| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable Hepatocellular Carcinoma |
| Carcinoma epatocellulare non resecabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the Liver that cannot be treated with surgery |
| Carcinoma del fegato che non può essere rimosso chirurgicamente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to compare overall survival (OS) in
subjects treated with lenvatinib versus sorafenib as a first-line
treatment in subjects with unresectable heptocellular carcinoma (HCC) |
| L'obiettivo primario dello studio è il confronto della sopravvivenza globale (OS) in soggetti trattati con lenvatinib o con sorafenib come terapia di prima linea del carcinoma epatocellulare non resecabile |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
sorafenib using mRECIST
- Compare safety and tolerability of subjects treated with lenvatinib
versus sorafenib
- Characterize the PK of lenvatinib using the population approach
- Assess the PK/PD relationship between exposure and efficacy/ safety
- Compare HCC-specific QoL of subjects treated with lenvatinib versus
sorafenib using the EORTC QLQ-HCC18 questionnaire |
• Confronto della sopravvivenza libera da progressione (PFS), del tempo alla progressione (TTP) e del tasso di risposta obiettiva (ORR) in soggetti trattati con lenvatinib o con sorafenib utilizzando i criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (mRECIST)
• Confronto della sicurezza e della tollerabilità in soggetti trattati con lenvatinib o con sorafenib
• Caratterizzazione della farmacocinetica di lenvatinib utilizzando l'approccio basato sulla popolazione
• Valutazione della correlazione farmacocinetica/farmacodinamica tra l'esposizione e l'efficacia/sicurezza
• Confronto della qualità della vita specifica per il carcinoma epatocellulare in soggetti trattati con lenvatinib o con sorafenib, utilizzando il questionario EORTC QLQ-HCC18
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Confirmed diagnosis of unresectable HCC with any of the following
criteria: histologically or cytologically confirmed diagnosis of HCC,
diagnosis of HCC according to the AASLD criteria, including cirrhosis of
any etiology or with chronic hepatitis B or C infection criteria
- At least 1 measurable target lesion according to mRECIST meeting the
criteria set out in the protocol for the different lesions
-Subjects categorized to stage B or stage c based on BCLC staging
system
- Adequate bone marrow function defined as
o Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 10e9/L
o Hemoglobin (Hb) ≥ 8.5 g/dL
o Platelet count ≥ 75 × 10e9/L
- Adequate liver function
o Bilirubin ≤ 3.0 mg/dL
o Aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), and
alanine aminotransferase (ALT) ≤ 5 × the upper limit of normal (ULN)
- Adequate blood coagulation function, defined as international
normalized ratio (INR) ≤ 2.3
- Adequate renal function, defined as creatinine clearance > 30 mL/min
calculated per the Cockcroft and Gault formula
- Adequate pancreatic function, defined as amylase and lipase ≤ 1.5 ×
ULN
- Adequately controlled blood pressure with 0 or 1 antihypertensive
medications and no change in antihypertensive medications within 1
week prior to the cycle 1/ day 1
- Child-pugh score A
- ECOG-PS 0 or 1
- Survival expectation of 12 weeks or longer after starting study drug
- Males or females aged at least 18 years at time of informed consent
- Females must not be lactating or pregnant at Screening or Baseline. A
seperate baseline assessment is required if a negative pregnancy test
was obtained more then 72 hours before the first dose of study drug.
- All females will be considered to be of childbearing potential unless
they are postmenopausal or have been sterilized surgically.
- Females of childbearing potential must not have had unprotected
sexual intercourse within 30 days before study entry and must agree to
use a highly effective method of contraception (e.g., total abstinence, an
intrauterine device, a double-barrier method, a contraceptive implant, an
oral contraceptive, or have a vasectomized partner with confirmed
azoospermia) throughout the entire study period and for 30 days after
study drug discontinuation. If currently abstinent, the subject must
agree to use a double barrier method as described above if she becomes
sexually active during the study period or for 30 days after study drug
discontinuation. Females who are using hormonal contraceptives must
have been on a stable dose of the same hormonal contraceptive product
for at least 4 weeks before dosing and must continue to use the same
contraceptive during the study and for 30 days after study drug
discontinuation.
