| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer?s Disease |
| enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer?s Disease |
| enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To demonstrate the clinical efficacy of at least one dose level of TRx0237 in mild to moderate Alzheimer?s disease as assessed by change from baseline on:
? Alzheimer?s Disease Assessment Scale ? Cognitive Subscale (ADAS-cog11)
? Alzheimer?s Disease Cooperative Study ? Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) - independently rated
2. To determine the safety and tolerability of TRx0237 150 and 250 mg/day |
1. Demostrar la eficacia clínica de al menos in nivel de dosis de leuco metiltioninio bis (hidrometanosulfonato) (también conocido como LMTM, TRx0237) en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada mediante evaluación de los cambios respecto de los valores basales de:
? Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer?Subescala Cognitiva (ADAS-cog11)
? Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer?Impresión Clínica Global de Cambio (ADCS-CGIC), con puntuaciones independientes
2. Determinar la seguridad y la tolerabilidad del LMTM en regímenes de 150 y 250 mg/día. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
3. To evaluate the effect of TRx0237 on functional activities of daily living using the Alzheimer?s Disease Cooperative Study ? Activities of Daily Living (ADCS-ADL23)
4. To evaluate the effects of TRx0237on other aspects of Alzheimer?s disease including cognition (Mini-Mental Status Examination, MMSE)
Exploratory (in centers with appropriate capability):
5. To evaluate the effect of TRx0237 on Alzheimer?s disease modification as evidenced by reduction in decline in glucose uptake in the temporal lobe on 18F-flurodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) / computerized tomography (CT) imaging
6. To determine the effects of TRx0237 on Alzheimer?s disease modification by showing retardation of the expected decline in whole brain volume as evaluated by brain magnetic resonance imaging (MRI) |
3. Evaluar el efecto del LMTM en las actividades funcionales de la vida diaria conforme al Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer?Actividades de la Vida Diaria (ADCS-ADL23).
4. Evaluar los efectos del LMTM en otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer, incluido el estado cognitivo (Mini Examen del Estado Mental, MMSE)
5. Evaluar el efecto del LMTM en cuanto a modificación de la enfermedad de Alzheimer en función de la reducción del índice de disminución de absorción de glucosa en el lóbulo temporal observada en imágenes adquiridas mediante tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET)/tomografía computarizada (TC).
6. Determinar los efectos del LMTM en cuanto a modificación de la enfermedad de Alzheimer demostrando la ralentización del deterioro del volumen cerebral completo mediante evaluación de imágenes adquiridas por resonancia magnética (RM). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis according to the National Institute on Aging (NIA) and Alzheimer?s Association (AA) criteria of:
? All cause dementia
and
? Probable Alzheimer?s disease
2. Clinical Dementia Rating (CDR) total score of 1 (mild) to 2 (moderate) and Mini-Mental State Examination (MMSE) score of 14-26 (inclusive) at Screening
3. Age ?90 years at Screening
4. Modified Hachinski ischemic score of ?4 at Screening
5. Females must meet one of the following:
? Surgically sterile (hysterectomy, bilateral oophorectomy) for at least 6 months minimum
? Have undergone bilateral tubal ligation at least 6 months prior
? Post-menopausal for at least 1 year
? Using adequate contraception (such as condoms, foams, jellies, diaphragm, intrauterine device [IUD], oral or long-acting injected contraceptives for at least 3 months prior to Baseline); vasectomized partner; or true abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject; periodic abstinence [e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception); subjects must agree to continue to maintain adequate contraception throughout participation in the study
6. Subject and/or, in the case of reduced decision-making capacity, legally acceptable representative(s) consistent with national law, is/are able to read, understand, and provide written informed consent in the designated language of the study site
7. Has an identified caregiver who meets the following criteria:
? Either lives with the subject or sees the subject on average for ? 2 hours/day ? 3 days/week, or in the investigator?s opinion, the extent of contact is sufficient to provide meaningful assessment of changes in subject behavior and function over time and provide information on safety and tolerability
? Is willing to provide written informed consent for his/her own participation
? Is able to read, understand, and speak the designated language at the study site
? Agrees to accompany the subject to each study visit
? Is able to verify daily compliance with study drug
8. If currently taking an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI), i.e., donepezil, galantamine, or rivastigmine, and/or memantine:
? The subject must have been taking such medication(s) for ? 3 months
? The current dosage regimen and dosage form must be within the locally approved dose range and must have remained stable for ? 6 weeks before Baseline (Visit 2)
? It must be planned that the dosage regimen will remain stable throughout participation in the study
Subjects not being treated with an AChEI or memantine (for ? 6 weeks before Baseline) may also be enrolled if initiation of an AChEI or memantine is not planned for the time period during which the subject will be participating in this study
9. Able to comply with the study procedures in the view of the investigator |
1. Diagnóstico, conforme a los criterios del Instituto de Envejecimiento Estadounidense (NIA, National Institute on Aging) y de la Asociación de Alzheimer (AA), de:
? demencia de cualquier origen
y
? enfermedad de Alzheimer probable
2. Puntuación total de 1 (leve) a 2 (moderada) en la Clasificación de Demencia Clínica (CDR) y puntuación de 14-26 (ambos valores incluidos) en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) en la Selección.
