| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Secondary progressive multiple sclerosis |
| Sclerosi multipla progressiva secondaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sclerosi multipla progressiva secondaria |
| Secondary progressive multiple sclerosis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063400 |
| E.1.2 | Term | Secondary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052785 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis acute and progressive |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary objective: To demonstrate the efficacy of Siponimod (BAF312) relative to placebo in delaying the time to 3-month confirmed disability progression in patients with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) as measured by expanded disability status scale (EDSS) |
| L’obiettivo primario è quello di dimostrare l’efficacia di BAF312 rispetto a placebo nel ritardare la progressione della disabilità, confermata a tre mesi misurata tramite EDSS, in pazienti con SMSP |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| First key secondary objective: To demonstrate the efficacy of Siponimod relative to placebo in delaying the time to 3-month confirmed worsening of at least 20% from Baseline in the timed 25-foot walk test (T25W) Second key secondary objective: To demonstrate the efficacy of Siponimod relative to placebo in reducing the increase in T2 lesion volume from Baseline to the end of the study For further secondary objectives please see protocol |
| Il primo obiettivo secondario principale è dimostrare l’efficacia di BAF312 rispetto a placebo nel ritardare il peggioramento di almeno il 20% rispetto al basale nel test T25W (Timed 25-foot Walk Test), confermato a 3 mesi. Il secondo obiettivo secondario principale è dimostrare l’efficacia di BAF312 rispetto a placebo nel ridurre l’aumento del volume delle lesioni T2 dal basale alla fine dello studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:orig prot
Date:2012/07/12
Title:Pharmacogenetics study as part of the original protocol ''A multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled variable treatment duration study evaluating the efficacy and safety of Siponimod (BAF312) in patients with secondary progressive multiple sclerosis''
Objectives:Exploratory pharmacogenetic research studies are planned as a part of this study with the objective of identifying inherited genetic factors which may predict response to treatment with BAF312 or indicate genetic predisposition to side effects. We hope to develop a better understanding of multiple sclerosis and how subjects respond to BAF312.
OTHER SUBSTUDIES:
The protocol previews the following complementary investigations, only Italian centers with suitable equipment will participate: MRI substudy,Exploratory FACS substudy and Exploratory OCT substudy.
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FARMACOGENETICA:
Vers:orig prot
Data:2012/07/12
Titolo:Studio complementare di farmacogenetica inserito nel protocollo originale ''Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato verso placebo, con durata variabile del trattamento per valutare l’efficacia e la sicurezza di siponimod (BAF312) in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva''
Obiettivi:La ricerca di farmacogenetica fa parte del protocollo originale ed ha lo scopo di ottenere maggiori informazioni su come BAF312 funziona e come meglio diagnosticare, tenere sotto controllo e trattare la sclerosi multipla secondaria progressiva.
ALTRI SOTTOSTUDI:
Il protocollo prevede le seguenti indagini complementari, a cui parteciperanno i centri italiani dotati di idonea apparecchiatura MRI substudy, Exploratory FACS substudy e Exploratory OCT substudy
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Prior history of relapsing remitting MS Secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) defined as progressive increase of disability in at least 6 months EDSS score of 3.0 to 6.5 No relapse or corticosteroid treatment within 3 months Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
| 1. Consenso informato scritto ottenuto prima dell’effettuazione di qualsiasi valutazione. 2. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 60 anni (estremi inclusi) 3. Anamnesi pregressa di sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) secondo i criteri di McDonald rivisti nel 2010 (Polman et al. 2011) 4. Decorso di sclerosi multipla secondaria progressiva (SMSP), definita come aumento progressivo della disabilità (della durata di almeno 6 mesi) in assenza di recidive o indipendentemente da esse. È necessaria un’attestazione scritta da parte dello sperimentatore del fatto che la malattia è entrata nella fase progressiva (secondo la definizione dello studio) almeno 6 mesi prima dell’arruolamento. 5. Stato di disabilità allo screening con un punteggio EDSS compreso tra 3.0 e 6.5 (estremi inclusi) 6. Progressione all’EDSS, documentata nei 2 anni precedenti lo studio, di ≥1 punto per i pazienti con EDSS al basale <6.0 e di ≥0.5 per i pazienti con EDSS al basale ≥6.0. Nel caso in cui non siano disponibili punteggi EDSS documentati, devono essere sottoposti ad una revisione centralizzata un riassunto scritto dell’evidenza clinica della progressione della disabilità nei 2 anni precedenti e una valutazione retrospettiva del punteggio EDSS dalla data attuale fino ai 2 anni precedenti lo screening. 7. Nessuna evidenza di recidiva o trattamento con corticosteroidi nei 3 mesi precedenti la randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Women of child bearing potential must use reliable forms of contraception. Diagnosis of Macular edema during screening period Any medically unstable condition determined by investigator Unable to undergo MRI scans Hypersensitivity to any study drugs or drugs of similar class Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
