| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory multiple myeloma (MM) or relapsed and refractory MM. |
| Mieloma múltiple (MM) refractario o en recaída y refractario. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| (Blood cancer) certain blood cells multiply abnormally in the bone marrow, impair the production of other blood cells and produce proteins that cumulate in other organs impairing their functioning. |
| Cáncer de sangre;ciertas células se multiplican de manera anormal en la médula ósea, impiden la producción de células sanguíneas y producen proteínas que afectan el funcionamiento de otros órganos. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the safety of the combination of pomalidomide (POM) and low dose dexamethasone(LD-DEX) in a large cohort of subjects with refractory MM or relapsed and refractory MM. |
| Evaluar la seguridad de la combinación de pomalidomida (POM) y dexametasona a dosis bajas (DEX-DB) en una cohorte amplia de sujetos con MM refractario o MM en recaída y refractario. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Analyze the population pharmacokinetics of POM and assess POM exposure response relationships in subjects with refractory MM or relapsed and refractory MM administered POM and LD-DEX.
-Evaluate efficacy of the combination of POM and LD-DEX in subjects with refractory MM or relapsed and refractory MM. |
-Analizar la farmacocinética poblacional de POM y evaluar la relación de la respuesta a la exposición a POM en sujetos con MM refractario o MM en recaída y refractario tratados con POM y DEX-DB.
-Evaluar la eficacia de la combinación de POM y DEX-DB en sujetos con MM refractario o MM en recaída y refractario. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be >= 18 y when signing the informed consent document (ICD).
2. Must understand and voluntarily sign an ICD prior to any study related assessments/ procedures being conducted.
3. Must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Must have documented diagnosis of MM and measurable disease (serum M-protein >= 0.5 g/dL or urine M-protein >= 200 mg/24 hours).
5. Must have undergone prior treatment with >= 2 ttt lines of anti-myeloma therapy. Induction therapy followed by ASCT and consolidation/ maintenance will be considered as one line. A new ttt line is always started after PD.
6. Must have either refractory or relapsed and refractory disease defined as documented PD during or within 60 d of completing their last myeloma therapy.
Primary refractory: Subjects who have never achieved any response better than PD to any previous line of anti-myeloma therapy.
Relapsed and refractory: Subjects who have relapsed after having achieved at least SD for >= 2 cycles of ttt to >= 1 prior regimen and then developed PD on or within 60 d of completing their last myeloma therapy.
7. Must have received >= 2 consecutive cycles of prior ttt that included lenalidomide and bortezomib, alone /in combination.
Must have failed both lenalidomide and bortezomib and medical records must be available that provide documentation of the following criteria for refractoriness that make the subject eligible for the study.
-Must have failed ttt with the last lenalidomide-containing regimen in one of the following ways:
a. Documented PD during or within 60d of completing last ttt with
lenalidomide, regardless of the response achieved, or
b. In case of prior response (>= partial response - PR) to lenalidomide and PD > 60 days, subjects must have relapsed within 6 months after the last dose of ttt with lenalidomide-containing regimens.
- Must have failed ttt with the last bortezomib-containing regimen in one of the following ways:
a. Documented PD during or within 60 days of completing treatment with
bortezomib, regardless of the response achieved, or
b. In case of prior response (>= PR) to bortezomib and PD > 60 days, subjects must have relapsed within 6 months after the last dose of ttt with bortezomib-containing regimens, Or
- for non-progressive subjects:
a. Subjects who have less than MR response and have developed intolerance/toxicity after a minimum of two cycles of a bortezomib-containing regimen. Toxicity such as > grade 2 peripheral neuropathy or >= grade 2 painful neuropathy. Peripheral neuropathy must resolve to grade 1 prior to study entry.
8. Must have received adequate prior alkylator therapy in one of the following ways:
-As part of a SCT; or
- >= 4 consecutive cycles of an alkylator based therapy; or
-PD on ttt with an alkylator; provided that the subject received at least 2 cycles of an alkylator-containing therapy.
9. ECOG performance status score of 0, 1, or 2.
10. Females of childbearing potential (FCBP) must agree to utilize two reliable forms of contraception simultaneously or practice complete abstinence from heterosexual contact for at least 28 d before starting study drug, while participating in the study (including dose interruptions), and for at least 28 d after study ttt discontinuation and must agree to regular pregnancy testing during this timeframe.
11. Females must agree to abstain from breastfeeding during study participation and 28 d after study drug discontinuation.
12. Males must agree to use a latex condom during any sexual contact with FCBP while participating in the study and for 28 d following discontinuation from this study, even if he has undergone a successful vasectomy.
13. Males must agree to refrain from donating semen or sperm while on POM and for 28 d after discontinuation from this study treatment.
14. All subjects must agree to refrain from donating blood while on study therapy and for 28 d after discontinuation from this study treatment.