3. Edad ?90 años en la Selección.
4. Puntuación en la Escala Isquémica de Hachinski Modificada ?4 en la Selección.
5. Las pacientes se sexo femenino deberán cumplir uno de los siguientes criterios:
? haberse sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) al menos 6 meses antes;
? haberse sometido a una ligadura de trompas bilateral al menos 6 meses antes;
? encontrarse en estado posmenopáusico desde hace al menos 1 año;
? utilizar métodos anticonceptivos válidos (tales como preservativos, espumas, geles, diafragma, dispositivo intrauterino [DIU], o anticonceptivos orales o inyectables de larga acción durante, al menos, los 3 meses anteriores a la visita Basal); tener una pareja sexual que se haya sometido a vasectomía; o practicar la abstinencia total (cuando esto sea compatible con las preferencias y hábitos de la paciente; la abstinencia periódica [por ejemplo, los métodos de control del calendario/ovulación, sintotermales y de postovulación] y el coitus interruptus o "marcha atrás" no se consideran métodos anticonceptivos aceptables); las pacientes deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos válidos durante toda su participación en el estudio.
6. El paciente, o en caso de presentar una capacidad de decisión reducida, un representante con autorización legal de acuerdo con las leyes locales, es capaz de leer, comprender y firmar un consentimiento informado por escrito redactado en el idioma oficial del centro del estudio.
7. El paciente tiene un cuidador identificado que reúne los siguientes criterios:
? vive con el paciente o ve al paciente una media de ? 2 horas/día ? 3 días/semana, o, según el criterio del investigador, tiene suficiente contacto con el paciente para ofrecer una evaluación significativa de los cambios que experimentan el comportamiento y las funciones del paciente con el transcurso del tiempo, así como para ofrecer información sobre seguridad y tolerabilidad;
? está dispuesto a firmar un consentimiento informado para su propia participación;
? es capaz de leer, entender y hablar el idioma oficial del centro del estudio;
? acepta acompañar al paciente en cada una de las visitas del estudio;
? es capaz de asegurarse del cumplimiento diario de la administración del fármaco del estudio.
8. De estar tomando en la actualidad un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI), es decir, donepezilo, galantamina o rivastigmina, y/o memantina:
? el paciente debe haber estado tomando dicha medicación durante ? 3 meses;
? el régimen y forma de dosis actual deben estar comprendidos en el rango de dosis aprobado localmente y haber sido estables durante ? 6 semanas antes de la visita Basal (Visita 2);
? debe estar previsto que el régimen de dosis permanezca estable durante la participación en el estudio.
Los pacientes que no estén en tratamiento con un AChEI o con memantina (durante ? 6 semanas antes de la visita Basal) también podrán ser incluidos siempre que no esté previsto que deban iniciar un tratamiento con un AChEI o con memantina durante el periodo de participación del paciente en el estudio.
9. Según el criterio del investigador, el paciente es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Significant CNS disorder other than Alzheimer?s disease
2.Significant intracranial focal or vascular pathology seen on brain MRI scan within a maximum of 28 days before Baseline that would lead to a diagnosis other than probable Alzheimer?s disease or that puts the subject at risk of ARIA, including: other focal brain lesions, a single area of superficial siderosis, >4 cerebral microhemorrhages, evidence of a prior macrohemorrhage.
