E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary IgA nephropathy patients at risk of developing end stage renal disease |
Pacientes con Nefropatía IgA Primaria en riesgo de desarrollar Enfermedad Renal en Etapa Terminal |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patient with kidney disease that have damage to the kidneys associated with Immunoglobulin A |
Paciente con enfermedad renal que tienen daño en los riñones asociado con la Inmunoglobulina A |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10069341 |
E.1.2 | Term | Berger's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate efficacy and safety of two different doses of Nefecon (budesonide) in the treatment of patients with primary IgA nephropathy (IgAN) at risk of developing end-stage renal disease, under rigorous blood pressure control with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) and/or angiotensin 2 receptor blocker (ARB). The Primary efficacy objective is to investigate whether patients on Nefecon (budesonide) achieve a lareger mean reduction in urine protein creatinine ratio (UPCR) compared to patients in placebo during a 9 months trial. |
El objetivo del ensayo es evaluar la eficacia y la seguridad de dos dosis diferentes de Nefecon ® en el tratamiento de los pacientes con nefropatía primaria por IgA con riesgo de desarrollar enfermedad terminal renal, bajo estrictos controles de presión arterial con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARA-II). El objetivo principal de eficacia es Investigar si los pacientes en Nefecon ® logran una mayor reducción media del cociente proteina-creatinina en orina (UPCR) en comparación con pacientes tratados con placebo, durante un periodo de 9 meses |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate if other urine protein response criteria and other laboratory parameters used to estimate glomerular filtration rate (GFR) are in favour of Nefecon® (budesonide) compared with placebo at 9 months. Tertiary Objective: To evaluate if other response criteria and time-points are in favour of Nefecon® (budesonide) compared with placebo. Safety Objective: To evaluate safety in terms of adverse events, changes in vital signs and laboratory tests during the trial. |
Objetivo secundario de eficacia: Evaluar si la respuesta en relación a diferentes grados de reducción de la UPCR y de la albuminuria y en relación a la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada está a favor de Nefecon ® en comparación con placebo, durante un período de 9 meses Objetivo terciario de eficacia: Evaluar si otros criterios de respuesta a lo largo del tiempo están a favor de Nefecon ® en comparación con el placebo Objetivo de Seguridad: Evaluar la seguridad en términos de acontecimientos adversos, cambios en los signos vitales y pruebas de laboratorio durante el ensayo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Screening Inclusion Criteria: 1.Female or male patients ?18 years 2.Biopsy-verified IgA nephropathy 3.Urine protein creatinine ratio ?0.5 g/g (56.5 mg/mmol) 4.eGFR ?50 mL/min per 1.73 m2 using CKD-EPI formula 5.Willing to change antihypertensive medication regimen if applicable 6.Willing and able to give informed consent
Randomisation Inclusion Criteria: 1. Completion of the Run-in Phase 2. Urine protein creatinine ratio ?0.5 g/g (56.5 mg/mmol) 3. eGFR ?45 mL/min per 1.73 m2 using CKD-EPI formula |
Criterios de inclusión en la visita de evaluación: 1.Pacientes de sexo femenino o masculino ? 18 años 2.Nefropatía IgA verificada por biopsia 3.Cociente de proteína/ creatinina en orina ? 0,5 g / g (56,5 mg / mmol) 4.TFG ? 50 mL / min por 1,73 m2 según la fórmula CKD-EPI52 5.Dispuesto a cambiar el régimen del tratamiento antihipertensivo si necesario 6.Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado
Criterios de inclusión: Aleatorización 1.Finalización de la Fase de preinclusión. 2.Cociente de proteína / creatinina en orina ? 0,5 g / g (56,5 mg / mmol). 3.TFG ? 45 mL / min por 1,73 m2 según la fórmula de CKD-EPI |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Screening Exclusion Criteria: 1. Secondary forms of IgA nephropathy as defined by the treating physician (for example, Henoch?Schönlein purpura patients and those with associated alcoholic cirrhosis) 2. Presence of crescent formation in ?50% of glomeruli assessed on renal biopsy 3. Kidney transplanted patients 4. Severe gastrointestinal disorders (including peptic ulcer disease and inflammatory bowel disease) which may impair drug effect, or other conditions which could modify the effect of the trial drug as judged by the Investigator 5. Consumption of an investigational drug within 30 days prior to enrolment 6. Hyperlipidaemia defined as unacceptable levels of lipids according to the discretion of the Investigator 7. Morbid obesity defined as a body mass index (BMI) >45 kg/m2 8. Patients currently treated with systemic immunosuppressive or systemic corticosteroid drugs (excluding topical or nasal steroids) or have been previously treated for more than one week within the last 24 months. 9. Patients currently treated chronically (daily dosing) with inhaled corticosteroid drugs or have previously been treated chronically for more than one month within the last 12 months 10. Patients previously treated with immunosuppressive or systemic corticosteroids for the treatment of IgA nephropathy 11. Patients unable to take oral medication or intolerant to budesonide or other corticosteroid preparations 12. Patients with known allergy or intolerance to ACEI, ARB or to any component of the trial drug formulation 13. Patients with acute or chronic infectious disease incl. hepatitis, HIV positive patients and patients with chronic urinary tract infections 14. Severe liver disease according to the discretion of the Investigator 15. Patients with Type 1 or 2 diabetes 16. Patients with uncontrolled cardiovascular disease as judged by the Investigator 17. Patients with current malignancy or history of malignancy during the last three years 18. History or presence of psychological or psychiatric illness (including steroid induced psychosis) which may interfere with the patient´s ability to adhere to the protocol 19. Patients with untreated osteoporosis 20. Patients with glaucoma or cataract 21. Alcohol or drug abuse (present) 22. Patients unwilling to meet the requirements of the protocol 23. Other medical or social reasons for exclusion at the discretion of the Investigator 24. Life expectancy < 1 year 25. For women only; pregnant or breast feeding or unwilling to use adequate contraception during the trial (only women of child bearing potential)
Randomisation Exclusion Criteria: 1. Unacceptable blood pressure defined as a systolic value >160 mm Hg or diastolic >100 mm Hg 2. eGFR (CKD-EPI method of estimation) loss >30% over the entire duration of the Run-in Phase 3. Consumption of an investigational drug after screening 4. Medical or social reasons for exclusion at the discretion of the Investigator 5. For women only; pregnant or breast feeding or unwilling to use adequate contraception during the trial (only women of child bearing potential) |
Criterios de exclusión en la visita de selección: 1.Formas secundarias de la nefropatía por IgA definidas por el médico tratante (por ejemplo, Pacientes con púrpura de Henoch-Schönlein y aquéllos con cirrosis alcohólica asociada). 2.La presencia de semilunas en ? 50% de los glomérulos evaluado en la biopsia renal. 3.Pacientes con riñón trasplantado. 4.Trastornos gastrointestinales graves (incluyendo la enfermedad de úlcera péptica y la enfermedad intestinal inflamatoria) que puedan perjudicar el efecto del fármaco, u otras condiciones que podrían modificar el efecto del fármaco del ensayo a juicio del Investigador. 5.El consumo de un fármaco en investigación en los 30 días previos a la inclusión. 6.La hiperlipidemia, que se define como niveles inaceptables de lípidos de acuerdo con el criterio del investigador. 7.La obesidad mórbida, que se define como un índice de masa corporal (IMC)> 45 kg/m2. 8.Los pacientes actualmente tratados con inmunosupresores sistémicos o corticosteroides o sistémicos (excluyendo los esteroides tópicos o nasales), o que hayan sido previamente tratados durante más de una semana en los últimos 24 meses. 