| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable Hepatocellular Carcinoma |
| Carcinoma Hepatocelular irresecable. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the Liver that cannot be treated with surgery |
| El cáncer de hígado que no puede ser tratado con cirugía |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare overall survival (OS) in subjects treated with lenvatinib versus sorafenib as a first-line treatment in subjects with unresectable heptocellular carcinoma (HCC) |
| El objetivo principal del estudio consiste en comparar la supervivencia global (SG) en sujetos con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable tratados con lenvatinib o sorafenib como tratamiento de primera línea. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Compare PFS, TTP and ORR of subjects treated with lenvatinib vs sorafenib using mRECIST
- Compare safety and tolerability of subjects treated with lenvatinib versus sorafenib
- Characterize the PK of lenvatinib using the population approach
- Assess the PK/PD relationship between exposure and efficacy/ safety
- Compare HCC-specific QoL of subjects treated with lenvatinib versus sorafenib using the EORTC QLQ-HCC18 questionnaire |
Comparar la supervivencia sin progresión (SSP), el tiempo hasta la progresión (THP) y la tasa de respuestas objetivas (TRO) en sujetos tratados con lenvatinib o sorafenib mediante los criterios de evaluación modificados de la respuesta en tumores sólidos(mRECIST).
Comparar la seguridad y la tolerabilidad en sujetos tratados con lenvatinib o sorafenib.
Definir la farmacocinética (FC) de lenvatinib con el método poblacional.
Evaluar la relación farmacocinética/farmacodinámica (FD) entre exposición y eficacia/seguridad.
Comparar la calidad de vida (CdV) específica del CHC en sujetos tratados con lenvatinib o sorafenib mediante el cuestionario EORTC QLQ-HCC18. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Confirmed diagnosis of unresectable HCC with any of the following criteria: histologically or cytologically confirmed diagnosis of HCC, diagnosis of HCC according to the AASLD criteria, including cirrhosis of any etiology or with chronic hepatitis B or C infection criteria
- At least 1 measurable target lesion according to mRECIST meeting the criteria set out in the protocol for the different lesions
-Subjects categorized to stage B or stage c based on BCLC staging system
- Adequate bone marrow function defined as
o Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 × 10e9/L
o Hemoglobin (Hb) ? 8.5 g/dL
o Platelet count ? 75 × 10e9/L
- Adequate liver function
o Albumin ? 2.8 g/dL
o Bilirubin ? 3.0 mg/dL
o Aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), and alanine aminotransferase (ALT) ? 5 × the upper limit of normal (ULN)
- Adequate blood coagulation function, defined as international normalized ratio (INR) ? 2.3
- Adequate renal function, defined as creatinine clearance > 30 mL/min calculated per the Cockcroft and Gault formula
- Adequate pancreatic function, defined as amylase and lipase ? 1.5 × ULN
- Adequately controlled blood pressure with 0 or 1 antihypertensive medications and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to the cycle 1/ day 1
- Child-pugh score A
- ECOG-PS 0 or 1
- Survival expectation of 12 weeks or longer after starting study drug
- Males or females aged at least 18 years at time of informed consent
- Females must not be lactating or pregnant at Screening or Baseline. A seperate baseline assessment is required if a negative pregnancy test was obtained more then 72 hours before the first dose of study drug.
- All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal or have been sterilized surgically.
- Females of childbearing potential must not have had unprotected sexual intercourse within 30 days before study entry and must agree to use a highly effective method of contraception (e.g., total abstinence, an intrauterine device, a double-barrier method, a contraceptive implant, an oral contraceptive, or have a vasectomized partner with confirmed azoospermia) throughout the entire study period and for 30 days after study drug discontinuation. If currently abstinent, the subject must agree to use a double barrier method as described above if she becomes sexually active during the study period or for 30 days after study drug discontinuation. Females who are using hormonal contraceptives must have been on a stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 4 weeks before dosing and must continue to use the same contraceptive during the study and for 30 days after study drug discontinuation.
- Male subjects must have had a successful vasectomy (confirmed azoospermia) or they and their female partners must meet the criteria above. No sperm donation is allowed during the study period and for 30 days after study drug administration
- Provide written informed consent
- Willing and able to comply with all aspects of the protocol |
-Diagnóstico confirmado de CHC irresecable con cumplimiento de uno de los criterios siguientes: Diagnóstico de CHC confirmado por métodos histológicos o citológicos. Diagnóstico de CHC confirmado clínicamente según los criterios de la AASLD, entre ellos, cirrosis de cualquier etiología o criterios de infección crónica por el virus de la hepatitis B o C.
-Presencia de al menos una lesión diana mensurable según los criterios mRECIST que cumpla los criterios del protocolo.
-Clasificación en el estadio B o estadio C según el BCLC sistema de estadificación.
-Función medular adecuada, definida como: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l. Hemoglobina (Hb) ? 8,5 g/dl. Recuento de plaquetas ? 75 x 109/l.
