| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced or metastatic hepatocellular, ovarian, renal cell and gastric carcinomas in patients who have progressed after standard therapies |
| los carcinomas hepatocelular, ovárico, de células renales y gástrico avanzados o metastáticos en pacientes cuya enfermedad progresó después de los tratamientos habituales |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| hepatocellular, ovarian, renal cell and gastric cancer in patients who have progressed after standard therapies |
| los carcinomas hepatocelular, ovárico, de células renales y gástrico avanzados o metastáticos en pacientes cuya enfermedad progresó después de los tratamientos habituales |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the clinical activity of tasquinimod in advanced or metastatic hepatocellular, ovarian, renal cell and gastric carcinomas in patients who progressed after standard therapies.
Clinical activity will be measured by the proportion of patients who
have neither progressed nor died at a prespecified timepoint
(progression free survival [PFS] rate):
? In advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (HCC)
after one line of sorafenib
? In advanced or metastatic ovarian carcinoma (OC) resistant to
platinum containing therapy
? In metastatic renal cell carcinoma (mRCC) previously treated
with vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor
? In advanced or metastatic gastric carcinoma (GC) after one line
of platinum containing therapy. |
Determinar la actividad clínica del tasquinimod en los carcinomas hepatocelular, ovárico, de células renales y gástrico avanzados o metastáticos en pacientes cuya enfermedad progresó después de los tratamientos habituales.
La actividad clínica se medirá mediante la proporción de pacientes cuya enfermedad no haya progresado ni hayan muerto en un intervalo de tiempo previamente especificado (tasa de SLP):
? en el CHC después de una línea de sorafenib
? en el CO avanzado o metastático resistente al tratamiento con platino
? en el CCRm que se ha tratado previamente con un inhibidor del VEGF
? en el CG avanzado o metastático después de una línea de tratamiento con platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In each tumour cohort:
? To determine the activity and other clinical endpoints such as
PFS, response rate, time to progression (TTP), and overall
survival
? To evaluate the safety and tolerability of tasquinimod
? To assess the tolerability of a starting dose of 0.5 mg/day of
tasquinimod
? To characterise the pharmacokinetics (PK) of tasquinimod in
each tumour cohort, particularly female patients, patients with
gastrectomy and patients with cirrhosis Child-Pugh A. |
En cada cohorte tumoral:
? determinar la actividad y los otros criterios de valoración clínicos tales como la SLP, tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión (TP), y la supervivencia global
? evaluar la seguridad y la tolerancia de tasquiminod
? valorar la tolerancia de una dosis inicial de 0,5 mg/día de tasquinimod
? caracterizar la farmacocinética del tasquinimod en cada cohorte tumoral, particularmente en mujeres, en pacientes con gastrectomía y en pacientes con cirrosis de clase A según Child-Pugh. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All Patients:
1. Able and willing to provide written informed consent and to comply with the study protocol and procedures
2. Age ?18 years
3. ECOG performance status 0 or 1
4. Life expectancy greater than 3 months in the Investigator?s opinion
5. Disease progression during or after previous cancer treatment
6. Measurable disease as per RECIST Criteria (v1.1)
7. The following time must have elapsed between previous therapy for cancer and first administration of tasquinimod:
- At least 2 weeks since previous systemic targeted therapy with small molecule inhibitors, which includes any tyrosine-kinase inhibitor
- At least 4 weeks since the last dose of systemic anti-cancer therapy other than targeted therapy,
