Clinical Trial Results:
A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 3 Trial to Compare the Efficacy and Safety of Lenvatinib (E7080) Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Subjects With Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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Summary
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EudraCT number |
2012-002992-33 |
Trial protocol |
IT DE GB ES PL BE |
Global end of trial date |
10 Mar 2021
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
24 Mar 2022
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First version publication date |
12 Sep 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
E7080-G000-304
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01761266 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Eisai, Inc.
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Sponsor organisation address |
155 Tice Boulevard, Woodcliff Lake, New Jersey, United States, 07677
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Public contact |
Eisai Medical Information, Eisai Inc., +1 888-274-2378, esi_oncmedinfo@eisai.com
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Scientific contact |
Eisai Medical Information, Eisai, Inc., +1 888-274-2378, esi_oncmedinfo@eisai.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Mar 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Mar 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to compare overall survival (OS) in subjects treated with
lenvatinib versus sorafenib as a first-line treatment in subjects with unresectable heptocellular
carcinoma (HCC).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with standard operating procedures (SOPs) of the sponsor (or designee), which are designed to ensure adherence to Good Clinical Practice (GCP) guidelines as required by the following: - Principles of the World Medical Association Declaration of Helsinki (World Medical Association, 2008) - International Council on Harmonisation (ICH) E6 Guideline for GCP (CPMP/ICH/135/95) of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - Title 21 of the United States (US) Code of Federal Regulations (US 21 CFR) regarding clinical studies, including Part 50 and Part 56 concerning informed subject consent and Institutional Review Board (IRB) regulations and applicable sections of US 21 CFR Part 312 - European Good Clinical Practice Directive 2005/28/EC and Clinical Trial Directive 2001/20/EC for studies conducted within any European Union (EU) country. All suspected unexpected serious adverse reactions were reported, as required, to the Competent Authorities of all involved EU member states. - Article 14, Paragraph 3, and Article 80-2 of the Pharmaceutical Affairs Law (Law No. 145, 1960)
for studies conducted in Japan, in addition to Japan’s GCP Subject Information and Informed Consent.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Mar 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 213
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 168
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 142
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 73
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 63
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Worldwide total number of subjects |
954
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EEA total number of subjects |
154
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
553
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From 65 to 84 years |
397
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects took part in the study at 154 investigative sites in Australia, Belgium, Canada, China, France, Germany, Hong Kong, Israel, Italy, Japan, South Korea, Malaysia, Philippines, Poland, Russia, Singapore, Spain, Taiwan, Thailand, United Kingdom, and the United States from 1 March 2013 to 10 March 2021. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 1,492 subjects were screened, 954 subjects were enrolled and randomized, out of which 951 subjects were treated in the study. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Lenvatinib | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received lenvatinib capsules 12 milligram (mg) based on the subject's body weight greater than or equal to (>=) 60 kilogram (kg) or 8 mg based on the subject's body weight less than (<) 60 kg at baseline, orally, once daily (QD) in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
E7080
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Other name |
Lenvima
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lenvatinib capsule 12 mg based on the subject's body weight >=60 kg or 8 mg based on the subject's body weight <60 kg at baseline, orally, QD in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent.
