Clinical Trial Results:
An open-label phase IIIb study of riociguat in patients with in-operable CTEPH, or recurrent or persisting pulmonary hypertension (PH) after surgical treatment who are not satisfactorily treated and cannot participate in any other CTEPH trial
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Summary
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EudraCT number |
2012-002104-40 |
Trial protocol |
SE DE PT ES BE CZ DK NL IT AT GB |
Global end of trial date |
01 Dec 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Dec 2016
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First version publication date |
16 Dec 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY63-2521/16097
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01784562 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Dec 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objectives of this study were to assess safety and tolerability as well as clinical effects of riociguat treatment, and to provide access to riociguat for subjects with in-operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH), or recurrent or persisting pulmonary hypertension (PH) after surgical treatment that were not satisfactorily treated and could not participate in any other CTEPH trial.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Mar 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 62
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 7
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Worldwide total number of subjects |
300
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EEA total number of subjects |
227
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
130
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From 65 to 84 years |
170
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study was conducted at 71 study centers in 19 countries, between 07 March 2013 (first subject first visit) and 01 December 2015 (last subject last visit). | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Overall 315 subjects were screened, of them 15 were screen failures and 300 subjects were assigned to the treatment. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Riociguat up to 2.5 mg tid | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received riociguat film-coated tablets with starting dose of 1 milligram (mg) three times daily (tid). An individual riociguat dose was titrated every 2 weeks based on blood pressure titration rules and subject’s well-being. Dose modifications were done in 0.5 mg riociguat steps and the maximum dose was 2.5 mg tid. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riociguat
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Investigational medicinal product code |
BAY63-2521
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Other name |
Adempas
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received riociguat film-coated tablets with starting dose of 1 mg tid. An individual riociguat dose was titrated every 2 weeks based on blood pressure titration rules and subject’s well-being. Dose modifications were done in 0.5 mg riociguat steps and the maximum dose was 2.5 mg tid.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid
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Reporting group description |
Subjects received riociguat film-coated tablets with starting dose of 1 milligram (mg) three times daily (tid). An individual riociguat dose was titrated every 2 weeks based on blood pressure titration rules and subject’s well-being. Dose modifications were done in 0.5 mg riociguat steps and the maximum dose was 2.5 mg tid. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid
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Reporting group description |
Subjects received riociguat film-coated tablets with starting dose of 1 milligram (mg) three times daily (tid). An individual riociguat dose was titrated every 2 weeks based on blood pressure titration rules and subject’s well-being. Dose modifications were done in 0.5 mg riociguat steps and the maximum dose was 2.5 mg tid. | ||
Subject analysis set title |
Full analysis set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
FAS (N=300) included all subjects who have been included in the study, were assigned to study treatment, and have received and taken at least 1 study drug administration.
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) and Treatment-Emergent Serious Adverse Events (TESAEs) [1] | ||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) was any untoward medical occurrence in a subject who received study drug without regard to possibility of causal relationship. A serious adverse event (SAE) was an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly; and another medically important serious event as judged by the investigator. Adverse events were considered to be treatment emergent if they had started or worsened after first administration of study medication up to 2 calendar days after end of treatment with study medication.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Treatment-emergent AEs were collected from start of study treatment up to 2 days after the last drug intake
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were done, no inferential statistical analyses were performed. |
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| Notes [2] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in the 6-Minute Walking Distance (6MWD) Test at Specified Timepoint | ||||||||||||
End point description |
6MWD test were used to measure the subjects functional exercise capacity. The standardized walking course was 30 meters in length. This test was an optional assessment for ethical reasons, to open the early access of riociguat for subjects for as many subjects as possible, including subjects unable to walk and thus, unable to perform the walking test. Due to the optional nature data were not available for all the subjects and resulted in a large number of missing data. In the below table, "n" signifies the number of subjects who were evaluable for the specified category, respectively.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Week 12 and Termination visit (after end of treatment which ranged from 2 days to 864 days)
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| Notes [3] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline In World Health Organization (WHO) Functional Class at Specified Timepoint | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WHO functional assessment of PAH ranged from functional class I (subjects with PH but without resulting limitation of physical activity); class II (subjects with PH resulting in slight limitation of physical activity); class III (subjects with PH resulting in marked limitation of physical activity) to class IV (subjects with PH with inability to carry out any physical activity without symptoms. These subjects manifest signs of right-heart failure). Changes to a lower WHO functional class resemble improvement; changes to a higher functional class resemble deterioration of PAH. In the below table, "n" signifies the number of subjects who were evaluable for the specified category, respectively.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Week 12 and Termination visit (after end of treatment which ranged from 2 days to 864 days)
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| Notes [4] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment-emergent AEs were collected from start of study treatment up to 2 days after the last drug intake
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid
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Reporting group description |
Subjects received riociguat film-coated tablets with starting dose of 1 mg tid. An individual riociguat dose was titrated every 2 weeks based on blood pressure titration rules and subject’s well-being. Dose modifications were done in 0.5 mg riociguat steps and the maximum dose was 2.5 mg tid. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Jul 2013 |
Amendment included following changes:
1. The duration of treatment with riociguat during the study was limited to 18 months, starting when the first subject entered the study in the UK.
2. Timing of the diagnosis of CTEPH and the right heart catheter test prior to the study.
3. Option for urine pregnancy test (instead of serological test).
4. Timing of assessments relevant for titration (systolic blood pressure in relation to study medication intake).
5. Assessment criteria for subject operability. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Clinical effects (6MWD, WHO FC) were recorded as primary endpoint; but planned and analysed as exploratory in accordance with protocol. Both reported as other pre-specified endpoint. Decimal places automatically truncated if last digit=0. | |||