- Male subjects must have had a successful vasectomy (confirmed
azoospermia) or they and their female partners must meet the criteria
above. No sperm donation is allowed during the study period and for 30
days after study drug administration
- Provide written informed consent
- Willing and able to comply with all aspects of the protocol
o Albumin ≥ 2.8 g/dL |
1.I soggetti devono presentare una diagnosi confermata di carcinoma epatocellulare non resecabile in base a uno qualsiasi dei seguenti criteri
oDiagnosi di carcinoma epatocellulare confermata istologicamente o citologicamente
oDiagnosi clinicamente confermata di carcinoma epatocellulare secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), compresa cirrosi di qualsiasi eziologia o con criteri di infezione cronica da epatite B o C
2.Almeno 1 lesione target misurabile secondo i criteri mRECIST, che presenti le seguenti caratteristiche:
oLesione epatica
i.La lesione può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione ed è ≥ 1,0 cm
ii.La lesione è adatta a essere misurata ripetutamente
iii.La lesione mostra impregnazione arteriosa intratumorale nelle immagini acquisite per mezzo di tomografia computerizzata (TAC) con mezzo di contrasto o di risonanza magnetica
oLesione non epatica
i.Lesione linfonodale (LN) che misuri in almeno una dimensione ≥ 1,5 cm nell'asse corto, fatta eccezione per i linfonodi della porta hepatis che devono misurare ≥ 2,0 cm nell'asse corto
ii.Lesione non linfonodale che misuri ≥ 1,0 cm nel diametro più lungo
Per essere considerate lesioni target, le lesioni trattate in precedenza con radioterapia o terapia locoregionale devono mostrare evidenza radiografica di progressione di malattia.
3.Soggetti classificati in stadio B (non applicabile per la chemioembolizzazione transarteriosa [TACE]) o in stadio C in base al sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)
4.Funzionalità adeguata del midollo osseo, definita come:
oConta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
oEmoglobina (Hb) ≥ 8,5 g/dl o Conta delle piastrine ≥ 75 x 109/l
5.Funzionalità epatica adeguata, definita come:
oAlbumina ≥ 2,8 g/dl
oBilirubina ≤ 3,0 mg/dl
oAspartato amminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) e alanina amminotransferasi (ALT) ≤ 5 volte il limite superiore della norma (ULN)
6.Funzionalità adeguata della coagulazione del sangue, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,3
7.Funzionalità renale adeguata, definita come clearance calcolata della creatinina > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault
8.Funzionalità pancreatica adeguata, definita come amilasi e lipasi ≤ 1,5 volte l'ULN
9.Pressione sanguigna adeguatamente controllata con 0 o 1 farmaco antipertensivo, definita come ≤ 150/90 mm Hg allo screening e senza variazioni dei farmaci antipertensivi nella settimana precedente al Ciclo 1/Giorno 1.
10.Punteggio Child Pugh A
11.PS ECOG 0 o 1
12.Aspettativa di vita di 12 settimane o più dopo l'inizio del farmaco dello studio
13.Soggetti di entrambi i sessi di almeno 18 anni di età (o qualsiasi età maggiore di 18 anni in base alla legislazione locale) all'atto del consenso informato
14.Le donne non devono allattare al seno o essere in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della gonadotropina corionica umana beta [β-hCG], con una sensibilità minima di 25 UI/l o unità equivalenti di β hCG). È necessaria una valutazione basale separata se il test di gravidanza negativo allo screening è stato eseguito più di 72 ore prima della prima dose di farmaco dello studio.
15.Tutte le donne saranno considerate fertili se non sono in post-menopausa (amenorreiche per almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia d'età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovvero legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ooforectomia bilaterale eseguita almeno un mese prima della somministrazione del farmaco).
16.Le donne fertili non devono avere rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti all'ingresso nello studio e devono acconsentire a utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace (ad esempio astinenza totale, dispositivo intrauterino, metodo a doppia barriera [quale preservativo più diaframma con spermicida], impianto contraccettivo, contraccettivo orale oppure compagno sottoposto a vasectomia con azoospermia confermata) per l'intero periodo dello studio e nei 30 giorni successivi all'interruzione del farmaco dello studio. Qualora diventino sessualmente attivi, i soggetti attualmente astinenti devono acconsentire a utilizzare uno dei metodi a doppia barriera descritti sopra durante il periodo dello studio e nei 30 giorni successivi all'interruzione del farmaco dello studio. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima del trattamento e devono continuare a usare lo stesso contraccettivo durante lo studio e nei 30 giorni successivi all'interruzione del farmaco dello studio.