15. All subjects must agree not to share medication. |
1.Edad >=18 años a la firma del DCI
2.Debe comprender y firmar voluntariamente el DCI antes de la realización de cualquier valoración/ procedimiento relacionado con el medicamento del estudio
3. Debe ser capaz de cumplir el plan de visitas del estudio y los requisitos del protocolo restantes
4.Debe haber recibido un diagnóstico documentado de MM y presentar enfermedad cuantificable (proteína M en suero >=0,5 g/dl o proteína M en orina >= 200 mg/24 h)
5.Debe haberse sometido a tto. previo con > =2 líneas de tto. frente al mieloma. El tto. de inducción seguido de trasplante autólogo de células madre (ATCM) y consolidación/mantenimiento se considerará como una sola línea. Se instaurará siempre una nueva línea terapéutica tras la progresión de la enfermedad
6.Debe presentar enfermedad refractaria o en recaída y refractaria definida como progresión documentada de la enfermedad durante el último tto. frente al mieloma o bien a lo largo de los 60d siguientes a su fin.
Refractaria primaria: sujetos que no hayan obtenido ninguna respuesta mejor de PE frente a cualquier línea previa de tto. frente al mieloma.
En recaída y refractario: sujetos con recaída de la enfermedad después de haber obtenido enfermedad estable durante un mínimo de 2 ciclos terapéuticos de, al menos, un tto. previo y posteriormente hayan dearrollado PE durante el último tto. frente al mieloma o bien a lo largo de los 60d siguientes a su fin.
7.Debe haber recibido, al menos, 2 ciclos consecutivos de un tto. previo con lenalidomida y bortezomib, tanto en monoterapia como en combinación.
Deben haber presentado un fracaso en el tto. con lenalidomida y bortezomib y tener historiales médicos en los que puedan documentarse los siguientes criterios de capacidad de resistencia para convertir al sujeto en elegible para el estudio.
-Debe haber presentado un fracaso terapéutico con la última pauta con lenalidomida de alguno de los siguientes modos:
a. PE documentada durante el tto. con lenalidomida o a lo largo de los 60d siguientes a su fin, con independencia de la respuesta obtenida;
b. En caso de obtención de una respuesta anterior (>=RP) a lenalidomida y PE>60d, los sujetos deben haber recaído a lo largo de los 6m siguientes a la administración de la última dosis del tto. con lenalidomida.
-Debe haber presentado un fracaso terapéutico en la última pauta con bortezomib de alguno de los siguientes modos:
a.PE documentada durante el tto. con bortezomib o a lo largo de los 60d siguientes a su fin, con independencia de la respuesta obtenida, o bien
b.En caso de obtención de una respuesta anterior (>=RP) a bortezomib y PE>60d, los sujetos deben haber recaído a lo largo de los 6m siguientes a la administración de la última dosis de tto. con bortezomib.
O bien en el caso de los sujetos sin progresión de la enfermedad:
a.Que hayan obtenido una respuesta inferior a una respuesta menor (ReM) y hayan desarrollado intolerancia/ toxicidad después de un mínimo de 2 ciclos de una pauta con bortezomib. Toxicidad, como neuropatía periférica de grado >2 o neuropatía dolorosa de grado >=2. La neuropatía periférica debe disminuir a un grado 1 con anterioridad a la inclusión en el estudio.
8.Debe haber recibido un tto. adecuado con agentes alquilantes de alguno de los siguientes modos:
a.Como parte de un trasplante de células madre;
b.Un nº mínimo de 4 ciclos consecutivos de un tto. basado en agentes alquilantes;
*Progresión de la enfermedad durante el tto. con un agente alquilante; siempre y cuando el sujeto haya recibido, al menos, 2 ciclos de un tto. con agentes alquilantes.
9.Puntuación del estado funcional del ECOG de 0, 1 o 2.
10.Las MEF se comprometerán a utilizar 2 métodos fiables de anticoncepción de manera simultánea o bien practicar la abstinencia total de contactos heterosexuales durante, al menos, 28d antes del comienzo del tto. con el medicamento del estudio, durante su participación en el mismo (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante un mínimo de 28d después de la finalización del tto. del estudio y se someterán a pruebas del embarazo periódicas a lo largo de este tiempo.
11.Las mujeres deben renunciar a la lactancia durante su participación en el estudio y 28d después del final del tto. con el medicamento del estudio.
12.Los hombres se deben comprometer a utilizar un preservativo de látex en el transcurso de cualquier relación sexual con una MEF durante su participación en el estudio y 28d después del final del tto. con este medicamento del estudio, incluso cuando se hayan sometido a una vasectomía con éxito.