| 1. Pazienti con malattia cronica attiva (o malattia stabile ma trattata con terapia immunologica) del sistema immunitario diversa dalla SM (ad es. artrite reumatoide, sclerodermia, sindrome di Sjogren, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ecc.) o con nota sindrome da immunodeficienza (AIDS, deficienza immunitaria ereditaria, immunodeficienza farmaco-indotta). 2. Anamnesi positiva per patologia maligna a carico di qualsiasi organo o sistema (ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare localizzato), trattata o non trattata, nei 5 anni precedenti, indipendentemente dalla presenza di recidiva locale o di metastasi. 3. Diagnosi di edema maculare nella fase di pre-randomizzazione (ai pazienti con anamnesi positiva per edema maculare sarà consentito di entrare nello studio a condizione che non presentino tale condizione alla valutazione oftalmica alla visita di screening). 4. Negatività per anticorpi IgG anti virus varicella-zoster allo screening. 5. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi vaccino vivo o vivo-attenuato (compresi i vaccini per virus varicella-zoster o morbillo) nei 2 mesi precedenti la randomizzazione. 6. Pazienti trattati con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: BAF312 in qualsiasi momento fingolimod nei 2 mesi precedenti la randomizzazione, o un trattamento con fingolimod per più di 6 mesi immunoglobuline per via endovenosa nei 2 mesi precedenti la randomizzazione natalizumab nei 6 mesi precedenti la randomizzazione farmaci immunosoppressivi/chemioterapici (ad es. azatioprina, metotrexate) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione ciclofosfamide nell’anno precedente la randomizzazione rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, cladribina nei 2 anni precedenti la randomizzazione alemtuzumab in qualsiasi momento qualsiasi trattamento con mitoxantrone nei 2 anni precedenti la randomizzazione, o evidenza di cardiotossicità a seguito di mitoxantrone o dose cumulativa maggiore di 60 mg/m2 irradiazione linfoide, trapianto di midollo osseo o altri trattamenti immunosoppressivi con effetti che durano potenzialmente oltre 6 mesi, in qualsiasi momento 7. Pazienti non in grado di sottoporsi a RMN. 8. Omozigosità per CYP2C9*3 (sarà valutata allo Screening), o rifiuto di sottoporsi a test per aplotipo CYP2C9*3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The delay in time to 3-month confirmed disability progression by Siponimod (BAF312) relative to placebo as measured by expanded disability status scale (EDSS) Confirmed disability is defined as an increase of score of 1 point in patients with baseline score of 3.0-5.0 and 0.5 point increase with baseline score of 5.5 to 6.5. |
| La variabile primaria di efficacia è il tempo alla progressione della disabilità confermata a 3 mesi, definita come il tempo dall’inizio del trattamento in studio all’insorgenza della progressione della disabilità (confermata dopo altri 3 mesi), misurata tramite l’aumento del punteggio EDSS. È da notare che i pazienti che muoiono a causa della SM dopo l’inizio della progressione saranno considerati affetti da progressione confermata e la data della variazione del punteggio EDSS sarà utilizzata come data di insorgenza. I pazienti che muoiono a causa della SM, come definito da un EDSS = 10, prima dell’insorgenza della progressione saranno considerati con progressione confermata e la data del decesso sarà utilizzata come data di insorgenza. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| baseline, every three months |
| basale, ogni tre mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1)The first key secondary endpoint is the delay in time to 3-month confirmed worsening of at least 20% from Baseline in the timed 25-foot walk test (T25W) by Siponimod (BAF312) compared to placebo. 2)The second key secondary endpoint is the efficacy of Siponimod (BAF312) relative to placebo in reducing the increase in T2 lesion volume from Baseline to the end of the study. |
| 1)La prima variabile secondaria principale di efficacia è il tempo al peggioramento di almeno il 20% rispetto al basale confermato a 3 mesi nel test T25W, definito come il tempo dall’inizio del trattamento in studio all’insorgenza del peggioramento (confermato dopo altri 3 mesi). 2)La seconda variabile secondaria principale di efficacia è composta dalle variazioni rispetto al basale del volume delle lesioni T2 fino alla fine dello studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1.) baseline, every three months 2.) baseline, every year |
| 1.) basale, ogni tre mesi 2.) basale, ogni anno |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 173 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Egypt |
| Israel |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLP 29/SEP/2016 |
| LVLP 29/SET/2016 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 45 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 46 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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