| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer’s Disease |
| Malattia di Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer’s Disease |
| Malattia di Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To demonstrate the clinical efficacy of at least one dose level of TRx0237 in mild to moderate Alzheimer’s disease as assessed by change from baseline on:
• Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale (ADAS-cog11)
• Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinical Global Impression of Change (ADCS-CGIC) - independently rated
2. To determine the safety and tolerability of TRx0237 150 and 250 mg/day |
1. Dimostrare l'efficacia clinica di almeno un livello di dosaggio del leuco-metiltioninio bis(idrometan sulfonato) (detto anche LMTM, TRx0237) nel morbo di Alzheimer lieve o moderato, valutata dai cambiamenti rispetto alla baseline su:
• Scala di valutazione del morbo di Alzheimer – Subscala per la valutazione cognitiva (ADAS-cog11)
• Studio cooperativo sul morbo di Alzheimer – Impressione globale clinica dei cambiamenti (ADCS-CGIC) - valutazione indipendente
2. Determinare la sicurezza e la tollerabilità dell'LMTM 150 e 250 mg/giorno |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
3. To evaluate the effect of TRx0237 on functional activities of daily living using the Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADL23)
4. To evaluate the effects of TRx0237on other aspects of Alzheimer’s disease including cognition (Mini-Mental Status Examination, MMSE)
Exploratory (in sites with appropriate capability):
5. To evaluate the effect of TRx0237 on Alzheimer’s disease modification as evidenced by reduction in decline in glucose uptake in the temporal lobe on 18F-flurodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) / computerized tomography (CT) imaging
6. To determine the effects of TRx0237 on Alzheimer’s disease modification by showing retardation of the expected decline in whole brain volume as evaluated by brain magnetic resonance imaging (MRI) |
3. Valutare l'effetto dell' LMTM sulle attività funzionali quotidiane usando lo Studio cooperativo sul morbo di Alzheimer – Attività quotidiane (ADCS-ADL23)
4. Valutare gli effetti dell'LMTM su altri aspetti del morbo di Alzheimer, comprese le capacità cognitive (Mini-Mental Status Examination, MMSE)
Esplorativi (nei centri con strutture adeguate):
5. Valutare gli effetti dell'LMTM sul cambiamento del morbo di Alzheimer evidenziati dalla riduzione del rifiuto di assimilare glucosio nel lobo temporale e constatati tramite PET con 18-fluorodeossiglucosio (FDG – PET) / tomografia computerizzata (CT)
6. Determinare gli effetti dell'LMTM sul cambiamento del morbo di Alzheimer mostrando un ritardo del declino previsto del volume dell'intero cervello; la valutazione varrà fatta con risonanza magnetica al cervello (MRI) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis according to the National Institute on Aging (NIA) and Alzheimer’s Association (AA) criteria of:
• All cause dementia
and
• Probable Alzheimer’s disease
2. Clinical Dementia Rating (CDR) total score of 1 (mild) to 2 (moderate) and Mini-Mental State Examination (MMSE) score of 14-26 (inclusive) at Screening
3. Age <90 years at Screening
4. Modified Hachinski ischemic score of ≤4 at Screening
5. Females must meet one of the following:
• Surgically sterile (hysterectomy, bilateral salpingectomy / oophorectomy) for at least 6 months minimum
• Have undergone bilateral tubal occlusion / ligation at least 6 months prior
• Post-menopausal for at least 1 year
• Using adequate contraception (a barrier methor [such as condom, diaphragm or cervical/vault cap] with spermicidal foam, gel, film, cream or suppository; intrauterine device [IUD] or system; or oral or long-acting injected or implanted hormonal contraceptives for at least 3 months prior to Baseline; or vasectomized partner [with the appropriate post-vasectomy documentation of the absence of spermatozoa in the ejaculate]); or true abstinence (when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject); subjects must agree to continue to maintain adequate contraception throughout participation in the study
6. Subject and/or, in the case of reduced decision-making capacity, legally acceptable representative(s) consistent with national law, is/are able to read, understand, and provide written informed consent in the designated language of the study site
7. Has an identified caregiver who meets the following criteria:
• Either lives with the subject or sees the subject on average for ≥ 2 hours/day ≥ 3 days/week, or in the investigator’s opinion, the extent of contact is sufficient to provide meaningful assessment of changes in subject behavior and function over time and provide information on safety and tolerability
