycopeptide antibiotic that has been in clinical use for the prophylaxis and treatment of infections caused by gram-positive bacteria for nearly 50 years. Aztreonam is a monobactam antibiotic with activity against gram-negative bacteria. Since delafloxacin has activity against both gram-positive and gram-negative pathogens and vancomycin is only active against gram-positive pathogens, aztreonam was given to patients for gram-negative coverage. | ||
Actual start date of recruitment |
15 Apr 2013
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
|
||
|
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 30
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 57
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 542
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 24
|
||
Worldwide total number of subjects |
660
|
||
EEA total number of subjects |
37
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
614
|
||
From 65 to 84 years |
39
|
||
85 years and over |
7
|
||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
A total of 660 patients were enrolled at 54 global sites in Europe (118 patients) and the United States (542 patients). The first patient was enrolled on 25 April 2013, the last patient was enrolled on 10 May 2014, and the final study visit was conducted on 24 June 2014. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Eligibility criteria included age ≥18 years, and a diagnosis of ABSSSI, defined as cellulitis/erysipelas, wound infection, major cutaneous abscess, or burn infection with ≥75 cm2 of erythema and ≥2 signs of systemic infection. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This was a double-blind study. An unblinded pharmacist obtained treatment assignments and provided blinded treatment to the blinded investigator for administration to the patient. A placebo infusion was given in the same manner as aztreonam to patients receiving delafloxacin. All personnel who evaluated patient efficacy and safety were blinded, with the exception of an unblinded statistician who was responsible for generating tables for the bioanalytical staff.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Delafloxacin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Delafloxacin Treatment Group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Delafloxacin Powder for Solution for Intravenous Infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
RX-3341-83
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
ABT-492, Abbott-319492
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Delafloxacin for Injection, 300 mg/vial, is formulated as a sterile, nonpyrogenic, light yellow to tan-colored lyophilized cake. Patients received delafloxacin, 300 mg IV, every 12 hours for 10 to 28 doses. Patients randomly assigned to the delafloxacin treatment arm received a blinded placebo infusion in place of the aztreonam given to the vancomycin patients from the unblinded pharmacist or unblinded designee, which was discontinued as soon as possible if a gram-negative organism was not identified in baseline cultures.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Vancomycin + Aztreonam | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Vancomycin + Aztreonam Treatment Group | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vancomycin
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Sterile vancomycin hydrochloride was supplied as an off-white lyophilized powder containing vancomycin hydrochloride equivalent of 1 g vancomycin activity. Patients randomized to vancomycin received IV doses for the entire course of treatment. The recommended starting dose of vancomycin was 15 mg/kg based on actual body weight or as per local standard of care. All study sites were to monitor vancomycin therapeutic drug levels on Day 2 (+1 day, after at least 3 doses of study drug have been administered) and Day 6 (+/-1 day) and that adjustments in vancomycin dose be made with the intent of maintaining a minimum trough concentration of >15 ug/mL up to a maximum trough concentration of 20 ug/mL.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Aztreonam
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Aztreonam for Injection is a sterile, nonpyrogenic, sodium-free, lyophilized, off-white to slightly yellow solid. Until a baseline culture confirmed no gram-negative pathogens, the unblinded pharmacist or unblinded designee provided a blinded infusion of aztreonam for patients in the vancomycin group and a blinded placebo infusion in place of the aztreonam for patients in the delafloxacin group. For patients in the vancomycin treatment arm the aztreonam dose was 2 g BID.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Delafloxacin
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Delafloxacin Treatment Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vancomycin + Aztreonam
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Vancomycin + Aztreonam Treatment Group | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Subject analysis sets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
ITT
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The ITT analysis set included all patients who were randomly assigned to treatment. Patients were analyzed according to the treatment they were assigned at randomization.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
CE
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients in the ITT analysis set who met criteria specified in the SAP including 1) received the correct study drug, 2) received at least 80% of expected doses, 3) had required clinical assessments at the Follow up Visit (Day 14 +/- 1 day) or patient was considered a clinical failure, 4) did not receive any concomitant systemic antibacterials, and 5) had no protocol deviations that would affect efficacy.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Delafloxacin
|
||
Reporting group description |
Delafloxacin Treatment Group | ||
Reporting group title |
Vancomycin + Aztreonam
|
||
Reporting group description |
Vancomycin + Aztreonam Treatment Group | ||
Subject analysis set title |
ITT
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The ITT analysis set included all patients who were randomly assigned to treatment. Patients were analyzed according to the treatment they were assigned at randomization.
|
||
Subject analysis set title |
CE
|
||
Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
All patients in the ITT analysis set who met criteria specified in the SAP including 1) received the correct study drug, 2) received at least 80% of expected doses, 3) had required clinical assessments at the Follow up Visit (Day 14 +/- 1 day) or patient was considered a clinical failure, 4) did not receive any concomitant systemic antibacterials, and 5) had no protocol deviations that would affect efficacy.
|
||
|
||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Investigator-Assessed Response at Follow-Up Visit | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
The primary efficacy endpoint for the EMA submission was the investigator-assessed response at the FU visit in the ITT analysis set. Cure was defined as the complete resolution of all baseline signs and symptoms of ABSSSI, Improved as some signs and symptoms remained but no additional antimicrobial was required (improved was counted as failure for the primary analysis), and Failure as lack of efficacy after at least 4 doses of study treatment, a treatment-related AE, antibacterial drug therapy required for more than 28 doses, and/or the need for unplanned surgical intervention after study entry except for limited bedside debridement and standard wound care.
|
|||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Follow-up (FU) Visit (Day 14 +/- 1 day)
|
|||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Non-inferiority Hypothesis Test | |||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
H0: Difference (Delafloxacin treatment group minus Vancomycin + Aztreonam treatment group) of clinical cure rates ≤ -10%
|
|||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Delafloxacin v Vancomycin + Aztreonam
|
|||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
660
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Cure Rate | |||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.5
|
|||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.1 | |||||||||||||||||||||||||
upper limit |
9.1 | |||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Adverse events information
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From first study drug administration to 30 days (+3 ) after last dose of study drug
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Delafloxacin
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vancomycin + Aztreonam
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
04 Dec 2013 |
Changes to the protocol included an update of the sponsor name to Melinta Therapeutics from Rib-X Pharmaceuticals. An FDA secondary objective was updated to include evaluating clinical efficacy in patients with MRSA, and the EMA secondary objectives and endpoints were updated to match those of the FDA. Inclusion and exclusion criteria was clarified, and additionally, an exclusion criteria was added for patients with a history or physical examination finding of peripheral neuropathy. |
||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
|||
| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29029278 |
|||
