Clinical Trial Results:
Efficacy, safety, and tolerability of GRT6005 in subjects with moderate to severe chronic low back pain
Summary
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EudraCT number |
2012-001920-36 |
Trial protocol |
AT DE BE GB ES SE DK HU FI NL |
Global end of trial date |
10 Jul 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Feb 2016
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First version publication date |
26 Jul 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
KF6005/06
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01725087 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Grünenthal GmbH
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Sponsor organisation address |
Zieglerstr. 6, Aachen, Germany, 52078
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Public contact |
Grünenthal Clinical Trial Helpdesk, Grünenthal GmbH, +49 241 569 3223, Clinical-Trials@grunenthal.com
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Scientific contact |
Grünenthal Clinical Trial Helpdesk, Grünenthal GmbH, +49 241 569 3223, Clinical-trials@grunenthal.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Jun 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
10 Jul 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Jul 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objective of this trial is to assess the analgesic efficacy, safety, and tolerability of once daily orally administered GRT6005 in a total of 3 fixed doses (i.e., 200 μg, 400 μg, and 600 μg GRT6005) compared to placebo in subjects with moderate to severe chronic LBP.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted according to ICH-GCP guidelines, the applicable local laws, and in accordance with the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki. Regulatory authorities were notified of the trial and amendments as required by national regulations, and where necessary relevant authorization was obtained. Furthermore, the competent authorities were notified of this trial in accordance with national requirements.
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Background therapy |
Other analgesic medications (including non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase II inhibitors and opioids, including long-acting formulations and combination products) except for rescue medication, paracetamol/acetaminophen were prohibited during the trial. Paracetamol/acetaminophen (500 mg tablets) was provided as rescue medication for unacceptable pain due to chronic LBP. No rescue medication was allowed during the last 3 days before intake of first IMP. The maximum total daily dose of paracetamol/acetaminophen was 2 g during the washout phase and after allocation to treatment. Paracetamol/acetaminophen was not taken for more than 3 consecutive days at the maximum allowed total daily dose. In addition, the use of rescue medication at the maximum allowed total daily dose was not to exceed 20 days in total during the maintenance phase. Neuroleptics, serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, antidepressants commonly used for the treatment of painful conditions such as tricyclic antidepressants, anticonvulsants (including α2δ-subunit blockers including gabapentin and pregabalin), and monoamine oxidase (MAO) inhibitors were washed out for at least 3 days or 5 times their half-life and were prohibited for the remaining trial duration. Topically applied lidocaine and capsaicin were prohibited. | ||
Evidence for comparator |
Opioid analgesics, including tapentadol have been shown to be efficacious in chronic non-malignant pain including chronic LBP and can be an important asset in the therapeutic armamentarium. A placebo control was chosen following recommendations of the Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products for Treatment of Nociceptive Pain (CPMP/EWP/612/00) to establish the baseline frequency and magnitude of changes in clinical endpoints that may occur in the absence of treatment with an active drug substance. | ||
Actual start date of recruitment |
30 Nov 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 172
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 93
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 120
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 65
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Worldwide total number of subjects |
637
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EEA total number of subjects |
637
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
436
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From 65 to 84 years |
201
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
First subject signed informed consent on the 30 November 2012 and the last subject completed the trial on the 10 July 2014. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
1090 subjects signed informed consent in 79 active sites in 11 European countries. The primary reason for subjects not being allocated to treatment were a failure to meet the inclusion criteria/exclusion criteria (347 subjects), withdrawal of informed consent (64 subjects), or the occurrence of non-treatment emergent adverse events (8 subjects) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
All IMPs were administered in a double-dummy design to maintain the blind.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo tablets matching cebranopadol film coated tablets were taken once daily for 14 weeks; placebo tablets matching tapentadol PR film-coated tablets were taken twice a day for 14 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Three placebo tablets (2 matching cebranopadol [GRT6005] and 1 matching tapentadol polonged release film-coated tablets) were taken in the morning, 1 placebo tablet matching tapentadol prolonged release film-coated tablets in the evening.
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Arm title
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Cebranopadol 200 µg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 200 μg in the maintenance phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cebranopadol
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Investigational medicinal product code |
GRT6005
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 200 µg and were maintained at this dose up to the end of the maintenance phase.
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Arm title
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Cebranopadol 400 µg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 400 μg in the maintenance phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cebranopadol
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Investigational medicinal product code |
GRT6005
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects assigned to 400 μg were titrated in increments of 200 μg starting with 200 μg and increasing to the target dose of 400 μg on Day 4. They were then kept on this target dose for the remainder of the 14-day titration phase and the 12-week maintenance phase.
