Clinical Trial Results:
EuroHYP-1: European multicentre, randomised, phase III clinical trial of therapeutic hypothermia plus best medical treatment versus best medical treatment alone for acute ischaemic stroke
Summary
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EudraCT number |
2012-002944-25 |
Trial protocol |
ES FI IT IE |
Global end of trial date |
09 May 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Feb 2020
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First version publication date |
05 Feb 2020
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Other versions |
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Summary report(s) |
Synopsis_annex1_ICH_E3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EuroHyp-1
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01833312 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Universitätsklinikum Erlangen
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Sponsor organisation address |
Schwabachanlage 6, Erlangen, Germany,
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Public contact |
Direktion, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen, stefan.schwab@uk-erlangen.de
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Scientific contact |
Direktion, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Erlangen, stefan.schwab@uk-erlangen.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 May 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
09 May 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 May 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine whether systemic cooling to a target body temperature between 34.0 and 35.0°C, started within 6 hours of symptom onset and maintained for 24 hours, improves functional outcome at 3 months in patients with acute ischaemic stroke.
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Protection of trial subjects |
Study participants assigned to the control group initially have their vital parameters closely monitored and also come to the study site once at the end of the follow-up phase for a final examination. The discomfort for these patients is classified as minimal; there are no study-related risks for these patients.
For study participants assigned to therapeutic hypothermia by the randomisation process, the following control mechanisms and counter-measures have been implemented to minimise discomfort and risks.
1. Discomfort and shivering: Administration of pethidine and buspirone, if necessary increase in target body temperature or termination of hypothermia.
2. Opioid-induced Nausea: Administration of 5-HT3-receptor antagonists.
3. Pain from application of cooling catheter (endovascular cooling): Local anaesthesia at the puncture site, maximum 2 puncturing attempts.
4. Volume overload due to induction infusion (20 mL/kg BW): Exclusion criterion NYHA ≥III, if necessary administration of a diuretic.
5. Pneumonia: Antibiotic therapy, if necessary discontinuation of hypothermia.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Nov 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Worldwide total number of subjects |
98
|
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EEA total number of subjects |
98
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
25
|
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From 65 to 84 years |
73
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
1. Diagnosis of acute ischaemic stroke. 2. Possibility to start therapeutic hypothermia within 6 hours after onset of stroke. 3. mRS score ≤2 prior to onset of stroke. 4. NIHSS score ≥ 6. 5. No evidence from CT or MRI of intracranial haemorrhage or tumour or encephalitis | |||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Screening Period
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Single blind [1] | |||||||||||||||
Roles blinded |
Assessor, Data analyst [2] | |||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Hypothermia group | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pethidine hydrochloride
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Loading dose 50mg, subsequent doses 25mg, interval 30min minimum, maximum daily dose 500mg
|
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Arm title
|
Control group | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
|
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Notes [1] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: Due to the nature of the intervention blinding of subject and site staff was not possible but assessor of the primary endpoint and data analyst were blinded. [2] - The roles blinded appear inconsistent with a simple blinded trial. Justification: Due to the nature of the intervention blinding of subject and site staff was not possible but assessor of the primary endpoint and data analyst were blinded. |
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Period 2
|
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Period 2 title |
Treatment Period
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Single blind [3] | |||||||||||||||
Roles blinded |
Data analyst, Assessor [4] | |||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Hypothermia group | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pethidine hydrochloride
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Loading dose 50mg, subsequent doses 25mg, interval 30min minimum, maximum daily dose 500mg
|
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Investigational medicinal product name |
Buspirone hydrochloride
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
loading dose 10mg, subsequent doses 10mg, maximum daily dose 30mg
|
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Arm title
|
Control group | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
|
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Notes [3] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: Due to the nature of the intervention blinding of subject and site staff was not possible but assessor of the primary endpoint and data analyst were blinded. [4] - The roles blinded appear inconsistent with a simple blinded trial. Justification: Due to the nature of the intervention blinding of subject and site staff was not possible but assessor of the primary endpoint and data analyst were blinded. |
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Period 3
|
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Period 3 title |
Post-treatment period
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Single blind [5] | |||||||||||||||
Roles blinded |
Assessor, Data analyst [6] | |||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Hypothermia group | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pethidine hydrochloride
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
Loading dose 50mg, subsequent doses 25mg, interval 30min minimum, maximum daily dose 500mg
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Buspirone hydrochloride