• Is willing to provide written informed consent for his/her own participation
• Is able to read, understand, and speak the designated language at the study site
• Agrees to accompany the subject to each study visit
• Is able to verify daily compliance with study drug
8. If currently taking an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI), i.e., donepezil, galantamine, or rivastigmine, and/or memantine at the time of the Screening:
• The subject must have been taking such medication(s) for ≥ 3 months
• The current dosage regimen and dosage form must be within the locally approved dose range and must have remained stable for ≥ 6 weeks
• It must be planned that the dosage regimen will remain stable throughout participation in the study
Subjects not being treated with an AChEI or memantine (for ≥ 6 weeks before Screening) may also be enrolled if initiation of an AChEI or memantine is not planned for the time period during which the subject will be participating in this study
9. Able to comply with the study procedures in the view of the investigator |
1.Diagnosi secondo i criteri del National Institute on Aging (NIA) and Alzheimer’s Association (AA) di:
• Demenza dovuta a qualsiasi causa
e
•Probabile morbo di Alzheimer
2.Punteggio totale alla Clinical Dementia Rating (CDR) da 1 (lieve) a 2 (moderato) e punteggio Mini-Mental State Examination (MMSE) di 14-26 (compreso) allo screening
3. Età ≤90 anni allo screening
4. Hachinski ischemic score modificato di ≤4 allo Screening
5. Le donne devono rispondere a uno dei seguenti criteri:
• Essere chirurgicamente sterili (isterectomia/salpingectomia,ooforectomia bilaterale) da almeno 6 mesi
• Essere state sottoposte a legatura/occlusione bilaterale delle tube almeno 6 mesi prima
• Essere in menopausa da almeno 1 anno
• Usare un metodo contraccettivo adeguato (un metodo di barriera [preservativi, diaframma, dispositivo intrauterino [IUD] con gel, creme spermicidi, contraccettivo orale o contraccettivi di lunga durata iniettati almeno 3 mesi prima della visita di Baseline o partner vasectomizzato) o vera astinenza (quando questa scelta è in linea con uno stile di vita scelto o consueto del soggetto; i soggetti devono accettare di mantenere una contraccezione adeguata lungo tutto il periodo di partecipazione allo studio
6. Il soggetto e/ o nel caso di ridotta capacita’ decisionale, un /dei rappresentante/i legale/i riconosciuto/i, dalla legge locale, dovrà/dovranno essere in grado di leggere, comprendere e rilasciare un consenso informato scritto nella lingua parlata nel centro dello studio
7. Avere un “caregiver” identificato in possesso dei seguenti criteri:
• Vivere con il soggetto o vedere il soggetto in media ≥ 2 ore al giorno per ≥ 3 giorni alla settimana, o secondo il parere del ricercatore avere un contatto sufficiente per poter dare una valutazione attendibile dei cambiamenti nel comportamento del soggetto e nelle sue funzioni nel tempo, e dare informazioni sulla sicurezza e tollerabilità
• Disposta a rilasciare consenso informato scritto per la partecipazione
• In grado di leggere, capire e parlare la lingua parlata nella sede dello studio
• Accettare di accompagnare il soggetto ad ogni visita dello studio
• In grado di verificare ogni giorno se il farmaco oggetto dello studio viene assunto correttamente
8. In caso di assunzione di un inibitore dell'acetilcolinesterasi (AChEI), i.e., donepezil, galantamina o rivastigmina, e/o memantina al momento dello screening:
• Il soggetto deve assumere il farmaco o i farmaci da ≥ 3 mesi
• L'attuale regime di dosaggio e la forma di dosaggio devono rientrare nei dosaggi localmente approvati e devono essere stabili da ≥ 6 settimane
• Bisogna programmare che il regime di dosaggio rimanga stabile per tutta la partecipazione allo studio
I soggetti non trattati con AChEI o memantina (da ≥ 6 settimane prima dello screening) possono essere arruolati se non è previsto l'inizio del trattamento con AChEI o memantina nel periodo della partecipazione allo studio
9. In grado di osservare le procedure dello studio secondo il parere dello Sperimentatore |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Significant CNS disorder other than Alzheimer’s disease
2.Significant intracranial focal or vascular pathology seen on brain MRI scan within a maximum of 28 days before Baseline that would lead to a diagnosis other than probable Alzheimer’s disease or that puts the subject at risk of ARIA, including: large confluent white matter hyperintense lesions, other focal brain lesion(s), a single area of superficial siderosis, >4 cerebral microhemorrhages, evidence of a prior macrohemorrhage.