3.Clinical evidence or history of any of the following within specified period before Baseline:
?Cerebrovascular accident (2 years)
?Transient ischemic attack (6 months)
?Significant head injury with associated loss of consciousness, skull fracture or persisting cognitive impairment (2 years)
?Other unexplained or recurrent loss of consciousness ?15 minutes (2 years)
4.Epilepsy (a single prior seizure is considered acceptable)
5.DSM IV-TR criteria met for any of the following within specified period:
?Major depressive disorder (current)
?Schizophrenia (lifetime)
?Other psychotic disorders, bipolar disorder, substance (including alcohol) related disorders (within the past 5 years)
6.Metal implants in the head (except dental), pacemaker, cochlear implants, or any other non-removable items that are contraindications to MR imaging; MR compatible prosthetics, clips, stents, or any other device proven to be compatible will be allowed.
7.Resides in hospital or moderate to high dependency continuous care facility.
8.History of swallowing difficulties
9.Pregnant or breastfeeding
10.History of significant hematological abnormality or current acute or chronic clinically significant abnormality, including:
?History of hereditary or acquired methemoglobinemia or baseline measurement of MetHb >2.0%
?History of hemoglobinopathy, myelodysplastic syndrome, hemolytic anemia, or splenectomy
?G6PD deficiency
?Baseline value below age/sex appropriate lower limit of the central laboratory normal range for any of the following: hemoglobin and vitamin B12 or folate (subject may be treated and re-screened after 3 months)
11.Abnormal serum chemistry laboratory value at Screening. In addition, subjects with either of the following abnormalities must be excluded: creatinine clearance <30 mL/min at Screening and TSH above laboratory normal range (subject may be treated and re-screened after 3 months)
12.Clinically significant cardiovascular disease or abnormal assessments such as:
?Hospitalization for acute coronary syndrome or symptoms consistent with angina pectoris, within the 12 months preceding Baseline
?Signs or symptoms of clinical heart failure within the 12 months preceding Baseline
?Evidence of atrial fibrillation on ECG or history of atrial fibrillation that is not currently controlled
?QTcB at Screening or Baseline >450 msec in males or >470 msec in females, or low or flat T waves making measurement of QT interval unreliable
?Recent history of poorly controlled hypertension, systolic blood pressure >160 mmHg, or diastolic blood pressure >100 mmHg, at Screening or at Baseline
?Hypotension: systolic blood pressure <100 mmHg at Screening or at Baseline
?Heart rate <48 bpm or >96 bpm by measurement of vital signs or by ECG at Screening or at Baseline
13.Preexisting or current signs or symptoms of respiratory failure; in addition, subjects should be excluded if they have previously diagnosed moderate to severe sleep apnea not adequately controlled.
14.Concurrent acute or chronic clinically significant immunologic, hepatic, or endocrine disease (not adequately treated) and/or other unstable or major disease other than Alzheimer?s disease. Subjects with primary biliary cirrhosis should be excluded.
15.Diagnosis of cancer within the past 2 years prior to Baseline (other than basal cell or squamous cell skin cancer or Stage 1 prostate cancer) unless treatment has resulted in complete freedom from disease for at least 2 years
16.Prior intolerance or hypersensitivity to MT-containing drug, similar organic dyes, or any of the excipients
17.Treatment currently or within 3 months before Baseline with any of the following medications:
?Moderate to strong inhibitors of CYP1A2 (e.g., ciprofloxacin, fluvoxamine)
?Tacrine
?Anxiolytics and/or sedatives/hypnotics before cognitive testing (exceptions: sedation for MRI or short-acting benzodiazepines, chloral hydrate, or zolpidem taken regularly at bedtime)
?Antipsychotics: clozapine, olanzepine. Other antipsychotics are allowable, preferably at a stable dose and regimen.