- At least 1 week since prior hormonal therapy
- At least 3 months since prior interferon therapy
8. Recovery to Grade 1 from the effects (excluding alopecia) of any prior therapy for their malignancies
9. At least 4 weeks since any major surgery or open biopsy and 7 days since a core biopsy before first study treatment
10. Adequate renal function:
- Creatinine ?1.5 times upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance (CrCl) ?60 mL/min or measured CrCl ?60 mL/min
11. Adequate hepatic function:
- Serum bilirubin ?1.5 mg/dL (?25 ?mol/L) for OC, RCC and GC, serum bilirubin ?3 mg/dL (?50 ?mol/L) for HCC
- Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ?2.5 x ULN (?5 x ULN if liver lesions present)
12. Adequate bone marrow function:
- Absolute neutrophil count ?1.5 x 109/L
- Platelets ?50 x 109/L
- Haemoglobin ?90 g/L
13. Adequate coagulation tests: international normalised ratio (INR) ?1.5 x ULN
14. Able to swallow capsules
15. For women of childbearing potential, a negative pregnancy test must be documented prior to first administration of study treatment
16. For women who are not postmenopausal (12 months of amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to use adequate methods of contraception during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment
17. For men: agreement to use a barrier method of contraception
during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment
HCC
H18. Histologically confirmed and documented HCC (excluding fibrolamellar carcinoma)
H19. BCLC stage C or B not amenable to locoregional therapy or refractory to locoregional therapy
H20. Liver mass measuring at least 2 cm with characteristic vascularisation seen on either triphasic CT scan or MRI with gadolinium
H21. At least one measurable or evaluable lesion that is viable (i.e. vascularised), and has not been previously treated with locoregional therapy. A lesion that has been previously treated will qualify as a measurable or evaluable lesion if there was demonstrable progression following locoregional therapy
H22. Child-Pugh A Class only
H23. Previously treated with sorafenib. Patients may have experienced radiographically documented disease progression during sorafenib therapy or after discontinuation of sorafenib therapy
H24. The patient has received sorafenib as the most recent systemic
therapeutic intervention
H25. Signed additional consent for a maximum of two liver biopsies during the study
OC
O18. Histologically confirmed and documented ovarian epithelial, fallopian tube, or primary peritoneal cavity cancer
O19. Progression within 6 months of a platinum containing chemotherapy regimen
O20. Progression after up to three lines of chemotherapy
O21. Maximum one line treatment with antiangiogenic therapy
RCC
R18. Metastatic RCC
R19. Histologically or cytologically confirmed and documented RCC with a clear cell component
R20. Previous treatment with at least one VEGF inhibitor
R21. Disease progression within 6 months prior to first study treatment
R22. Patient had at most two prior targeted therapies for
unresectable advanced or metastatic disease
GC
G18. Histologically or cytologically confirmed and documented adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction
G19. Unresectable advanced or initially metastatic or recurrent after curative resection
G20. Progression after one prior regimen of chemotherapy including fluoropyrimidine and platinum (with or without trastuzumab, if HER2+)
G21. Maximum one line treatment with antiangiogenic therapy |
Todos los patientes:
1. capaces y con voluntad de otorgar el consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos y protocolo del estudio
2. edad ? 18 años
3. estado general ECOG (0 ó 1)
4. esperanza de vida superior a 3 meses a juicio del investigador
5. progresión de la enfermedad durante o tras el tratamiento previo contra el cáncer
6. enfermedad medible mediante los criterios RECIST (v1.1)