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Arm title
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Cebranopadol 600 µg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 600 μg in the maintenance phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cebranopadol 600 µg
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Investigational medicinal product code |
GRT6005
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects assigned to 600 μg GRT6005 were titrated in increments of 200 μg starting with 200 μg and increasing stepwise to 400 μg on Day 4 and to the target dose of 600 μg on Day 7. They were then kept on this target dose during the remainder of the 14-day titration phase and the 12-week maintenance phase.
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Arm title
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Tapentadol prolonged release | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Tapentadol prolonged release (PR) film-coated tablets at doses of 50 mg, 100 mg, and 150 mg twice daily were used for titration only; the target dose was 200 mg BID. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tapentadol
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tapentadol prolonged release was used with forced titration in increments of 50 mg tapentadol twice daily every 3 days in fixed steps starting with 50 mg tapentadol twice daily on Day 1. The dose was increased to 100 mg twice daily on Day 4, to 150 mg twice daily on Day 7, and to the target dose of 200 mg twice daily on Day 10. The titration phase lasted 14 days, the maintenance phase with tapentadol 200 mg daily lasted 12 weeks.
Each morning, all subjects additionally took 2 placebo tablets matching GRT6005 film-coated tablets.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 1090 subjects signed informed consent. 641 subjects were allocated to IMP. 637 subjects were dosed. 635 subjects were in the Full Analysis Set. 533 subjects were in the Per Protocol Set. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo tablets matching cebranopadol film coated tablets were taken once daily for 14 weeks; placebo tablets matching tapentadol PR film-coated tablets were taken twice a day for 14 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cebranopadol 200 µg
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Reporting group description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 200 μg in the maintenance phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cebranopadol 400 µg
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Reporting group description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 400 μg in the maintenance phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cebranopadol 600 µg
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Reporting group description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 600 μg in the maintenance phase. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Tapentadol prolonged release
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Reporting group description |
Tapentadol prolonged release (PR) film-coated tablets at doses of 50 mg, 100 mg, and 150 mg twice daily were used for titration only; the target dose was 200 mg BID. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo tablets matching cebranopadol film coated tablets were taken once daily for 14 weeks; placebo tablets matching tapentadol PR film-coated tablets were taken twice a day for 14 weeks. | ||
Reporting group title |
Cebranopadol 200 µg
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Reporting group description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 200 μg in the maintenance phase. | ||
Reporting group title |
Cebranopadol 400 µg
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Reporting group description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 400 μg in the maintenance phase. | ||
Reporting group title |
Cebranopadol 600 µg
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Reporting group description |
Cebranopadol film-coated tablets were taken once daily at target doses of 600 μg in the maintenance phase. | ||
Reporting group title |
Tapentadol prolonged release
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Reporting group description |
Tapentadol prolonged release (PR) film-coated tablets at doses of 50 mg, 100 mg, and 150 mg twice daily were used for titration only; the target dose was 200 mg BID. |
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End point title |
Change from baseline pain to the weekly average 24-hour pain (NRS) during the entire 12 weeks of maintenance phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
For the EU and other non-US marketing authorization region the change from baseline to the weekly average 24-hour pain (NRS) during the entire 12 weeks of the maintenance phase was defined as the primary endpoint. Pain was assessed between 19:00 and 22:00 before IMP intake. The subjects were asked via e-diary to answer the following question: “Please rate your pain by selecting the number that best describes your pain on average during the last 24 hours.” The 11-point NRS (Numeric Rating Scale) was used where subjects rated their average pain intensity from 0 [no pain] to 10 [pain as bad as you can imagine].
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to end of Maintenance phase (14 weeks)
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Statistical analysis title |
MMRM 200 µg cebranopadol compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary end point was analysed by means of a mixed-effects model for repeated measures (MMRM) with the fixed effects of pooled sites, treatment, time, treatment-by-time interaction, and baseline pain, and used a random intercept. The primary analysis consisted of the contrasts (i.e. mixed model Wald tests) of the individual cebranopadol doses with placebo. To control the family-wise error rate, a gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure was used.