-Función hepática adecuada, definida como: Albúmina ? 2,8 g/dl.
o Bilirrubina ? 3,0 mg/dl. Valores de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y alanina aminotransferasa (ALT) ? 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
-Coagulación sanguínea adecuada, definida como un cociente internacional normalizado (INR) ? 2,3.
-Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault.
-Función pancreática adecuada, definida como unos valores de amilasa y lipasa ? 1,5 veces el LSN.
-Presión arterial (PA) debidamente controlada con 0 o 1 antihipertensivo, definida como una PA ? 150/90 mm Hg en el momento de selección y sin modificaciones del tratamiento antihipertensivo en la semana previa al día 1/ciclo 1.
-Puntuación A de Child-Pugh.
-ECOG-PS de 0 o 1.
-Previsión de supervivencia de 12 semanas o más después del inicio de la administración del fármaco del estudio.
-Varones o mujeres de 18 años de edad en el momento de otorgar el consentimiento informado.
-Las mujeres no podrán estar embarazadas ni amamantando en los períodos de selección o basal. Cuando se haya obtenido una prueba de embarazo de selección negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
-Se considerará en edad fértil a todas las mujeres a menos que sean posmenopáusicas o se hayan sometido a esterilización quirúrgica.
-Las mujeres en edad fértil no podrán haber mantenido relaciones sexuales sin protección en los 30 días previos a la incorporación al estudio y deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (por ejemplo, abstinencia total, dispositivo intrauterino, método de doble barrera [como preservativo más diafragma con espermicida], implante anticonceptivo, anticonceptivo oral o pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y hasta 30 días después de la suspensión del fármaco del estudio. En caso de abstinencia, deberá comprometerse a utilizar un método de doble barrera, como el descrito anteriormente, si reanuda la actividad sexual durante el período del estudio o hasta 30 días después de la suspensión del fármaco del estudio. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deberán haber recibido una dosis estable del mismo anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la administración y seguir utilizando el mismo anticonceptivo durante el período del estudio y hasta 30 días después de la suspensión del fármaco del estudio.
-Los varones deberán haberse sometido a una vasectomía satisfactoria (azoospermia confirmada) o
Eisai E7080-G000-304
(Protocolo de estudio clínico)
FINAL: 16 de noviembre de 2012 (V1.0)_Spanish Página 6 de 110
CONFIDENCIAL
ellos y sus parejas deberán cumplir los criterios anteriores (es decir, no estar en edad fértil o utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el período del estudio y hasta 30 días después de la suspensión del fármaco del estudio). No se permitirá la donación de semen durante el período del estudio y hasta 30 días después de la suspensión del fármaco del estudio.
-Otorgar del consentimiento informado por escrito.
-Disposición y capacidad de cumplir todos los aspectos del protocolo hacerlo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Imaging findings for HCC corresponding to any of the following: HCC with greater or equal 50% liver occupation, clear invasion of the bile duct, portal vein invasion at the main portal branch
- Subjects who have received any systemic chemotherapy, including sorafenib, or any systemic investigational anticancer agents, including lenvatinib, for advanced/unresectable HCC. Note: Subjects who have received local hepatic injection chemotherapy are eligible.
- Subjects who have received any anticancer therapy (including surgery, percutaneous ethanol injection, radio frequency ablation, transarterial [chemo] embolization, hepatic intra-arterial chemotherapy, biological, immunotherapy, hormonal, or radiotherapy) or any blood enhancing treatment (including blood transfusion, blood products, or agents that stimulate blood cell production, e.g., granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF])
within 28 days prior to randomization
- Subjects who have not recovered from toxicities as a result of prior anticancer therapy, except alopecia and infertility. Recovery is defined as < Grade 2 severity per Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v4.0)
- Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or stroke within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical treatment at screening
- Prolongation of QTc interval to > 480 ms
- Gastrointestinal malabsorption or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib in the opinion of the investigator
- Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants such as, warfarin or similar agents requiring therapeutic INR monitoring. (Treatment with low molecular weight heparin is allowed.)
- Gastrointestinal bleeding event or active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 28 days prior to randomization
- Gastric or esophageal varices that require treatment
- Active malignancy (except for HCC or definitively treated melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ of the cervix) within the past 36 months
- Meningeal carcinomatosis
- Any history of, or current, brain or subdural metastases
- Subjects having > 1 + proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24 h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein ? 1 g / 24 h will be ineligible
- Arterial-portal venous shunt or arterial-venous shunt preventing proper diagnosis of tumor
- Any medical or other condition that in the opinion of the investigator would preclude the subject?s participation in a clinical study
- Known intolerance to lenvatinib or sorafenib (or any of the excipients)
- Human immunodeficiency virus (HIV) positive or active infection requiring treatment (except for hepatitis virus)
- Any history of drug or alcohol dependency or abuse within the prior 2 years
- Any subject who cannot be evaluated by either triphasic liver CT or triphasic liver MRI because of allergy or other contraindication to both CT and MRI contrast agents
- Major surgery within 3 weeks prior to randomization or scheduled for surgery during the study
- Subject has had a liver transplant |
-Datos de imagen en relación con el CHC correspondientes a alguna de las circunstancias siguientes:CHC con ocupación hepática ? 50 %. Invasión evidente de las vías biliares. Invasión de la vena porta en la división principal portal.