7. debe haber transcurrido el siguiente tiempo entre el tratamiento previo contra el cáncer y la primera administración de tasquinimod:
- al menos 2 semanas desde el anterior tratamiento sistémico dirigido con inhibidores de moléculas pequeñas, lo que incluye cualquier inhibidor tirosina quinasa
- al menos 4 semanas desde la última dosis del tratamiento sistémico contra el cáncer que no sea el tratamiento dirigido,
- al menos 1 semana desde el tratamiento hormonal previo
- al menos 3 meses desde el tratamiento con interferón anterior
8. recuperación hasta el Grado 1 de los efectos (excluyendo la alopecia) de cualquier tratamiento previo para sus neoplasias
9. al menos 4 semanas desde cualquier intervención quirúrgica importante o biopsia abierta y 7 días desde una biopsia por punción con aguja gruesa antes del primer tratamiento del estudio
10. función renal adecuada:
- creatinina ? 1,5 veces el límite superior del intervalo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (ACr) ? 60 ml/min, o ACr medido ? 60 ml/min
11. función hepática adecuada:
- bilirrubina sérica ? 1,5 mg/dl ( ? 25 ?mol/l) para el CO, CCR y el CG, bilirrubina sérica ? 3 mg/dl (? 50 ?mol/l) para el CHC
- AST/GOT y ALT/GPT ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN si hay presentes lesiones hepáticas)
12. función adecuada de la médula ósea:
- recuento absoluto re neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l
- plaquetas ? 50 x 109/l
- hemoglobina ? 90 g/l
13. pruebas de coagulación adecuadas: cociente normalizado internacional (INR) ? 1,5 x LSN
14. capaz de tragar cápsulas
15. para las mujeres en edad fértil, se debe aportar una prueba de embarazo negativa antes de la primera administración del tratamiento del estudio
16. para las mujeres que no son posmenopáusicas (12 meses de amenorrea) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o de útero): aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante el periodo del tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
17. para los hombres: aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera durante el periodo del tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
CHC
H18. CHC histológicamente confirmado y documentado (excluyendo el carcinoma fibrolamelar)
H19. estadío C o B del BCLC no susceptible o refractario al tratamiento locorregional
H20. masa hepática con una medida de al menos 2 cm con vascularización característica vista mediante TC trifásica o RMN con gadolinio
H21. al menos una lesión medible o evaluable que sea viable (es decir, vascularizada), y que no se haya tratado anteriormente con tratamiento locorregional. Una lesión que se haya tratado anteriormente, cumplirá los requisitos de una lesión medible o evaluable si hubiese progresión demostrable después del tratamiento locorregional
H22. solamente Child-Pugh de clase A
H23. previamente tratado con sorafenib. Los pacientes pueden haber experimentado progresión de la enfermedad radiográficamente documentada durante el tratamiento con sorafenib o después de la suspensión del tratamiento con sorafenib
H24. el paciente ha recibido sorafenib como la intervención terapéutica sistémica más reciente
H25. consentimiento adicional firmado para un máximo de dos biopsias hepáticas durante el estudio.
CO
O18. Cáncer epitelial ovárico, de trompas de Falopio o primario de la cavidad peritoneal confirmado histológicamente y documentado
O19. progresión en el plazo de 6 meses desde un tratamiento de quimioterapia con platino
O20. progresión después de hasta tres líneas de quimioterapia
O21. como máximo, una línea de tratamiento con terapia antiangiogénica.
CCR
R18. CCRm
R19. CCR histológica o citológicamente confirmado y documentado con un componente celular claro
R20. tratamiento previo con al menos un inhibidor del VEGF
R21. progresión de la enfermedad en el plazo de 6 meses antes del primer tratamiento del estudio
R22. el paciente tuvo como máximo dos tratamientos dirigidos previos para la enfermedad avanzada no resecable o metastática.