13.Los hombres deben abstenerse de donar semen o esperma durante el tto. con POM y 28d después del final del tto. con este medicamento del estudio
14.Todos los participantes deben renunciar a la donación de sangre durante el tto. con el medicamento del estudio y 28d después del final del tto. con este medicamento del estudio
15.Los sujetos se deben comprometer a no compartir los medicamentos del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from study enrollment:
1. Any of the following laboratory abnormalities:
-Absolute neutrophil count < 1,000/?L.
-Platelet count < 75,000/?L for subjects in whom < 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells; or a platelet count < 30,000/?L for subjects in whom ? 50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells. Platelet transfusion is not allowed within the previous 3 days before screening.
-Creatinine Clearance < 45 mL/min according to Cockcroft-Gault formula. If
creatinine clearance calculated from the 24-hour urine sample is ? 45 mL/min,
subject will qualify for the study.
-Corrected serum calcium > 14 mg/dL (> 3.5 mmol/L).
-Hemoglobin < 8 g/dL (< 4.9 mmol/L; prior RBC transfusion or recombinant human erythropoietin use is permitted).
-Serum SGOT/AST or SGPT/ALT > 3.0 x upper limit of normal (ULN).
-Serum total bilirubin > 2.0 mg/dL (34.2 ?mol/L); or > 3.0 x ULN for subjects with hereditary benign hyperbilirubinemia.
2. Prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for ? 5 years. Exceptions include the following:
-Basal or squamous cell carcinoma of the skin
-Carcinoma in situ of the cervix or breast
-Incidental histological finding of prostate cancer (TNM stage of T1a or T1b).
3. Previous therapy with POM.
4. Hypersensitivity to thalidomide, lenalidomide, or DEX (this includes ? Grade 3 rash during prior thalidomide or lenalidomide therapy).
5. Peripheral neuropathy ? Grade 2.
6. Subjects who received an allogeneic bone marrow or allogeneic peripheral blood stem cell transplant less than 12 months prior to initiation of study treatment and who have not discontinued immunosuppressive treatment for at least 4 weeks prior to initiation of study treatment and are currently dependent on such treatment.
7. Subjects who are planning for or who are eligible for stem cell transplant.
8. Subjects with any one of the following:
-Congestive heart failure (NY Heart Association Class III or IV)
-Myocardial infarction within 12 months prior to starting study treatment
-Unstable or poorly controlled angina pectoris, including Prinzmetal variant angina pectoris.
9. Subjects who received any of the following within the last 14 days of initiation of study treatment:
-Major surgery (kyphoplasty is not considered major surgery)
-Use of any anti-myeloma drug therapy.
10. Use of any investigational agents within 28 days or five half-lives (whichever is longer) of treatment, unless approved by the Sponsor.
11. Incidence of gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of POM.
12. Subjects unable or unwilling to undergo antithrombotic prophylactic treatment.
13. Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subjects from signing the ICD or participating in the study.
14. Pregnant or breastfeeding females.
15. Known human immunodeficiency virus (HIV) positivity, active infectious hepatitis A, B or C or chronic hepatitis B or C. |
1. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas:
*Recuento absoluto de neutrófilos < 1.000/µl.
*Número de trombocitos < 75.000/µl en sujetos en los que < 50% de las células nucleadas de médula ósea sean células plasmáticas; o un número de trombocitos < 30.000/µl en sujetos en los que >= 50% de las células nucleadas de médula ósea sean células plasmáticas. No se permitirá la transfusión de plaquetas durante los 3 días anteriores a la visita de selección.
*Aclaramiento de creatinina (CrCl) < 45 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault. Si la CrCl calculada a partir de la muestra de orina de 24 horas fuera >= 45 ml/min, el sujeto podrá participar en el estudio.
*Calcio sérico corregido > 14 mg/dl (> 3,5 mmol/l).
*Hemoglobina < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l; se permite la transfusión previa de glóbulos rojos o la administración de eritropoyetina humana recombinante).
*Valores séricos de SGOT/AST o SGPT/ALT > 3,0 x límite superior del valor normal (LSN).
*Bilirrubina total sérica > 2,0 mg/dl (34,2 ?mol/l); o > 3,0 x LSN para sujetos con hiperbilirrubinemia benigna hereditaria.
2. Antecedentes previos de neoplasias malignas, distintas de MM, salvo cuando el paciente no se haya visto afectado por la enfermedad durante >= 5 años. Se recogen las siguientes excepciones:
*Carcinoma escamoso o basal de la piel.
*Carcinoma in situ de cérvix o de mama.
*Detección histológica accidental de cáncer de próstata (estadio TNM: T1a o T1b).
3. Tratamiento previo con POM.
4. Hipersensibilidad a talidomida, lenalidomida o DEX (incluye exantema de grado >= 3 durante el tratamiento previo con talidomida o lenalidomida).