?Carbamazepine, primidone
?Drugs associated with methemoglobinemia
18. Prior participation in a clinical trial as follows:
?Phase 3 clinical trial of a product for cognition within the 3 months prior to Screening (unless randomized to placebo)
?A clinical trial of a drug, biologic, or therapeutic device in which the last dose/administration was received within 28 days prior to Baseline |
1.Trastorno significativo del SNC distinto de la enfermedad de Alzheimer
2.Patología vascular o focal intracraneal significativa confirmada mediante RM como máximo 28 días antes de la visita Basal que conduzca a un diagnóstico distinto del de enfermedad de Alzheimer probable o suponga para el paciente riesgo de anomalías de imagen relacionadas con el amiloide.
3.Evidencia clínica o antecedentes de:
?accidente cerebrovascular
?ataque isquémico transitorio
?lesión importante en la cabeza con pérdida de conocimiento, fractura craneal o insuficiencia cognitiva persistente
?otras pérdidas de conocimiento recurrentes o sin explicación aparente durante?15 minutos
4.Epilepsia
5.Cumplimiento de los siguientes criterios del DSM IV-TR durante el periodo especificado:
?trastorno depresivo mayor (depresión severa) (en curso)
?esquizofrenia (toda la vida)
?otros trastornos psicóticos, trastorno bipolar o trastornos relacionados con el consumo de sustancias (en los últimos 5años)
6.Implantes metálicos en la cabeza (salvo los dentales), marcapasos, implantes cocleares o cualquier otro dispositivo permanente que esté contraindicados para la adquisición de imágenes por resonancia magnética (RM); se permitirán las prótesis compatibles con la RM, grapas, stents (endoprótesis).
7.Residencia establecida en un hospital o en un centro de atención continuada para personas con alto grado de dependencia
8.Antecedentes de dificultad para tragar
9.Embarazo o lactancia
10.Antecedentes de anomalía hematológica significativa, o anomalía aguda o crónica clínicamente significativa y en curso, incluidos:
?antecedentes de metahemoglobinemia hereditaria o adquirida, o valor basal de MetHb>2,0%
?antecedentes de hemoglobinopatías, síndrome mielodisplásico, anemia hemolítica o esplenectomía
?deficiencia de G6PD
?valor basal por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad según edad/sexo de hemoglobina, vitamina B12 o ácido fólico
11.Valor de laboratorio de química sérica anómalo en la Selección. Se deberá excluir asimismo a los pacientes que presenten las siguientes anomalías: aclaramiento de creatinina<30 ml/min en la Selección y valor de TSH por encima del intervalo de normalidad del laboratorio
12.Enfermedad cardiovascular o evaluaciones anómalas clínicamente significativas tales como:
?hospitalización por síndrome coronario agudo o síntomas característicos de angina de pecho en los 12 meses anteriores a la visita Basal
?signos o síntomas de insuficiencia cardiaca clínica en los 12 meses anteriores a la visita Basal
?evidencia de fibrilación auricular en ECG o antecedentes de fibrilación auricular actualmente no controlada
?QTcB en la Selección o en la visita Basal>450 ms en los hombres o>470 ms en las mujeres, u ondas T bajas o planas que afectasen a la fiabilidad de medición del intervalo QT
?antecedentes recientes de hipertensión escasamente controlada, presión arterial sistólica>160 mmHg, o presión arterial diastólica>100 mmHg, en la Selección o en la visita Basal.
?hipotensión:presión arterial sistólica<100 mmHg en la Selección o en la visita Basal
?ritmo cardiaco<48 ppm o>96 ppm por medición de constantes vitales o ECG en la Selección o en la visita Basal
13.Signos o síntomas preexistentes o actuales de insuficiencia respiratoria Asimismo, se deberá excluir a los pacientes que presenten apnea del sueño de moderada a grave previamente diagnosticada y no debidamente controlada.
14.Enfermedad inmunológica, hepática o endocrina, aguda o crónica, concurrente y clínicamente significativa y/u otras enfermedades o trastornos inestables o importantes distintos de la enfermedad de Alzheimer. Se deberá excluir a los pacientes con cirrosis biliar.
15.Diagnóstico de cáncer en los 2 años anteriores a la visita Basal, salvo si el tratamiento hubiese resultado en la remisión total de la enfermedad durante al menos 2 años.