CG
G18. Adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica histológica o citológicamente confirmado y documentado
G19. avanzado no resecable o inicialmente metastático o recidivante después de la resección curativa
G20. progresión después de un tratamiento previo de quimioterapia que incluya fluoropirimidina y platino (con o sin trastuzumab, si es HER2+)
G21. como máximo, una línea de tratamiento con terapia antiangiogénica. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
All Patients:
1. Other primary malignancy within the past 3 years (except for
fully-resected non-melanoma skin cancer, localised prostate
cancer with normal prostate specific antigen level, or cervical
cancer in situ)
2. Known central nervous system metastasis that is symptomatic
and/or requires treatment
3. Malabsorption (other than in patients with GC and partial or
complete gastrectomy) or intestinal obstruction
4. History of pancreatitis
5. Essential medications that are known potent inhibitors or
inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4
6. Ongoing treatment with CYP1A2 (including warfarin) or
CYP3A4 metabolised drug substance with narrow therapeutic
range at the start of study. Treatment with low molecular
weight heparin (LMWH) is permitted
7. History of myocardial infarction, unstable angina, congestive
heart failure New York Heart Association class III/IV,
cerebrovascular accident, transient ischaemic attack, limb
claudication at rest in the previous 6 months, or ongoing
symptomatic dysrhythmias, or uncontrolled atrial, or
ventricular arrhythmias, or uncontrolled hypertension defined
as systolic blood pressure ?150 mmHg or diastolic blood
pressure ?90 mmHg
8. Evidence of bleeding diathesis or known coagulopathy
9. History of venous thromboembolic disease within 3 months
prior to first administration of study treatment
10. The patient has current, severe and uncontrolled medical
condition such as infection, diabetes mellitus or other
systemic disease
11. Any condition or illness that, in the opinion of the
Investigator or the medical monitor, would compromise
patient safety or interfere with the evaluation of the safety of
the drug
12. Has known positive serology for human immunodeficiency
virus
13. Investigational drug within 28 days or within five times the
elimination half-life (whichever is longest) prior to first dose
of study treatment
14. Known allergy to treatment medication or its excipients.
Hepatocellular Carcinoma (Cohort H)
H15. Fibrolamellar carcinoma.
Ovarian Carcinoma (Cohort O)
O15. Non-epithelial cancer and borderline tumours (e.g., tumours
of low malignant potential).
Gastric Carcinoma (Cohort G)
G15. Other histologic type than adenocarcinoma. |
Todos los pacientes:
1. otras neoplasias malignas en el plazo de los últimos 3 años (excepto para el cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado con niveles normales de antígeno prostático específico, o cáncer cervical in situ)
2. metástasis conocida del sistema nervioso central, que es sintomática y/o requiere tratamiento
3. hipoabsorción u obstrucción intestinal (excepto en pacientes con CG y gastrectomía parcial o completa)
4. antecedentes de pancreatitis
5. medicamentos esenciales que se sabe que son inhibidores o inductores potentes del CYP3A4
6. tratamiento en curso con fármacos metabolizados por el CYP1A2 (incluyendo la warfarina) o CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho al inicio del estudio. se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM)
7. antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV según la Asociación Neoyorquina del Corazón, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, claudicación de la extremidad en reposo en los 6 meses anteriores, o arritmias sintomáticas en curso, o aurícula incontrolada, o arritmias ventriculares, o hipertensión incontrolada definida como medida de la presión arterial sistólica ? 150 mmHg o presión arterial diastólica ? 90 mmHg
8. evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía conocida
9. antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa en el plazo de 3 meses antes de la primera administración del tratamiento del estudio
10. el paciente tiene una afección médica actual, importante e incontrolada, tal como infección, diabetes mellitus u otra enfermedad sistémica
11. cualquier afección o enfermedad que, a juicio del investigador o del supervisor médico, pusiese en peligro la seguridad del paciente o interfiriese con la evaluación de la seguridad del fármaco
12. tiene serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana
13. fármaco en investigación en el plazo de 28 días o en el plazo de cinco veces la semivida de eliminación (lo que ocurra más tarde) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
14. alergia conocida al medicamento del tratamiento o a sus excipientes.
Carcinoma hepatocelular (Cohorte H)
H15. Carcinoma fibrolamelar.
Carcinoma ovárico (Cohorte O)
O15. Cáncer no epitelial y tumores dudosos (por ejemplo, tumores con un potencial de malignidad bajo).