-Sujetos que hayan recibido cualquier quimioterapia sistémica, incluido sorafenib, o cualquier antineoplásico experimental sistémico, incluido lenvatinib, por CHC avanzado o irresecable. Nota: Podrán participar los sujetos que hayan recibido quimioterapia por inyección hepática local.
-Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento antineoplásico (entre ellos, cirugía, inyección percutánea de etanol, ablación por radiofrecuencia, [quimio]embolización transarterial, quimioterapia intraarterial hepática, tratamiento biológico, inmunoterapia, hormonoterapia o radioterapia) o cualquier tratamiento que mejore la sangre (entre ellos, transfusiones de sangre, hemoderivados o fármacos estimuladores de la producción de células sanguíneas, por ejemplo, factor estimulador de las colonias de granulocitos [G-CSF]), en los 28 días previos a la aleatorización.
-Sujetos que no se hayan recuperado de la toxicidad debida a un tratamiento antineoplásico previo, salvo alopecia e infertilidad. La recuperación se define como una intensidad de grado < 2 según los Criterios comunes para la evaluación de acontecimientos adversos, versión 4.0 (CTCAE v4.0).
-Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a clase II según la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los seis meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio o arritmia cardíaca con necesidad de tratamiento médico en el momento de selección.
-Prolongación del intervalo QTc a > 480 ms.
-Malabsorción gastrointestinal o cualquier otro proceso que, en opinión del investigador, pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
-Hemorrágia o trastornos trombóticos o tratamiento con anticoagulantes, como warfarina o fármacos similares, que requieran un control terapéutico del INR. (Se permitirá el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular.)
-Episodio de hemorragia digestiva o hemoptisis activa (mínimo de 2,5 ml de sangre roja brillante) en los 28 previos a la aleatorización.
-Varices gástricas o esofágicas con necesidad de tratamiento.
-Neoplasia maligna activa (excepto CHC o melanoma in situ, carcinoma baso o escamocelular de piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado de forma definitiva) en los 36 meses precedentes.
-Carcinomatosis meníngea.
-Antecedentes o presencia de metástasis cerebrales o subdurales.
-Los sujetos con una proteinuria > 1+ en un análisis de orina con tira reactiva deberán recoger orina a las 24 horas para efectuar una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con una proteinuria ? 1 g/24 h no podrán participar.
- Derivación arterioportal o arteriovenosa que impida un diagnóstico correcto del tumor.
-Cualquier trastorno médico o de otro tipo que, en opinión del investigador, pueda impedir la participación del sujeto en un estudio clínico.
- Intolerancia conocida a lenvatinib o sorafenib (o a cualquiera de sus excipientes).
-Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa con necesidad de tratamiento (excepto virus de hepatitis).
-Antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol en los 2 años precedentes.
-Todo sujeto que no pueda ser evaluado mediante TC hepática trifásica o RM hepática trifásica por alergia o cualquier otra contraindicación a los medios de contraste para TC y RM.
-Intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la aleatorización o intervención quirúrgica programada durante el estudio.
-El sujeto ha recibido un trasplante de hígado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) measured from the date of randomization until date of death from any cause. Subjects who are lost to follow-up will be censored at the last date the subject was known to be alive, and subjects who remain alive will be censored at the time of data cutoff |
| Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte por cualquier causa. A los sujetos que se pierdan durante a el seguimiento se les censurará en la última fecha con certeza de que estaban vivos y a los que sigan vivos se les censurará en el momento de corte de los datos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Database lock |
| Base de datos bloqueada |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death, whichever occurs first
- TTP, defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression.
- ORR defined as the proportion of subjects who have best overall response of complete response (CR) or partial response (PR)
- Changes in HCC-specific QoL, measured using the EORTC QLQ-HCC18 instrument and defined as the percent change from baseline in the HCC specific component
- Plasma PK lenvatinib exposure parameters |
-Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o la fecha de muerte, lo que suceda antes.
-Tiempo hasta la progresión (THP), definido como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad.
-Tasa de respuestas objetivas (TRO), definida como la proporción de sujetos con una mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o parcial (RP).
-Variaciones de la CdV específica del CHC, medidas con el cuestionario EORTC QLQ-HCC18 y definidas como la variación porcentual con respecto al valor basal del componente específico del CHC.
-Parámetros FC plasmáticos de exposición a lenvatinib |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Database lock |
| Base de datos bloqueada |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
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