3.Clinical evidence or history of any of the following within specified period before Baseline:
•Cerebrovascular accident (2 years)
•Transient ischemic attack (6 months)
•Significant head injury with associated loss of consciousness, skull fracture or persisting cognitive impairment (2 years)
•Other unexplained or recurrent loss of consciousness ≥15 minutes (2 years)
4.Epilepsy (a single prior seizure is considered acceptable)
5.DSM IV-TR criteria met for any of the following within specified period:
•Major depressive disorder (current)
•Schizophrenia (lifetime)
•Other psychotic disorders, bipolar disorder (within the past 5 years), or substance (including alcohol) related disorders (within the past 2 years)
6.Metal implants in the head (except dental), pacemaker, cochlear implants, or any other non-removable items that are contraindications to MR imaging; MR compatible prosthetics, clips, stents, or any other device proven to be compatible will be allowed.
7.Resides in hospital or moderate to high dependency continuous care facility.
8.History of swallowing difficulties
9.Pregnant or breastfeeding
10.G6PD deficiency
11.History of significant hematological abnormality or current acute or chronic clinically significant abnormality, including:
•History of hereditary or acquired methemoglobinemia or baseline measurement of MetHb >2.0%
•History of hemoglobinopathy, myelodysplastic syndrome, hemolytic anemia, or splenectomy
•Screening value below age/sex appropriate lower limit of the central laboratory normal range for any of the following: hemoglobin and vitamin B12 or folate (subject may be treated and re-screened after 3 months)
12.Abnormal serum chemistry laboratory value at Screening. In addition, subjects with either of the following abnormalities must be excluded: creatinine clearance <30 mL/min at Screening and TSH above laboratory normal range (subject may be treated and re-screened after 3 months)
13.Clinically significant cardiovascular disease or abnormal assessments such as:
•Hospitalization for acute coronary syndrome or symptoms consistent with angina pectoris, within the 12 months preceding Baseline
•Signs or symptoms of clinical heart failure within the 12 months preceding Baseline
•Evidence of atrial fibrillation on Screening ECG or history of atrial fibrillation that is not currently controlled
•QTcB at Screening >450 msec in males or >470 msec in females, or low or flat T waves making measurement of QT interval unreliable
•Recent history of poorly controlled hypertension, systolic blood pressure >160 mmHg, or diastolic blood pressure >100 mmHg, at Screening
•Hypotension: systolic blood pressure <100 mmHg at Screening
•Heart rate <48 bpm or >96 bpm by measurement of vital signs or by ECG at Screening
14.Preexisting or current signs or symptoms of respiratory failure. Subjects with previously diagnosed moderate to severe sleep apnea not adequately controlled should be excluded.
15.Concurrent acute or chronic clinically significant immunologic, hepatic, or endocrine disease (not adequately treated) and/or other unstable or major disease other than Alzheimer’s disease. Subjects with primary biliary cirrhosis should be excluded.
16.Diagnosis of cancer within the past 2 years prior to Baseline (other than basal cell or squamous cell skin cancer or Stage 1 prostate cancer) unless treatment has resulted in complete freedom from disease for at least 2 years
17.Prior intolerance or hypersensitivity to MT-containing drug, similar organic dyes, or any of the excipients
18.Treatment currently or within 3 months before Baseline with any of the following medications:
•Tacrine
•Anxiolytics and/or sedatives/hypnotics before cognitive testing (exceptions: sedation for imaging or occasional short-acting benzodiazepines, chloral hydrate, or zolpidem as needed at bedtime)
•Antipsychotics: clozapine, olanzepine. Other antipsychotics are allowable, provided then have not been initiated within 3 months before Baseline and preferably at a stable dose and regimen.
