| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced melanoma (unresectable or metastatic) |
| pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Skin cancer that has spread other parts of the body |
| Cancer de piel que se ha extendido a otras partes del cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027480 |
| E.1.2 | Term | Metastatic malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1)To evaluate the overall response rate (ORR) by Week 12 in patients with ipilimumab refractory advanced MEL receiving either MK-3475 or chemotherapy.
Hypothesis: Administration of MK-3475 will result in a clinically meaningful improvement in ORR versus treatment with chemotherapy.
2)To evaluate the progression-free-survival (PFS) in patients with ipilimumab refractory advanced MEL receiving either MK-3475 or chemotherapy.
Hypothesis: Administration of MK-3475 will result in a clinically meaningful improvement in PFS versus treatment with chemotherapy.
3)To evaluate the overall survival (OS) in patients with ipilimumab refractory advanced MEL receiving either MK-3475 or chemotherapy.
Hypothesis: Administration of MK-3475 will result in a clinically meaningful improvement in OS versus treatment with chemotherapy. |
1)Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) en la semana 12 en los pacientes con melanoma avanzado resistente al ipilimumab tratados con MK 3475 o con quimioterapia.
Hipótesis: la administración de MK 3475 dará lugar a una mejoría clínicamente significativa de la TRG en comparación con la quimioterapia.
2)Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) en los pacientes con melanoma avanzado resistente al ipilimumab tratados con MK 3475 o con quimioterapia.
Hipótesis: la administración de MK 3475 dará lugar a una mejoría clínicamente significativa de la SSP en comparación con la quimioterapia.
3)Evaluar la supervivencia global (SG) en los pacientes con melanoma avanzado resistente al ipilimumab tratados con MK 3475 o con quimioterapia.
Hipótesis: la administración de MK 3475 dará lugar a una mejoría clínicamente significativa de la SG en comparación con la quimioterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1)To further characterize the PK profile of single agent MK-3475 at 2 mg/kg and 10 mg/kg.
2)To evaluate safety, tolerability and adverse experience profile of single agent MK-3475 2 mg/kg and 10 mg/kg.
3)To evaluate response duration, OS at Week 12 and DCR by Week 12 of ipilimumab refractory MEL patients who are treated with MK-3475 or chemotherapy. |
1)Caracterizar mejor el perfil farmacocinético del MK 3475 en monoterapia en dosis de 2 mg/kg y 10 mg/kg.
2)Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el perfil de acontecimientos adversos del MK 3475 en monoterapia en dosis de 2 mg/kg y 10 mg/kg.
3)Evaluar la duración de la respuesta, la SG en la semana 12 y la TCE en la semana 12 los pacientes con melanoma resistente al ipilimumab tratados con MK 3475 o con quimioterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Tittle: "Future Biomedical Research in patients from MK-3475-002 clinical trial" Objective: "The purpose of collecting samples for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers to help scientific understanding of the disease and / or therapeutic treatments. "
2) On the other hand there is a sample collected to study tumor biomarkers. Title: "Study of biomarkers in in patients from MK-3475-002 clinical trial" Objective: "To investigate biomarkers in tumor tissue that may be able to identify which patients with melanoma have a high likelihood of benefit from treatment with MK-3475 and which are not " |
Título: "Investigación Biomédica Futura en pacientes del ensayo clínico MK-3474-002" Objetivo: "El objetivo de la recogida de muestras para la Investigación Biomédica Futura es explorar e identificar biomarcadores que ayuden a la comprensión científica de las enfermedades y/o sus tratamientos terapéuticos."
2) Por otro lado hay una recogida de muestra de tumor para el estudio de biomarcadores. Título: "Estudio de biomarcadores en pacientes del ensayo clínico MK-3474-002" Objetivo: "Investigar biomarcadores en muestras de tejido tumoral que pueden ser capaces de identificar qué pacientes con melanoma tienen una alta probabilidad de beneficiarse del tratamiento con MK-3475 y cuales no" |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Patient must have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of unresectable stage III or metastatic MEL not amenable to local therapy.
?Patient may not have a diagnosis of uveal melanoma.
2)Patiens must be refractory to ipilimumab, defined as:
?Received at least two doses of ipilimumab
?Documented disease progression within 24 weeks of the last dose of ipilimumab. Patients who were re-treated with ipilimumab and patients who were on maintenance ipilimumab will be allowed to enter the trial as long as there is documented PD within 24 weeks of the last treatment date (with ipilimumab).
?Progressive disease will be defined as increase in tumor burden >25% relative to nadir (minimum recorded tumor burden) which is confirmed by repeat assessment (investigator determination based on site radiology reading; SPONSOR will collect CT scans for retrospective analysis) no less than four weeks from the date of the first documented PD. Once PD is confirmed, initial date of PD documentation will be considered as the date of disease progression.
3)Full resolution of ipilimumab related AEs (including irAEs) back to baseline and off steroid treatment for irAEs for at least two weeks.
4)Full resolution of ipilimumab related AEs (including irAEs) back to baseline and off of steroid treatment (>10 mg/day prednisone or equivalent dose) for irAEs for at least two weeks prior to first dose of study drug.