9.Los pacientes tratados actualmente crónicamente (dosis diaria) con corticosteroides inhalados o que hayan sido previamente tratados crónicamente durante más de un mes en los últimos 12 meses 10.Los pacientes previamente tratados con corticosteroides o inmunosupresores sistémicos para el tratamiento de la nefropatía por IgA. 11.Los pacientes que no pueden tomar medicación oral o son intolerantes a preparaciones de corticosteroides con budesonida u otros. 12.Los pacientes con alergia conocida o intolerancia a los IECA, ARA o a cualquier componente de la formulación del fármaco del ensayo. 13.Los pacientes con enfermedad aguda o crónica infecciosa, hepatitis, pacientes HIV positivos y los pacientes con infecciones crónicas del tracto urinario 14.Enfermedad hepática grave según el criterio del investigador. 15.Los pacientes con diabetes tipo 1 o 2. 16.Los pacientes con enfermedad cardiovasculares no controladas a juicio del investigador 17.Los pacientes actualmente con cáncer o antecedentes de tumores malignos en los últimos tres años. 18.Historia o presencia de enfermedad psiquiátrica o psicológica (incluyendo la psicosis inducida por esteroides) que puedan interferir con la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo. 19.Los pacientes con osteoporosis no tratada. 20.Los pacientes con glaucoma o catarata. 21.Abuso actual de alcohol o drogas. 22.Los pacientes que no están dispuestos a cumplir con los requisitos del protocolo. 23.Otras razones médicas o sociales de exclusión, a criterio del investigador. 24.Esperanza de vida <1 año. 25.Solamente para las mujeres, si están embarazadas o amamantando o no quieren utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el ensayo (sólo mujeres en edad fértil)
Criterios de exclusión: Aleatorización 1.Presión arterial inaceptable que se define como un valor de presión arterial sistólica> 160 mm Hg o diastólica> 100 mm Hg. 2.Pérdida de TFG estimada (CKD-EPI método de estimación) > 30% durante toda la fase de preinclusión. 3.El consumo de un fármaco en fase de investigación tras la visita de evaluación. 4.Razones médicas o sociales de exclusión, a criterio del investigador. 5.Solamente para las mujeres, si está embarazada o amamantando o no quieren utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el ensayo (sólo mujeres en edad fértil) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint(s): The primary endpoint is the mean reduction in UPCR at 9 months compared to baseline UPCR values. |
Variable(s) principal(es) de eficacia: La variable principal es la reducción media en UPCR a los 9 meses en comparación con los valores basales de UPCR. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The mean reduction will be measured as ratio of UPCR at 9 months compared to baseline. |
La reducción media se mide como la proporción de UPCR a los 9 meses en comparación con el valor basal |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoint(s): -remission defined as Complete Remission (<0.3g/g UPCR), Partial Remission (?0.3g/g to <1.0g/g + 50% reduction in UPCR from baseline), Treatment Failure (?1.0g/g OR <50% reduction in UPCR from baseline) at Month 9 -percentage change in urine albumin creatinine ratio (UACR) and urine albumin from baseline at Month 9 -achieving reduction by ?50% in UPCR at Month 9 compared to baseline -percentage change in serum creatinine, chronic kidney disease epidemiology collaboration equation (CKD-EPI) estimated glomerular filtration rate (eGFR), modification of diet in renal disease study equation (MDRD) eGFR and creatinine clearance from baseline at 9 months
Tertiary Efficacy Endpoint(s) - achieving defined reductions (?30%, ?35%, ?40%, ?45%, ?50%, ?55%, ?60%) of UPCR, UACR and urine albumin at Month 9 compared to baseline -achieving defined reductions (?30%, ?35%, ?40%, ?45%, ?50%, ?55%, ?60%) of UPCR, UACR and urine albumin from baseline at Months 1, 3, 5, 7, 10.5 and 12 -percentage change in UPCR, UACR and urine albumin from baseline at 1, 3, 5, 7, 10.5 and 12 months -percentage change in serum creatinine, CKD-EPI eGFR, MDRD eGFR and creatinine clearance from baseline at 1, 3, 5, 7, 10.5, and 12 months -percentage change in Cystatin C-based eGFR from baseline at Months 9 and 12 -microhematuria at Months 9 and 12