•Carbamazepine, primidone
•Drugs associated with methemoglobinemia
19. Current or prior participation in a clinical trial as follows:
•Phase 3 clinical trial of a product for cognition within the 3 months prior to Screening (unless randomized to placebo)
•A clinical trial of a drug, biologic, therapeutic device, or medical food in which the last dose/administration was received within 28 days prior to Baseline |
1. Grave malattia del CNS diversa dal MA
2. Grave patologia vascolare o focale intracranica riscontrata alla MRI al cervello entro un massimo di 28 giorni prima della Baseline, che secondo una valutazione delle immagini fatta da un esaminatore indipendente, porta a una diagnosi diversa dal probabile morbo di Alzheimer o che mette il soggetto a rischio di anomalie nelle immagini attinenti all'amiloide
3. Evidenza clinica o anamnesi di quanto segue, nel periodo specificato prima della Baseline:
• Incidente cerebrovascolare (2 anni)
• Attacco ischemico transitorio (6 mesi)
• Gravi ferite alla testa associate a perdita di coscienza, frattura del cranio o deficit cognitivi persistenti (2 anni)
• Altra perdita di coscienza inspiegata o ricorrente ≥ 15 minuti (2 anni)
4.Epilessia (un singolo attacco precedente è considerato accettabile)
5. Criteri riportati nel DSM IV-TR, Quarta Edizione – Testo rivisto per quanto elencato di seguito entro il periodo specificato:
• Disturbo depressivo maggiore (in corso)
• Schizofrenia (durante la vita)
• Altri disturbi psicotici, disturbo bipolare (negli ultimi 5 anni), o disturbi dovuti all'assunzione di sostanze (compreso alcool) (negli ultimi 2 anni)
6. Impianti metallici nella testa (tranne dentali), pacemaker, impianti cocleari o altri dispositivi non amovibili che costituiscono una controindicazione alla RM; sono invece ammessi protesi, clip o stent compatibili con la RM, o altri dispositivi che si sono dimostrati compatibili.
7. Permanenza in ospedale o in strutture che danno cure continue e che implicano una dipendenza media o alta (è invece permessa la residenza in strutture che danno leggera assistenza, nelle quali l'autonomia è sufficiente da consentire una valida valutazione delle attività quotidiane).
8. Anamnesi di difficoltà a deglutire (nota: il farmaco oggetto dello studio deve essere ingerito intero e NON DEVE essere rotto, sbriciolato o masticato)
9. Gravidanza o allattamento al seno
10. Carenza di G6PD
11. Anamnesi di gravi anomalie ematologiche o anomalie acute o croniche clinicamente significative in corso
12. Valori di chimica serica anomali allo screening e considerati clinicamente rilevanti dallo Sperimentatore, p.es. quelli tali da aumentare potenzialmente il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto oggetto della ricerca e, secondo il giudizio del ricercatore, tali da rendere il soggetto inadeguato alla partecipazione allo studio. Inoltre dovranno essere esclusi i soggetti affetti da una delle seguenti anomalie:
• Clearance della creatinina < 30 mL/min allo Screening, valutato dal laboratorio centrale secondo equazione di Cockcroft-Gault
• TSH superiore ai livelli normali (il soggetto può essere trattato e rivalutato dopo 3 mesi)
13. Malattia cardiovascolare clinicamente rilevante o valutazioni anomale
14. Segni o sintomi di insufficienza respiratoria preesistenti o correnti. Soggetti con Apnea notturna moderata o grave diagnosticata in precedenza e non adeguatamente controllata devono essere esclusi
15. Malattia immunologica, epatica o endocrina (non adeguatamente trattata) concorrente acuta o cronica clinicamente significativa (secondo il parere del ricercatore), e/o altre malattie instabili o importanti diverse dal morbo di Alzheimer. Devono essere esclusi i soggetti con cirrosi biliare primitiva
16. Diagnosi di cancro nei 2 anni precedenti alla Baseline (salvo carcinoma della pelle a cellule squamose o basocellulare o tumore della prostata Stadio 1) tranne in caso di completa guarigione della malattia da almeno 2 anni
17. Precedente intolleranza o ipersensibilità a farmaci contenenti MT, a coloranti organici simili o a uno degli eccipienti
18. Terapia in atto o nei 3 mesi che precedono la Baseline con uno dei seguenti medicinali (se non indicato altrimenti):
•Tacrina
• Ansiolitici e/o sedativi/ipnotici prima del test cognitivo (eccezioni: sedazione per imagini o boccasionale assunzione di enzodiazepine a breve durata di azione, cloralio idrato, o zolpidem assunto al bisogno prima di dormire)
•Antipsicotici
o Clozapina, olanzepina (e non è previsto l'inizio della terapia nel corso dello studio)
o Altri antipsicotici sono ammessi, a condizione che non siano iniziati entro 3 mesi dal basale e preferibilmente a regimi e dosaggi stabili
•Carbamazepina, primidone
•Farmaci associati alla metaemoglobinemia, p. es. dapsone, anestetici locali come benzocaina usati in modo cronico, primachina e antimalarici analoghi, sulfonamidi
19. Attuale o Precedente partecipazione alle seguenti sperimentazioni cliniche:
•Sperimentazione clinica di fase 3 di un prodotto per disturbi cognitivi nei 3 mesi che precedono lo Screening (tranne in caso di randomizzazione confermata nel gruppo placebo)
•Sperimentazione clinica di un farmaco o dispositivo terapeutico o biologico o alimento medicinale in cui l'ultima dose/somministrazione è avvenuta meno di 28 giorni prima della Baseline |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary efficacy endpoints: ADAS-cog11, ADCS-CGIC. |
| Endpoint primari di efficacia: ADAS-cog11, ADCS-CGIC. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assessments will be made at Baseline (Visit 2, pre-dose), after 13, 26, 39, and 52 weeks of treatment, and at the 4 week off-treatment follow-up visit. |
| Le valutazioni verranno fatte alla Baseline (Visita 2, pre-dosaggio), dopo 13, 26, 39, e 52 settimane di trattamento e alla visita di follow-up a 4 settimane dalla sospensione del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints: ADCS-ADL23, MMSE, FDG-PET/CT, CDR
Secondary safety and tolerability endpoints: adverse events (AEs), vital sign and methemoglobin measurements, 12-lead ECGs, clinical laboratory findings, physical and neurological examinations, potential for serotonin toxicity, brain MRI, and potential for suicide or self-harm |
| Endpoint secondari di efficacia: ADCS-ADL23, MMSE, FDG-PET/CT, CDR Endpoint di tollerabilità e sicurezza secondari: eventi avversi (AE), misurazione metaemoglobina e segni vitali, ECG a 12 derivazioni, risultati del laboratorio clinico, esami fisici e neurologici, potenziale di tossicità da serotonina, MRI al cervello e rischio potenziale di suicidio o autolesionismo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•ADCS-ADL23: at Baseline, after 13, 26, 39, 52 weeks of treatment, at follow-up (FU) visit.
•MMSE: at Screening, after 26 and 52 weeks of treatment, at FU visit.
•FDG-PET/CT: at Screening/Baseline and after 26 and 52 weeks of treatment.
•CDR: at Screening.
•AEs: from the ICF signature and throughout the study.
•Lab testing: at Screening, Baseline, Visits 3 through 8 while on treatment.
•Brain MRI: at Screening and at Weeks 13, 26, 39, 52.
•CSSR-S: at Baseline (+prior clinic discharge) and at each visit.
•At screening and at each visit: oral T°, respiratory rate, ECG, blood pressure and pulse (+within 1 hour before and approx. 2 hours after administration of the first dose), MetHB (+approx. 1 hour before and approx. 2.5 hours after administration of the first dose of study drug). |
•ADCS-ADL23:Baseline, dopo 13,26,39,52 sett di trattamento e alla visita di FU
•MMSE:Screening, dopo 26 e 52 sett di trattamento e alla visita di FU
•FDG-PET/CT:Screening/Baseline e dopo 26 e 52 sett di trattamento
•CDR:Screening
•AE:Dalla firma del consenso informato, per tutta la durata dello studio
•Esami di laboratorio: Screening, Baseline, alle Visite da 3 a 8 durante il trattamento
•MRI al cervello: Screening e alle Sett 13,26,39,52
•CSSR-S: Baseline (+prima di lasciare la clinica) e ad ogni visita
•Allo screening e ad ogni visita: T° orale, frequenza respiratoria, ECG, pressione sanguigna e polso(+entro 1h prima e circa 2h dopo la somministrazione della prima dose), MetHB(+circa 1h prima e circa 2.5h dopo la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Croatia |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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