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Arm title
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Sorafenib | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received sorafenib 400 mg tablets, orally, twice daily (BID) in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sorafenib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Nexavar
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sorafenib 400 mg tablets, orally, BID in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Lenvatinib
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Reporting group description |
Subjects received lenvatinib capsules 12 milligram (mg) based on the subject's body weight greater than or equal to (>=) 60 kilogram (kg) or 8 mg based on the subject's body weight less than (<) 60 kg at baseline, orally, once daily (QD) in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sorafenib
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Reporting group description |
Subjects received sorafenib 400 mg tablets, orally, twice daily (BID) in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Lenvatinib
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Reporting group description |
Subjects received lenvatinib capsules 12 milligram (mg) based on the subject's body weight greater than or equal to (>=) 60 kilogram (kg) or 8 mg based on the subject's body weight less than (<) 60 kg at baseline, orally, once daily (QD) in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | ||
Reporting group title |
Sorafenib
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Reporting group description |
Subjects received sorafenib 400 mg tablets, orally, twice daily (BID) in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | ||
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End point title |
Overall Survival (OS) [1] | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the duration from the date of randomization until the date of death from any cause. Subjects who were lost to follow-up were censored at the last date the subject was known to be alive, and subjects who remained alive were censored at the time of data cutoff. The full analysis set (FAS) included all subjects who were randomized.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization until date of death from any cause (approximately up to 3.8 years)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was planned for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression based on modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST), or date of death, whichever occurred first. Disease progression was defined as at least a 20 percent (%) increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters of target lesions. As planned, data for this secondary endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death, whichever occurred first (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Progression (TTP) | ||||||||||||
End point description |
TTP was defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression based on mRECIST. Disease progression was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters of target lesions. As planned, data for this secondary endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of subjects with a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) based on mRECIST. CR was defined as disappearance of any intratumoral arterial enhancement in all target lesions. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of viable (enhancement of arterial phase) target lesions taking as reference to the baseline sum of the diameters of target lesions. As planned, data for this secondary endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death, whichever occurred first (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Clinically Meaningful Worsening of Health Related Quality of Life (HRQoL) Assessed Using European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) | ||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30 included 30 questions comprising 9 multi-item scales: 5 functional scales (physical, role, cognitive, emotional, and social) and 9 symptom scales (fatigue, pain, nausea/vomiting, dyspnoea, appetite loss, insomnia, constipation, diarrhea and financial difficulties) and a single global health and QOL status score. Most questions used a 4-point scale (1=Not at all to 4=Very much); 2 questions used a 7-point scale (1= Very poor to 7=Excellent). All domain scores were calculated as an average of item scores and transformed to 0 to 100 score range. A high score for a functional scale represents a high/healthy level of functioning, a high score for the global health status/quality of life (QoL) represents a high QoL, but a high score for a symptom scale/item represents a high level of symptomatology/problem. As planned, data for this secondary endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Off-Treatment Visit (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Clinically Meaningful Worsening of HRQoL Assessed Using - EORTC QLQ- Hepatocellular Carcinoma Domain (HCC 18) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-HCC-18 was an 18-item questionnaire design used along with the 30-item EORTC QLQ-C30. EORTC QLQ-HCC 18 questionnaire included 8 symptom scales such as fatigue, jaundice, body image, nutrition, pain, fever, sex life and abdominal swelling. Each individual item ranges from 1 to 4, where 1 = “not at all” and 4 = “very much.” All domain scores were calculated as an average of item scores and transformed to 0 to 100 score range. A high score for a functional scale represented a high/healthy level of functioning, a high score for the global health status/quality of life (QoL) represented a high QoL, but a high score for a symptom scale/item represented a high level of symptomatology/problem. As planned, data for this secondary endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Off-Treatment Visit (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to Clinically Meaningful Worsening of HRQoL Assessed Using EuroQol Five Dimension Health Questionnaire (EQ-5D-3L) | ||||||||||||||||||
End point description |
The EuroQol five dimension health questionnaire (EQ-5D-3L) assesses quality of life along 5 dimensions. Subjects rate 5 aspects of health (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression) by choosing from 3 answering options (1=no problems; 2=some problems; 3=extreme problems). The summed score ranges from 3-15 with "3" corresponding to no problems; "15" corresponding to severe problems in 5 dimensions. EQ-5D-3L also included EQ visual analogue scale (VAS) that ranges between 100 (best imaginable health); 0 (worst imaginable health). Decrease from baseline in EQ-5D-3L signifies improvement. Total index EQ-5D-3L summary score weighted with range -0.594 (worst) to 1.0 (best). EQ-5D-3L also included EQ health utilities index (HUI) where 1.00 indicated perfect health while score of 0.00 indicated death. As planned, data for this secondary endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date.The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Off-Treatment Visit (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Area Under the Plasma Drug Concentration-time Curve (AUC) for Lenvatinib | ||||||||||||