Exploratory Efficacy Endpoint(s) The exploratory analyses listed below are planned but may not be conducted if deemed to be obsolete during later stages of the trial; other exploratory analyses may be added. - Percentage change from baseline at 9 and 12 months on exploratory markers/biomarkers - Urine and serum total IgA1/2, secretory IgA, IgA kappa/lambda ratios, IgA1 monomer/polymer ratio, IgA1 O-glycosylation, IgA-CD89 immune complex levels - Urine IL-6/EGF ratio, NAG, NGAL, KIM-1, RBP levels - Serum or plasma IgA anti-gliadin, IgA anti-ovalbumin, IgA anti-BSA, AOPP, MAdCAM-1, NGAL, hsCRP, PDGF-BB, PDGF-DD, mannose binding lectin levels, 25-hydroxycholesterol levels and non-standard complement assays |
Variables secundarias de eficacia: -Remisión definida como Remisión Completa (<0,3 g / g UPCR), Remisión Parcial (? 0,3 g / g de <1,0 g / g + 50% de reducción en UPCR desde la basal), el Fracaso del Tratamiento (? 1,0 g / g ó50 < % de reducción en UPCR desde la basal) en el Mes 9. -Porcentaje de cambio en el cociente albúmina/creatinina en orina (UACR) y albúmina en la orina desde la basal en Mes 9. -Lograr una reducción de ? 50% en UPCR en el Mes 9, en comparación con el valor basal. -Porcentaje de cambio en la creatinina sérica, la ecuación Cronic Kidney Disease and Epidemiology Colaboration (CKDEPI) para la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG), la ecuación abreviada del estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) para la estimación del Filtrado glomerular (FG) y el aclaramiento de creatinina desde la basal hasta los 9 meses
Variables terciarias de eficacia: -El logro de las reducciones definidas (? 30%, ? 35%, ? 40%, ? 45%, ? 50%, ? 55%, ? 60%) de UPCR, UACR y la albúmina en la orina en el Mes 9, en comparación con el valor basal. -El logro de las reducciones definidas (? 30%, ? 35%, ? 40%, ? 45%, ? 50%, ? 55%, ? 60%) de UPCR, UACR y la albúmina en la orina desde la basal en los Meses 1, 3, 5, 7, 10.5 y 12. -Porcentaje de cambio en UPCR, UACR y la albúmina en la orina desde la basal en los Meses 1, 3, 5, 7, 10.5 y 12. -Porcentaje de cambio en la creatinina sérica, TGF CKD-EPI, TGF MDRD y aclaramiento de creatinina desde la basal en los Meses 1, 3, 5, 7, 10,5, y 12. -Porcentaje de cambio en la cistatina C ?TFG estimada desde la basal en los Meses 9 y 12. -Microhematuria en los Meses 9 y 12.
Variables exploratorias de eficacia: Los análisis exploratorios que se enumeran a continuación están previstos, pero pueden no llevarse a cabo si se consideran obsoletos durante las últimas etapas del ensayo; otros análisis exploratorios se pueden añadir para explorar nuevos hallazgos emergentes en beneficio de los pacientes en riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal. -Porcentaje de cambio desde la basal a los Meses 9 y 12 en marcadores y biomarcadores exploratorios. -En orina y suero: IgA1/2 total, IgA secretada, relación k/? de IgA, relación monómero/polímero de IgA, 0- glicosilación de IgA1, niveles de complejos inmunitarios IgA-CD89 -En orina: relación IL-6/EGF, NAG, NGAL, KIM-1, niveles de -En suero o plasma: IgA anti-gliadina, IgA anti-ovalbúmina, IgA anti-BSA, AOPP, MAdCAM-1, NGAL, hsCRP, PDGF-BB, PDGF-DD, niveles de lectina unida a manosa, niveles de 25-hidroxicolesterol, y ensayos de complemento no estándar |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary efficacy endpoints will be evaluated at 9 months. Tertiary efficacy endpoints will be evaluated from 1 to 12 months depending of the test. Exploratory efficacy endpoints at 9 and 12 months. |
Las variables de eficacia secundarias se evaluarán a los 9 meses. Las variables de eficacia terciarias se evaluarán desde 1 a 12 meses dependiendo de la pruebas. Las variables de eficacia exploratorias se evaluarán a los 9 y 12 meses. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
última Visita del Último Paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |