| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Trombo Embolic Pulmonary Hypertention |
| Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (HPTEC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Persistent pulmonary hypertension caused by obstruction of a major pulmonary artery by an unresolved embolus or multiple small pulmonary emboli. |
| Hipertensión pulmonar persistente causada por una obstrucción de la arteria pulmonar mayor debid a un trombo no resuelto o a múltimples embolos pulmonares pequeños. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068740 |
| E.1.2 | Term | CTEPH |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To assess safety and tolerability, clinical effects of riociguat
- To provide access to riociguat for patients with in-operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH), or recurrent or persisting pulmonary hypertension (PH) after surgical treatment who are not satisfactorily treated and cannot participate in any other CTEPH trial. |
- Evaluar la seguridad, tolerabilidad y los efectos clínicos de riociguat.
- Proporcionar acceso a riociguat a los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) inoperable o con hipertensión pulmonar (HP) persistente o recurrente después de la cirugía que no están tratados satisfactoriamente y no pueden participar en otro estudio sobre la HPTEC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients must have given their written informed consent to participate in the study after having received adequate previous information and prior to any study-specific procedures.
- 18 to 80 years of age at screening
- Patients with inoperable CTEPH
- The diagnosis is based on (performed max. 1 year prior to screening)
o Historical pulmonary angiogram , and/or
o CT or MR pulmonary angiogram , and/or
o Ventilation /Perfusion (V/Q) Scan AND
o Historical right heart catheter test (performed max. 1 year prior to screening) confirming mean pulmonary arterial pressure (mPAP) > 25 mmHg
o Patients on full anti-coagulation therapy for at least 3 months prior to entry into study
o Diagnosis has to be confirmed by a surgeon/physician experienced in diagnosing and treating CTEPH (see Declaration of Experienced Investigator or Surgeon/Physician in Appendix 14.5.2)
- Post-PEA patients with recurrent or residual PH having at least 90 days of full anti-coagulation after surgery
o Right heart catheter (RHC) test measured 180 days after surgery confirming:
o mPAP > 25 mmHg and pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) <= 15 mmHg
o Pulmonary vascular resistance (PVR)>300 dyn*sec*cm-5
- No treatment with riociguat or PDE5-inhibitor, endothelin receptor antagonist (ERA) or prostanoid with a minimum time frame of at least 3 days, or more at the discretion of the investigator prior to start of riociguat treatment.
- Patients who are able to understand and follow instructions and who should be able to participate in the study for the entire period.
- Unspecific treatments which may also be used for the treatment of pulmonary hypertension such as oral anticoagulants, diuretics, digitalis, calcium channel blockers or oxygen supplementation are permitted. However, treatment with anticoagulants must have been started at least 90 days before Week 0 (Visit 1)
- Women without childbearing potential defined as postmenopausal women (= permanent absence of monthly periods for more than 2 years), women with bilateral tubal ligation, women with bilateral ovarectomy, and women with hysterectomy can be included in the study. Women with childbearing potential can only be included in the study if a serological pregnancy test is negative and a combination of safe contraception methods is used throughout the study.
- Women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception when sexually active. This applies since signing of the informed consent form until the time point of safety follow-up of 30 days after the last study drug administration. Acceptable methods of contraception include (i) condoms (male or female) with or without a spermicidal agent; (ii) diaphragm or cervical cap with spermicide; (iii) intra-uterine device; (iv) hormone-based contraception |
- Los pacientes deben haber firmado el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio tras haber recibido la información adecuada y antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
- Pacientes de 18 a 80 años en el momento de la selección
- Pacientes con HPTEC inoperable
- El diagnóstico se basa en (realizado como máximo 1 año antes de la selección)
o Angiografía pulmonar realizada con anterioridad, y/o
o Angiografía pulmonar por TC o RM, y/o
o Gammagrafía de ventilación y perfusión (V/P) Y
o Cateterismo cardíaco derecho realizado con anterioridad (realizado como máximo 1 año antes de la selección) en el que se confirme una presión arterial pulmonar media (PAPm) > 25 mm Hg
o Pacientes con tratamiento anticoagulante completo durante al menos los 3 meses previos a la inclusión en el estudio
o El diagnóstico lo debe confirmar un cirujano/médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la HPTEC (véase la Declaración sobre la experiencia del investigador o cirujano/médico en el Anexo 14.5.2)
- Pacientes con HP recurrente o residual tras una EP que hayan recibido al menos 90 días de anticoagulación completa tras la cirugía
o Cateterismo cardíaco derecho (CCD) a los 180 días de la cirugía en el que se confirme:
o PAPm > 25 mm Hg y presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) menor o igual a 15 mm Hg
o Resistencia vascular pulmonar (RVP) > 300 dina*s*cm-5
- Ningún tratamiento con riociguat o con inhibidores de PDE5, antagonistas del receptor de endotelina (ARE) o prostanoides en un intervalo mínimo de tiempo de al menos 3 días, o más según el criterio del investigador, antes del inicio del tratamiento con riociguat.
- Pacientes que sean capaces de entender y seguir las instrucciones y que puedan participar en el estudio durante todo el periodo.
- Están permitidos los tratamientos inespecíficos que también se puedan utilizar para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, como anticoagulantes orales, diuréticos, digitálicos, antagonistas del calcio o suplementos de oxígeno. Sin embargo, el tratamiento con anticoagulantes se debe haber iniciado al menos 90 días antes de la semana 0 (visita 1)
- Se pueden incluir en este estudio a mujeres sin capacidad reproductora, definidas como mujeres posmenopáusicas (= ausencia permanente de periodos mensuales durante más de 2 años), mujeres con ligadura de trompas bilateral, mujeres con ovariectomía bilateral y mujeres con histerectomía. Las mujeres con capacidad reproductora solo podrán ser incluidas en el estudio si se obtiene un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero y se utiliza una combinación de métodos anticonceptivos seguros durante el estudio.
- Las mujeres con capacidad reproductora y los hombres deberán aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados cuando sean sexualmente activos. Esto será de aplicación desde la firma del documento de consentimiento informado hasta el momento del seguimiento de seguridad a los 30 días de la última administración del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen (i) preservativos (masculino o femenino) con o sin espermicida; (ii) diafragma o capuchón cervical con espermicida; (iii) dispositivo intrauterino; (iv) métodos anticonceptivos hormonales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
General exclusions
- All types of pulmonary hypertension except the one according to the Dana Point Classification Group 4 (1)
- Pregnant women, or breast feeding women, or women with childbearing potential not using a combination of condoms and a safe and highly effective contraception method (hormonal contraception with implants or combined oral contraceptives, certain IUDs).
- Patients participating in another clinical trial or who have done so within 4 weeks before screening.
- Patients with hypersensitivity to the investigational drug or any of the excipients.
Pulmonary diseases exclusions
- Operable patients listed for PEA
- Patients listed for urgent lung transplantation.
Medication/treatment exclusions
- Chronic treatment with NO-donors (e.g., nitrates at any time) less or equal to 3 days prior to prior to start of riociguat treatment .
- Phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors, ERAs and prostanoids* less or equal to 3 days days prior to prior to start of riociguat treatment .
*Single applications of vasoactive drugs in connection with diagnostic vasoreactive testing (e.g. prostacyclines) need not to be considered
- If the above medication/treatment exclusions are deemed to be medically required in the opinion of the investigator, the patient cannot be enrolled in the study.
Cardiovascular and pulmonary exclusions
- Uncontrolled arterial hypertension (Systolic blood pressure -180 mmHg and /or diastolic blood pressure >110 mmHg).
- Systolic blood pressure <95 mmHg.
- Resting heart rate in the awake patient <50 beats per minute (BPM) or >105 BPM.
- History of uncontrolled atrial fibrillation within the last 3 months before screening.
- Left heart failure with an ejection fraction less than 40%.
- Pulmonary venous hypertension with pulmonary capillary wedge pressure >15 mmHg.
- Hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
- Severe proven or suspected coronary artery disease (patients with Canadian Cardiovascular Society Angina Classification class 2-4, and/or requiring nitrates, and/or myocardial infarction within the last 3 months before screening).
- Clinical evidence of symptomatic atherosclerotic disease (e.g. peripheral artery disease).
- History of stroke within last 3 months prior to screening.
- Congenital or acquired valvular or myocardial disease if clinically significant apart from tricuspid valvular insufficiency due to pulmonary hypertension. Evidence for recurrent thromboembolism despite sufficient (documented) oral anticoagulation - also when pulmonary arteries are not affected.
- History or active state of serious hemoptysis / pulmonary hemorrhage including those managed by bronchial artery embolization.
Exclusion criteria related to disorders in organ function
- clinical relevant hepatic dysfunction indicated by:
o Bilirubin >2 times upper limit normal (ULN) at screening and/or
o ALT (alanine aminotransferase) or AST (aspartate aminotransferase) >3 times ULN at screening and/or
o Signs of severe hepatic insufficiency (e.g. impaired albumin synthesis with an albumin <2 g/L, hepatic encephalopathy > grade 1 according to West Haven Criteria of Altered Mental Status in Hepatic Encephalopathy [7]) at screening.