Carcinoma gástrico (Cohorte G)
G15. De otro tipo histológico al adenocarcinoma. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the proportion of patients who have neither progressed nor died (PFS rate) as measured by RECIST v1.1 (all cohorts) and Choi criteria (Cohort H) |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es la proporción de pacientes cuya enfermedad no ha progresado ni hayan muerto (SLP) medido mediante los criterios RECIST v1.1 (todos los cohortes) y Choi en la Cohorte H |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS rate at:
? Cohort H (HCC) - 16 weeks
? Cohort O (OC) - 24 weeks
? Cohort R (CCR) - 16 weeks
? Cohort G (GC) - 12 weeks |
? Cohorte H (CHC) - 16 semanas
? Cohorte O (CO) - 24 semanas
? Cohorte R (CR) - 16 semanas
? Cohorte G (CG) - 12 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Endpoints
1. Response rate defined by RECIST v1.1 for all cohorts (also Choi criteria for Cohort H) at futility and final analysis timepoints
2. Clinical benefit per cohort: complete response + partial response + stable disease lasting ?12 weeks
3. PFS defined as the time from first study treatment to progression or death due to any cause
4. Time to progression
5. Overall survival defined as the time from first study treatment to death due to any cause.
Safety Endpoints
1. Complete physical examination including the evaluation of performance status using ECOG, body weight and vital signs
2. AEs and laboratory abnormalities as characterised using the NCI CTCAE v4.03 and SAEs
3. Clinical laboratory assessments
4. Dose reductions and discontinuations for toxicity and tolerability
5 ECG.
Pharmacokinetic Endpoints
1. A limited and targeted PK sampling strategy and a population PK analysis of concentration/time data using the Nonlinear Mixed Effects Modelling Tool (NONMEM) software (version 6.0 or above)
2. An estimate of exposure at steady state (AUCss) and summarised by cohort, where appropriate. |
Criterios de la eficacia
1. Tasa de respuesta definida mediante los criterios RECIST V1.1 para todas las cohortes (también el cirterio Choi para la Cohorte H) en los intervalos de análisis de futilidad y final
2. Beneficio clínico (BC), es decir, RC + respuesta parcial (RP) + EE que dure ? 12 semanas
3. SLP definida como el tiempo desde el primer tratamiento del estudio hasta la progresión o muerte debido a cualquier causa
4. TP
5. Supervivencia general definida como el tiempo desde el primer tratamiento del estudio hasta la muerte debido a cualquier causa
Criterios de valoración de la seguridad
1. Exploración física completa que incluye la evaluación del estado general utilizando el ECOG, peso corporal y constantes vitales
2. AA y anomalías de laboratorio como las caracterizadas utilizando la v4.03 de los NCI-CTCAE y acontecimientos adversos graves (AAG)
3. Valoraciones del laboratorio clínico
4. Reducciones de dosis y suspensiones debido a la toxicidad y tolerancia
5. ECG.
Criterios de valoración farmacocinéticos
1. Una estrategia de muestreo de FC limitada y dirigida y un análisis de la FC de la población de datos de concentración/tiempo utilizando el software de la Herramienta de Modelado de Efectos Mixtos No Lineales (NONMEM, versión 6.0 o superior)
2. Una estimación de la exposición en el estado estacionario (ABCee) y resumida por cohorte, en su caso. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
1 & 2. Tumour assessments at each visit
3, 4 & 5. PFS & TTP and OS assessed throughout study
Safety:
1 - 4. Assessed at each study visit
5. ECG at screening or baseline, weeks 2 and 4, end-of-study treatment, and as clinically indicated.
PK
1 & 2. PK samples at baseline, weeks 2, 4, 6 and 12 |
Eficacia:
1 y 2. Las evaluaciones de tumores en cada visita
3, 4 y 5. PFS, TTP e OS evaluados a lo largo del estudio
Seguridad:
1-4. Evaluado en cada visita del estudio
5. ECG en el screening o en línea de base, semanas 2 y 4, al final del tratamiento del estudio,
y según esté clínicamente indicado.
Farmacocinética:
1 y 2. Muestras de Farmacocinetica en la línea base, semanas 2, 4, 6 y 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered to have finished (end of study) when all of the patients have died or when all patients have been followed up for 9 months after their last dose of study treatment. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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