End point description |
AUC was assessed on Cycle 1 Day 1, Cycle 2 Day 1 and Cycle 1 Day 15. Summarized data for all time points was reported. As planned, data for this secondary endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The pharmacokinetic (PK) analysis set included all subjects who had received at least 1 dose of lenvatinib and had at least 1 quantifiable lenvatinib concentration.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 1, Cycle 2 Day 1: pre-dose, 0.5-4 and 6-10 hours post-dose; Cycle 1 Day 15: pre-dose, 2-12 hours post-dose (cycle length= 28 days)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease control rate (DCR) | ||||||||||||
End point description |
DCR was defined as the percentage of subjects with a best overall response of CR or PR, or stable disease (SD). Best overall response of SD must have been >=7 weeks after randomization. CR was defined as disappearance of any intratumoral arterial enhancement in all target lesions. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of viable (enhancement of arterial phase) target lesions taking as reference the baseline sum of the diameters of target lesions. SD was when a case does not qualify for either PR or PD and was new non-target lesions. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters of target lesions. As planned, data for this pre-specified endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death, whichever occurred first (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Clinical Benefit Rate (CBR) | ||||||||||||
End point description |
CBR was defined as percentage of subjects with best overall response of CR or PR or durable SD (duration of SD >=23 weeks after randomization). For subjects whose best overall response (BOR) was SD, duration of SD was defined as time from date of randomization to first documented PD or death, whichever occurred first. CR was defined as disappearance of any intratumoral arterial enhancement in all target lesions. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of viable (enhancement of arterial phase) target lesions taking as reference baseline sum of diameters of target lesions. SD was when a case does not qualify for either PR or PD. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters of target lesions. As planned, data for this pre-specified endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The FAS included all subjects who were randomized.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death, whichever occurred first (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percent Change from Baseline in Serum Biomarker | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The serum biomarkers analysed were angiopoietin-2 (ANG2), fibroblast growth factor 19 (FGF19), fibroblast growth factor 21 (FGF21), fibroblast growth factor 23 (FGF23) and vascular endothelial growth factor (VEGF) as blood serum biomarkers, and protein induced by vitamin K absence or antagonist-II (PIVKA-II) as a blood tumor marker in serum. As planned, data for this pre-specified endpoint was collected and analyzed up to the primary completion date. The pharmacodynamics (PD) analysis set included all subjects who received at least 1 dose of study drug and had evaluable PD data. Here “n” was subjects who were evaluable for the outcome measure at given time points.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 15, Cycle 2 Day 1, Cycle 3 Day 1, Cycle 4 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 6 Day 1, Cycle 7 Day 1, Cycle 8 Day 1, Cycle 9 Day 1 and at the Off-Treatment Visit (approximately up to 3.8 years)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All treatment-emergent adverse events were collected from first dose of study drug (Baseline) up to 30 days after last dose of study drug (approximately up to 8 years)
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Adverse event reporting additional description |
The safety analysis set included all subjects who received at least 1 dose of study drug. Total number of Deaths (all-causes) was reported for all subjects randomized that is Total number of subjects exposed for Lenvatinib were 478 and for Sorafenib were 476.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Sorafenib
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Reporting group description |
Subjects received sorafenib 400 mg tablets, orally, twice daily in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Lenvatinib
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Reporting group description |
Subjects received lenvatinib capsules 12 mg based on the subject's body weight >=60 kg or 8 mg based on the subject's body weight <60 kg at baseline, orally, once daily (QD) in continuous 28-day treatment cycles up to documented disease progression, development of unacceptable toxicity, subject request, or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Jan 2014 |
Protocol Amendment 1: Revisions included changes to the inclusion/exclusion criteria and clarification of study conduct/procedures based on feedback from the investigators, addition of safety monitoring procedures as a result of the EU Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) for protocol review, and updating of the instruments used to
collect HRQoL. |
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09 Apr 2014 |
Protocol Amendment 2: As required by the Japanese regulatory authority (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency), clarified that although progression of HCC was not to be reported as a TEAE, if the progression led to an untoward medical occurrence, this untoward medical occurrence was to be reported as a TEAE. Revision of Exclusion Criteria #10 to clarify that subjects who required active interventional treatment of gastric or esophageal varices within 28 days prior to randomization were to be excluded. As required by the French Health authority, clarified toxicity management for sorafenib-treated subjects with QTc prolongation (>=501 msec) and advised caution when using medicines that are known to prolong the QTc interval when used concomitantly with sorafenib. |
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16 Jan 2015 |
Protocol Amendment 3: As requested during the EU VHP review, information on the occurrence, diagnosis, and management of PRES in lenvatinib-treated subjects was added. As requested by the French Health Authority, since the occurrence of PRES was added to the lenvatinib Investigator’s Brochure as an “expected” adverse event, any further reports of PRES were no longer subject to expedited reporting to regulatory authorities. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