- Renal insufficiency (glomerular filtration rate <30 mL/min, e.g. calculated based on the Cockcroft-Gault formulas at screening. |
Exclusiones generales
- Todos los tipos de hipertensión pulmonar excepto la que corresponda al grupo 4 de clasificación de Dana Point (1)
- Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres con capacidad reproductora que no utilicen una combinación de preservativos y un método anticonceptivo seguro y altamente eficaz (anticoncepción hormonal con implantes o anticonceptivos orales combinados, determinados
DIU).
- Pacientes que participen en otro estudio clínico o que hayan participado en las 4 semanas previas a la selección.
- Pacientes con hipersensibilidad al fármaco en investigación o a alguno de los excipientes.
Exclusiones por enfermedades pulmonares
- Pacientes operables en lista de espera para EP
- Pacientes en lista de espera para trasplante pulmonar urgente.
Exclusiones por medicación/tratamiento
- Tratamiento crónico con donantes de NO (p. ej., nitratos en cualquier momento) menos o igual a 3 días antes del inicio del tratamiento con riociguat.
- Inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), ARE y prostanoides* menos o igual a 3 días antes del inicio del tratamiento con riociguat.
*No se tendrán en cuenta aplicaciones únicas de fármacos vasoactivos en relación con una prueba de vasorreactividad (p. ej., prostaciclinas).
- Si las exclusiones por medicación/tratamiento anterior se consideran necesarias desde el punto de vista médico, según el criterio del investigador, no se podrá incluir al paciente en el estudio.
Exclusiones cardiovasculares y pulmonares
- Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica > 180 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 110 mm Hg).
- Presión arterial sistólica < 95 mm Hg.
- Frecuencia cardíaca en reposo con el paciente despierto < 50 latidos por minuto (lpm) o > 105 lpm.
- Antecedentes de fibrilación auricular no controlada en los últimos 3 meses previos a la selección.
- Insuficiencia ventricular izquierda con una fracción de eyección menor del 40 %.
- Hipertensión venosa pulmonar con una presión de enclavamiento capilar pulmonar > 15 mm Hg.
- Miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
- Arteriopatía coronaria grave diagnosticada o sospechada (pacientes con clase 2 - 4 en la clasificación de la de la angina de la Canadian Cardiovascular Society, y/o que necesitan nitratos, y/o infarto de miocardio en los últimos 3 meses previos a la selección).
- Signos clínicos de enfermedad aterosclerótica sintomática (p. ej., arteriopatía periférica).
- Antecedentes de ictus en los 3 meses previos a la selección.
- Enfermedad miocárdica o valvular congénita o adquirida si es clínicamente significativa, excepto insuficiencia de la válvula tricúspide debida a hipertensión pulmonar. Signos de tromboembolia recurrente a pesar de anticoagulación oral suficiente (documentada), aun cuando no estén afectadas las arterias pulmonares.
- Antecedentes o estado activo de hemoptisis/hemorragia pulmonar grave, incluidas las provocadas por embolización arterial bronquial.
Criterios de exclusión relacionados con alteraciones en la función orgánica
- Disfunción hepática clínicamente relevante indicada por:
o Bilirrubina > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la selección y/o
o ALT (alanina-aminotransferasa) o AST (aspartato-aminotransferasa) > 3 veces el LSN en la selección y/o
o Signos de insuficiencia hepática grave (p. ej., alteración de la síntesis de albúmina con un nivel de albúmina < 32 g/l, encefalopatía hepática > grado 1 según los Criterios de West Haven para la valoración del estado mental en la encefalopatía hepática [7]) en la selección.
- Insuficiencia renal (filtración glomerular < 30 ml/min), p. ej., calculada a partir de las fórmulas de Cockcroft-Gault en la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| This is open-label long- term surveillance study safety and tolerability as well as clinical effects will be measured. |
| En este estudio abierto de vigilancia se medirán la seguridad, tolerabilidad y efectos clínicos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In general, data will be displayed as measured at each scheduled time point and individual values will be presented as well as the corresponding changes from baseline (change value = post-baseline value ? baseline value). |
| En general, los datos se monitorizarán en cada visita programada, se presentarán los valores individuales así como los cambios respecto a los valores basales (cambio valor= post- valor basal vs valor basal) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| As for the study, the primary outcome will be analyzed after last patient last visit, the end of the study as a whole will be the date when the clean data base is available. |
| Por protocolo, el resultado final se analizará después del último paciente última visita, el estudio se considerará como completo en la fecha en la que la base de datos limpia esté disponible. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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