|
|||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||
Dosage and administration details |
loading dose 10mg, subsequent doses 10mg, maximum daily dose 30mg
|
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Arm title
|
Control group | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
|
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Notes [5] - The number of roles blinded appears inconsistent with a single blinded trial. It is expected that there will be one role blinded in a single blind trial. Justification: Due to the nature of the intervention blinding of subject and site staff was not possible but assessor of the primary endpoint and data analyst were blinded. [6] - The roles blinded appear inconsistent with a simple blinded trial. Justification: Due to the nature of the intervention blinding of subject and site staff was not possible but assessor of the primary endpoint and data analyst were blinded. |
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Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Hypothermia group
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control group
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Hypothermia group
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Control group
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Hypothermia group
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Control group
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Hypothermia group
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Control group
|
||
Reporting group description |
- |
|
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End point title |
Score on the mRS | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Distribution of subjects per mRS score
|
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 91±14 days
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
mRS score | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Frequencies and percentages per mRS categories per intervention group are reported.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Hypothermia group v Control group
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.97 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.13 |
|
||||||||||
End point title |
Death or dependency, defined as a score on the mRS >2 | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Day 91±14 days
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
death or dependency | |||||||||
Comparison groups |
Hypothermia group v Control group
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.29 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.82
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.5 | |||||||||
upper limit |
1.14 |
|
||||||||||
End point title |
Death | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Day 91±14 days
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
death | |||||||||
Comparison groups |
Hypothermia group v Control group
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
94
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.73 | |||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.25
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.34 | |||||||||
upper limit |
3.81 |
|
|||||||||||||
End point title |
Score on NIHSS | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 91±14 days
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
score on NIHSS | ||||||||||||
Comparison groups |
Hypothermia group v Control group
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
91
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.39 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-2.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.26 | ||||||||||||
upper limit |
2.86 |
|
|||||||||||||
End point title |
Brain infarct size | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Hour 48±24 hours
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Brain infarct size | ||||||||||||
Comparison groups |
Hypothermia group v Control group
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
82
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.55 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-14695
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-64212 | ||||||||||||
upper limit |
34823 |
|
|||||||||||||
End point title |
WHODAS 2.0 score | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 91±14 days
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
WHODAS 2.0 score | ||||||||||||
Comparison groups |
Hypothermia group v Control group
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
53
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.11 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-16.9
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-37.6 | ||||||||||||
upper limit |
3.75 |
|
|||||||||||||
End point title |
EQ-5D-5L score | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 91±14 days
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
EQ-5D-5L | ||||||||||||
Comparison groups |
Hypothermia group v Control group
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.39 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-2.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.26 | ||||||||||||
upper limit |
2.86 |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
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Timeframe for reporting adverse events |
The period of observation for an AE extends from the time of patient enrolment until outcome assessment [A7, Day 91±14 days] or end of trial assessment [A8], respectively, has been performed.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
|
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Reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Hypothermia group
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control group
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
24 Mar 2014 |
1. Prolongation of injection time span for 5-HT3 receptor antagonists
2. Surveillance of body temperature according to local practice
3. No surveillance of depth of sedation in regular time intervals
4. Hourly documentation of vital parameters
5. Permission of thrombolysis in other Hospital
|
||
29 Jun 2015 |
1. Reduction of cooling period from 24 hours to 12 hours
2. Extention of study population: NIHSS without upper limitation, permission of intravasal thrombectomy, time interval from start of thrombolysis to start of cooling from 90 to 150 minutes
3. Reduction of sample size (1500 -> 800)
|
||
24 Jun 2016 |
1. Prolongation of biomarker blood sampling by one hour
2. Introduction of 2 additional surface systems and 2 additional intravasal cooling catheters
3. Importation of buspirone from other EU member states in those member states where buspirone is no longer marketed
|
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Considerable shortfall of number of subjects recruited limits informative value of results |