16.Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad a fármacos con MT, tintes orgánicos similares o cualquiera de los excipientes
17.Tratamiento actual, o en los 3 meses anteriores a la visita Basal, con cualquiera de los siguientes medicamentos:
?inhibidores del CYP1A2 de moderados a fuertes
?tacrina
?ansiolíticos y/o sedantes/hipnóticos antes de las pruebas cognitivas (excepciones: sedación para IRM o benzodiacepinas de corta acción, hidrato de cloral o zolpidem administrados regularmente a la hora de dormir)
?clozapina, olanzapina; se permitirán otros antipsicóticos, preferiblemente en dosis y régimen estables
?carbamazepina, primidona
?fármacos relacionados con la metahemoglobinemia
18.Participación anterior en un ensayo clínico con las siguientes características:
?ensayo clínico en Fase 3 de un producto para la función cognitiva en los 3 meses anteriores a la Selección (salvo en el grupo de placebo)
?ensayo clínico de un fármaco, producto biológico o dispositivo terapéutico cuya última dosis/administración se hubiese recibido en los 28 días anteriores a la visita Basal |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary efficacy endpoints: ADAS-cog11, ADCS-CGIC. |
| Criterios principales de valoración del estudio: ADAS-cog11, ADCS-CGIC. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assessments will be made at Baseline (Visit 2, pre-dose), after 13, 26, 39, and 52 weeks of treatment, and at the 4 week off-treatment follow-up visit. |
| Las evaluaciones se realizarán en la visita Basal (Visita 2, previa a la administración de la dosis), tras 13, 26, 39 y 52 semanas de tratamiento, y en la visita de seguimiento a las 4 semanas de la finalización del tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints: ADCS-ADL23, MMSE, FDG-PET/CT, CDR
Secondary safety and tolerability endpoints: adverse events (AEs), vital sign and methemoglobin measurements, 12-lead ECGs, clinical laboratory findings, physical and neurological examinations, potential for serotonin toxicity, brain MRI, and potential for suicide or self-harm (CSSR-S) |
Criterios secundarios de valoración del estudio: ADCS-ADL23, MMSE, FDG-PET/CT, CDR
Criterios secundarios de seguridad y de tolerabilidad: acontecimientos adversos (AA), mediciones de constantes vitales y de metahemoglobina, ECG de 12 derivaciones, hallazgos de laboratorio clínico, exámenes físicos y neurológicos, potencial de toxicidad de la serotonina, IRM cerebral y potencial de suicidio o autolesión (CSSR-S) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
?ADCS-ADL23: at Baseline, after 13, 26, 39, 52 weeks of treatment, at follow-up visit.
?MMSE: at Screening, after 26 and 52 weeks of treatment, at follow-up visit.
?FDG-PET/CT: at Screening/Baseline and after 26 and 52 weeks of treatment.
?CDR: at Screening.
?AEs: from the ICF signature and throughout the study.
?Lab testing: at Screening, Baseline, Visits 3 through 8 while on treatment.
?Brain MRI: at Screening and at Weeks 13, 26, 39, 52.
?CSSR-S: at Baseline (+prior clinic discharge) and at each visit.
?At screening and at each visit: oral T°, respiratory rate, ECG, blood pressure and pulse (+within 1 hour before and approx. 2 hours after administration of the first dose), MetHB (+approx. 1 hour before and approx. 2.5 hours after administration of the first dose of study drug). |
?ADCS-ADL23: en la visita Basal, tras 13, 26, 39 y 52 semanas de tratamiento y en la visita de seguimiento
?MMSE: en la Selección, tras 26 y 52 semanas de tratamiento y en la visita de seguimiento
?FDG-PET/CT: en la Selección/visita Basal y tras 26 y 52 semanas de tratamiento
?CDR: en la Selección
?AA: desde el momento de la firma del consentimiento informado y a lo largo de toda la duración del estudio
?Laboratorio clínico: en la Selección, en la visita Basal, visitas 3 a 8 durante el tratamiento
?IRM cerebral: en la Selección y a las semanas 13, 26, 39, 52
?CSSR-S: en la visita Basal (+previa a la dosis y posterior al alta clínica) y durante cada visita.
?En la Selección y durante cada visita: T° oral, frecuencia respiratoria, ECG, presión arterial y el pulso, MetHB |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Croatia |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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