18.I soggetti devono fornire il consenso informato scritto
19.Volontà e capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo di trattamento |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Imaging findings for HCC corresponding to any of the following: HCC
with greater or equal 50% liver occupation, clear invasion of the bile
duct, portal vein invasion at the main portal branch
- Subjects who have received any systemic chemotherapy, including
sorafenib, or any systemic investigational anticancer agents, including
lenvatinib, for advanced/unresectable HCC. Note: Subjects who have
received local hepatic injection chemotherapy are eligible.
- Subjects who have received any anticancer therapy (including surgery,
percutaneous ethanol injection, radio frequency ablation, transarterial
[chemo] embolization, hepatic intra-arterial chemotherapy, biological,
immunotherapy, hormonal, or radiotherapy) or any blood enhancing
treatment (including blood transfusion, blood products, or agents that
stimulate blood cell production, e.g., granulocyte colony-stimulating
factor [G-CSF])within 28 days prior to randomization
- Subjects who have not recovered from toxicities as a result of prior
anticancer therapy, except alopecia and infertility. Recovery is defined
as < Grade 2 severity per Common Terminology Criteria for Adverse
Events Version 4.0 (CTCAE v4.0)
- Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart
failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II,
unstable angina, myocardial infarction or stroke within 6 months of the
first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical
treatment at screening
- Prolongation of QTc interval to > 480 ms
- Gastrointestinal malabsorption or any other condition that might affect
the absorption of lenvatinib in the opinion of the investigator
- Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants such as,
warfarin or similar agents requiring therapeutic INR monitoring.
(Treatment with low molecular weight heparin is allowed.)
- Gastrointestinal bleeding event or active hemoptysis (bright red blood
of at least 0.5 teaspoon) within 28 days prior to randomization
- Gastric or esophageal varices that require treatment
- Active malignancy (except for HCC or definitively treated melanoma insitu,
basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ
of the cervix) within the past 36 months
- Meningeal carcinomatosis
- Any history of, or current, brain or subdural metastases
- Subjects having > 1 + proteinuria on urine dipstick testing will undergo
24 h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects
with urine protein ≥ 1 g / 24 h will be ineligible
- Arterial-portal venous shunt or arterial-venous shunt preventing
proper diagnosis of tumor
- Any medical or other condition that in the opinion of the investigator
would preclude the subject's participation in a clinical study
- Known intolerance to lenvatinib or sorafenib (or any of the excipients)
- Human immunodeficiency virus (HIV) positive or active infection
requiring treatment (except for hepatitis virus)
- Any history of drug or alcohol dependency or abuse within the prior 2
years
- Any subject who cannot be evaluated by either triphasic liver CT or
triphasic liver MRI because of allergy or other contraindication to both
CT and MRI contrast agents
- Major surgery within 3 weeks prior to randomization or scheduled for
surgery during the study
- Subject has had a liver transplant |
1. Referti di imaging del carcinoma epatocellulare che mostrino uno dei seguenti casi:
o Carcinoma epatocellulare con ≥ 50% di interessamento del fegato
o Netta invasione del dotto biliare
o Invasione della vena porta alla branca portale principale (Vp4)
2. Soggetti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, compreso sorafenib, o al trattamento con qualsiasi farmaco antitumorale sperimentale, incluso lenvatinib, per il carcinoma epatocellulare avanzato/non resecabile. Nota: sono considerati idonei i soggetti sottoposti a chemioterapia iniettabile localizzata a livello epatico.
3. Soggetti sottoposti a qualsiasi terapia antitumorale (compresi intervento chirurgico, iniezione percutanea di etanolo, ablazione con radiofrequenza, [chemio] embolizzazione transarteriosa, chemioterapia intra-arteriosa epatica, terapia biologica, immunoterapia, terapia ormonale o radioterapia) o a qualsiasi trattamento di supporto ematologico (compresi trasfusioni di sangue, emoderivati, farmaci che stimolano la produzione di cellule ematiche, ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione
4. Soggetti che non abbiano mostrato recupero dalle tossicità dovute alla terapia antitumorale precedente, eccetto alopecia e infertilità. Per recupero si intende ritorno a una gravità di grado < 2 in base alla versione 4.0 dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE v4.0).
5. Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di grado superiore a II secondo la New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus nei 6 mesi precedenti alla prima dose di farmaco dello studio oppure aritmia cardiaca rilevata allo screening, che necessiti di trattamento medico
6. Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 ms
7. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe alterare l'assorbimento di lenvatinib
8. Sanguinamento o disturbi trombotici oppure uso di anticoagulanti quali warfarin o composti simili che necessitino di monitoraggio dell'INR terapeutico (è ammesso il trattamento con eparina a basso peso molecolare).
9. Sanguinamento gastrointestinale o emottisi attiva (sangue rosso brillante, almeno ½ cucchiaino) nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione
10. Varici gastriche o esofagee che necessitino di trattamento
11. Malignità attiva (eccetto carcinoma epatocellulare oppure forme trattate definitivamente di melanoma in situ, carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare o carcinoma in situ della cervice) negli ultimi 36 mesi
12. Carcinomatosi meningea
13. Qualsiasi anamnesi o forma in atto di metastasi cerebrali o subdurali
14. I soggetti che presentano proteinuria > 1+ con analisi delle urine con striscetta (dip-stick) saranno sottoposti alla raccolta delle urine nelle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti che presentano proteine nelle urine ≥ 1 g/24 ore non saranno considerati idonei.
15. Shunt artero-portale venoso o shunt artero-venoso che impedisca una diagnosi accurata del tumore
16. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, secondo il parere dello sperimentatore, precluda la partecipazione del soggetto a uno studio clinico
17. Intolleranza nota a lenvatinib o a sorafenib (o a uno qualsiasi degli eccipienti)
18. Positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione in atto che necessiti di trattamento (eccetto virus dell'epatite)
19. Qualsiasi anamnesi di dipendenza o abuso di droghe o alcolici negli ultimi 2 anni
20. Qualsiasi soggetto che non possa essere valutato con TAC o risonanza magnetica trifasica del fegato a causa di allergia o altra controindicazione ai mezzi di contrasto per TAC e risonanza magnetica
21. Intervento chirurgico importante eseguito nelle 3 settimane precedenti alla randomizzazione o intervento chirurgico pianificato durante il periodo dello studio
22. Soggetto sottoposto a trapianto di fegato
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|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) measured from the date of randomization until
date of death from any cause. Subjects who are lost to follow-up will be
censored at the last date the subject was known to be alive, and subjects
who remain alive will be censored at the time of data cutoff |
| Sopravvivenza globale (OS), misurata dalla data di randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa. I soggetti persi al follow-up saranno censorizzati all'ultima data in cui era noto che fossero in vita e i soggetti ancora in vita saranno censorizzati al momento del cut-off dei dati. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Database lock |
| Chiusura del database |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS defined as the time from the date of randomization to the date of
first documentation of disease progression, or date of death, whichever
occurs first
- TTP, defined as the time from the date of randomization to the date of
first documentation of disease progression.
- ORR defined as the proportion of subjects who have best overall
XML File Identifier: pOP80URtPQLmFJoplrabsqwEJJ8=
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response of complete response (CR) or partial response (PR)
- Changes in HCC-specific QoL, measured using the EORTC QLQ-HCC18 instrument and defined as the percent change from baseline in the HCC
specific component
- Plasma PK lenvatinib exposure parameters |
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il periodo di tempo tra la data di randomizzazione e la data della prima documentazione di progressione di malattia o la data del decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Le regole di censorizzazione per la PFS saranno definite nel piano di analisi statistica e seguiranno le linee guida dell'FDA.
• Tempo alla progressione (TTP), definito come il periodo di tempo tra la data di randomizzazione e la data della prima documentazione di progressione di malattia. Le regole censorizzazione per il TTP saranno definite nel piano di analisi statistica.
• Tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come la percentuale di soggetti la cui risposta complessiva migliore è la risposta completa (CR) o la risposta parziale (PR).
• Variazioni nella qualità della vita specifica per il carcinoma epatocellulare, misurate utilizzando lo strumento EORTC QLQ-HCC18 e definite come variazioni percentuali della componente specifica di carcinoma epatocellulare rispetto al basale.
• Parametri farmacocinetici plasmatici di esposizione a lenvatinib |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Database lock |
| Chiusura del database |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
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