5. Neuropatía periférica de grado > 2.
6. Sujetos sometidos a un alotrasplante de médula ósea o alotrasplante de células madre de sangre periférica menos de 12 meses antes del comienzo del tratamiento con el medicamento del estudio y en los que no se haya interrumpido el tratamiento inmunosupresor durante, al menos, 4 semanas antes del comienzo del tratamiento con el medicamento del estudio y dependan actualmente de dicho tratamiento.
7. Sujetos para los que se haya programado un trasplante de células madre o sean elegibles para el mismo.
8. Sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
*Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la NY Heart Association).
*Infarto de miocardio a lo largo de los 12 meses anteriores al comienzo del tratamiento con el medicamento del estudio.
*Angina de pecho inestable o mal controlada, como la variante Prinzmetal.
9. Sujetos que se hayan sometido a alguno de los siguientes tratamientos a lo largo de los últimos 14 días anteriores al comienzo del tratamiento con el medicamento del estudio:
*Cirugía mayor (la cifoplastia no se considera como tal).
*Utilización de cualquier tratamiento farmacológico frente al mieloma.
10. Uso de cualquier medicamento en fase de investigación en los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento o cinco vidas medias (el periodo que sea más prolongado), a no ser que el Promotor así lo autorice.
11. Afectación por cualquier enfermedad gastrointestinal que pudiera alterar de forma significativa la absorción de POM.
12. Sujetos que no puedan o que no deseen someterse a profilaxis antitrombótica.
13. Cualquier trastorno médico, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica grave que pudiera impedir la firma del DCI.
14. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
15. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis A, B o C infecciosa activa o bien hepatitis B o C crónica. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Adverse events (type, frequency, seriousness,severity, relationship to POM and/or DEX and outcomes), including second primary malignancies (SPM). |
| Incidencia de acontecimientos adversos (tipo, frecuencia, gravedad, severidad, relación con POM y/o DEX y resultados), como segundas neoplasias primarias (SNP). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-AEs: After signing ICD and until 28 days after discontinuation from treatment.
-SPM: Every 3 months after signing ICD and up to 5 years after last subject enrollment or longer if clinically indicated. |
-AEs: desde la firma del DCI hasta 28 días después del final del tratamiento del estudio.
-SNP: Cada 3 meses después de la firma del DCI y durante un periodo máximo de 5 años tras la inclusión del último sujeto o más prolongada si estuviera clínicamente indicado. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1)POM exposure.
2)POM population pharmacokinetics and exposure-response.
3)Overall response rate (ORR), Time to response, Duration of response (DoR), Progression-free survival (PFS), Time to progression (TTP), Overall survival (OS) |
1) Exposición a POM.
2) Farmacocinética poblacional de POM y relación exposición-respuesta.
3) Tasa de respuesta global (TRG), Tiempo hasta la respuesta, Duración de la respuesta (DR), Supervivencia libre de progresión (SLP), Tiempo hasta la progresión (TP), Supervivencia global (SG). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1)Day 1 (± 1) of every cycle, Treatment Discontinuation
2)Day 15 (± 2) Cycles 1-6 only, Day 1 (± 1) of every cycle
3)Response, including PD, will be assessed at Day 1 of each cycle and at the treatment discontinuation visit. Survival status will be assessed during the follow up period, every 3 months (84 ± 14 days) for up to 5 years after last subject enrollment. The final statistical analyses will be performed when all subjects have completed/discontinued the study including the follow-up phase. |
1)Día 1 (±1) de cada ciclo, Interrupción del tratamiento
2)Día 15 (±2) solo ciclos 1-6, Día 1 (±1) de cada ciclo
3)La tasa de respuesta, incluyendo PE, se evaluará el día 1 de cada ciclo y en la visita de fin de tratamiento. A lo largo del período de supervivencia se determinará el estado de supervivencia, cada 3 meses (84 ± 14 días) después de la inclusión del último participante. El análisis estadístico final se realizará cuando todos los sujetos hayan completado o interrumpido su participación en el estudio incluyendo la fase de seguimiento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 78 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Study consists of: Screening, Treatment and Follow-up (FU). Screening period may be up to 28 days prior to start of study treatment. Treatment phase continues until documented progressive disease, discontinuation of study drug for any reason/as long as subjects benefit from therapy according to the opinion of the responsible study Investigator and discussed with the Sponsor. FU phase will start and continue for up to 5 years from the last subject enrolled or longer if clinically indicated. |
| Fases del estudio: selección, tratamiento y seguimiento. Selección: hasta 28dias antes de empezar el tratamiento. Tratamiento: hasta PE confirmada o interrupción del tratamiento por cualquier otro motivo o hasta que el sujeto se beneficie de la terapia con arreglo al juicio del investigador responsable con la autorización del promotor. Seguimiento: hasta 5años después de la inclusión del último participante o más si indicado clínicamente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