?No history of severe irAEs from ipilimumab CTCAE Grade 4 requiring steroid treatment; CTCAE Grade 3 requiring steroid treatment (>10 mg/day prednisone or equivalent dose) >12 weeks
?Minimum of four weeks (wash out period) from the last dose of ipilimumab
5)Patients must consent to allow correlative studies and should have available tumor tissue (formalin fixed paraffin embedded block or unstained slides). These tumor tissues could be archival or fresh tumor biopsy as part of this trial.
6)Patients with BRAF V600E mutant melanoma must have also been previously treated with a BRAF and/or MEK inhibitor. Patient must have progressive disease after the most recent treatment regimen.
7)Patient must have measurable disease as per RECIST version 1.1 (Appendix 6.1) |
1)Los pacientes deben tener un diagnóstico, confirmado por medios histológicos o citológicos, de melanoma en estadio III inoperable o metastásico no susceptible de tratamiento local.
?El paciente no puede tener un diagnóstico de melanoma uveal.
2)Los pacientes deben presentar resistencia al ipilimumab, definida de la manera siguiente:
?Haber recibido al menos dos dosis de ipilimumab
?Presentar progresión documentada de la enfermedad en las 24 semanas siguientes a la última dosis de ipilimumab. Los pacientes en los que se haya repetido el tratamiento con ipilimumab o que hayan recibido ipilimumab como tratamiento de mantenimiento podrán incorporarse al ensayo si presentan PE documentada en las 24 semanas siguientes a fecha del último tratamiento (con ipilimumab).
?La progresión de la enfermedad se definirá como un aumento de la masa tumoral superior al 25 % en relación con el nadir (mínima masa tumoral registrada), confirmado mediante una evaluación repetida (determinación del investigador basada en la interpretación del estudio radiológico realizada en el centro; el PROMOTOR recopilará las tomografías computarizadas [TC] para un análisis retrospectivo) no antes de cuatro semanas desde la fecha de la primera PE comprobada. Una vez confirmada la PE, se considerará que la fecha de la progresión de la enfermedad es la primera fecha en que ésta se documentó.
3)Resolución completa de los AA relacionados con el ipilimumab (incluidos los AAI) hasta volver a la situación basal y ausencia de tratamiento con corticoesteroides para los AAI durante al menos dos semanas.
4)Resolución completa de los AA relacionados con el ipilimumab (incluidos los AAI) hasta volver a la situación basal y ausencia de tratamiento con corticoesteroides (más de 10 mg al día de prednisona o dosis equivalente) para los AAI durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
?Ausencia de antecedentes de AAI graves de grado 4 según los CTCAE asociados al ipilimumab que precisen tratamiento con corticoesteroides; de grado 3 según los CTCAE que precisen tratamiento con corticoesteroides (más de 10 mg al día de prednisona o dosis equivalente) durante más de 12 semanas.
?Mínimo de cuatro semanas (período de lavado) desde la última dosis de ipilimumab
5)Los pacientes deben dar su consentimiento para los estudios correlativos y deben tener tejido tumoral disponible (bloques fijados con formol e incluidos en parafina o preparaciones sin teñir). El tejido tumoral podría ser de archivo o de biopsia tumoral reciente obtenida como parte de este estudio.
6)Los pacientes con melanoma con la mutación V600E del BRAF deben haber recibido además un inhibidor de BRAF o/y de MEK. El paciente habrá presentado progresión de la enfermedad después del tratamiento más reciente.
7)El paciente debe presentar enfermedad medible según la versión 1.1 de los criterios RECIST (apéndice 6.1) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Patient who has had chemotherapy, radioactive, or biological cancer therapy within four weeks prior to the first dose of study drug, or who has not recovered to CTCAE Grade 1 or better from the AEs due to cancer therapeutics administered more than four weeks earlier.
?The requirements for prior ipilimumab treatment are listed in Inclusion Criterion 2.
2)Patient is currently participating or has participated in a study of an investigational agent or using an investigational device within 30 days of the first dose of study drug.
3)Patient is expected to require any other form of systemic or localized antineoplastic therapy while on study. |
1)El paciente ha recibido tratamiento antineoplásico con quimioterapia, radioterapia o biofármacos en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o no se ha recuperado de los AA debidos al tratamiento antineoplásico administrado más de cuatro semanas antes hasta un grado 1 o menor según los CTCAE.
?Los requisitos relativos al tratamiento previo con ipilimumab se citan en el criterio de inclusión n.º 2.
2)El paciente está participando o ha participado en un estudio con un fármaco experimental o un dispositivo en investigación en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
3)Está previsto que el paciente necesite una segunda modalidad de tratamiento antineoplásico local o sistémico durante el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate by Week 12; Progression-Free Survival; Overall Survival |
| Tasa de respuesta global (TRG) en la semana 12, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall Response Rate by Week 12; Progression-Free Survival; Overall Survival |
| Tasa de respuesta global (TRG) en la semana 12, la supervivencia sin progresión y la supervivencia global |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Response Duration; Disease control rate by Week 12; Overall Survival Rate at Week 12. |
| La duración de la respuesta, la tasa de supervivencia global en la semana 12 y la tasa de control de la enfermedad en la semana 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response Duration; Disease control rate by Week 12; Overall Survival Rate at Week 12. |
| La duración de la respuesta, la tasa de supervivencia global en la semana 12 y la tasa de control de la enfermedad en la semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Israel |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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