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Comparison groups |
Cebranopadol 200 µg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
247
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0346 [1] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.55
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.05 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.04 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.26
|
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Notes [1] - Following the gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure the comparison between Cebranopadol 200 µg and Placebo was performed and considered statistically significant. |
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Statistical analysis title |
MMRM 400 µg cebranopadol compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary end point was analysed by means of a mixed-effects model for repeated measures (MMRM) with the fixed effects of pooled sites, treatment, time, treatment-by-time interaction, and baseline pain, and used a random intercept. The primary analysis consisted of the contrasts (i.e. mixed model Wald tests) of the individual cebranopadol doses with placebo. To control the family-wise error rate, a gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure was used.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cebranopadol 400 µg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
245
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0084 [2] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.7
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.23 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.18 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.27
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - Following the gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure the comparison between Cebranopadol 400 µg and Placebo was performed and considered statistically significant. |
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Statistical analysis title |
MMRM 600 µg cebranopadol compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary end point was analysed by means of a mixed-effects model for repeated measures (MMRM) with the fixed effects of pooled sites, treatment, time, treatment-by-time interaction, and baseline pain, and used a random intercept. The primary analysis consisted of the contrasts (i.e. mixed model Wald tests) of the individual cebranopadol doses with placebo. To control the family-wise error rate, a gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure was used
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cebranopadol 600 µg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
242
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 [3] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.92
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.46 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.37 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.28
|
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Notes [3] - Following the gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure the comparison between Cebranopadol 600 µg and Placebo was performed and considered statistically significant. |
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End point title |
Change from baseline to the average 24-hour pain (NRS) during Week 12 of the maintenance phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
For the US marketing authorization region the change from baseline to the weekly average 24-hour pain (NRS) during week 12 of the maintenance phase was defined as the primary endpoint. Pain was assessed between 19:00 and 22:00 before IMP intake. The subjects were asked via e-diary to answer the following question: “Please rate your pain by selecting the number that best describes your pain on average during the last 24 hours.” The 11-point NRS (Numeric Rating Scale) was used where subjects rated their average pain intensity from 0 [no pain] to 10 [pain as bad as you can imagine].
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline up to end of maintenance phase (14 weeks)
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Statistical analysis title |
MMRM cebranopadol 200 µg compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary end point was analysed by means of a mixed-effects model for repeated measures (MMRM) with the fixed effects of pooled sites, treatment, time, treatment-by-time interaction, and baseline pain, and used a random intercept. The primary analysis consisted of the contrasts (i.e. mixed model Wald tests) of the individual cebranopadol doses with placebo. To control the family-wise error rate, a gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure was used.
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cebranopadol 200 µg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
247
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0095 [4] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.79
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.39 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.19 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.3
|
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Notes [4] - Following the gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure the comparison between Cebranopadol 200 µg and Placebo was performed and considered statistically significant. |
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Statistical analysis title |
MMRM cebranopadol 400 µg compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary end point was analysed by means of a mixed-effects model for repeated measures (MMRM) with the fixed effects of pooled sites, treatment, time, treatment-by-time interaction, and baseline pain, and used a random intercept. The primary analysis consisted of the contrasts (i.e. mixed model Wald tests) of the individual cebranopadol doses with placebo. To control the family-wise error rate, a gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure was used.
|
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Comparison groups |
Cebranopadol 400 µg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
245
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0122 [5] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.79
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.41 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.17 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.32
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Notes [5] - Following the gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure the comparison between Cebranopadol 400 µg and Placebo was performed and considered statistically significant. |
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Statistical analysis title |
MMRM cebranopadol 600 µg compared to placebo | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cebranopadol 600 µg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
242
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0021 [6] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
MMRM | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.02
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.67 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.37 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.33
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Notes [6] - Following the gatekeeping and Hochberg multiple comparison procedure the comparison between Cebranopadol 600 µg and Placebo was performed and considered statistically significant. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) are defined as any Adverse Event that occurred after first intake of Investigational Medicinal Product (IMP) up to the last follow-up contact/visit (i.e. up to 14 days after last IMP intake).
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Adverse event reporting additional description |
A TEAE is defined as any AE that occurred on or after the first intake of IMP. In addition, pre-treatment AEs which worsen during the treatment period are also considered TEAEs.
Investigator rated causalities reported: Certain, Probable/Likely, Possible reported as being causally related to treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cebranopadol 200 µg
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cebranopadol 400 µg
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cebranopadol 600 µg
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Tapentadol prolonged release
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 May 2013 |
• Discontinuation criterion “Subject did not meet inclusion/exclusion criteria”: Criterion was changed from compulsory to optional discontinuation, to allow case-by-case decisions and avoid compulsory withdrawal of subjects when there is no impact on safety and tolerability and on integrity and reliability of data.
• Specificiation of individual exclusion criteria and discontinuation criteria for: hepatic impairment, hepatitis, QT prolongation and ECG reading, previous invasive procedures aimed at reducing low back pain.
• painDETECT exclusion criterion wording was changed to better explain that this only applies when the maximum number of subjects in the stratification subgroup has been reached.
• Inconsistencies and errors were corrected and clarifications or references added that did not change the content of the original protocol. |
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15 Nov 2013 |
Based on the availability of new data on GRT6005 regarding subjects with impaired renal function, the exclusion criterion was adapted to lower the cut-off value for creatinine clearance. Additionally, it was allowed to re-enroll subjects who failed enrollment in this trial only because of the exclusion criteria that were changed in Amendment 01 and Amendment 02, but for no other reason, and who may be eligible after the implementation of these amendments. Further changes were implemented in order to correct or clarify statements in the protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |