Clinical Trial Results:
An open-label, Phase II, single-arm study of everolimus in combination with letrozole in the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive HER2 negative metastatic or locally advanced breast cancer
Summary
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EudraCT number |
2012-003065-17 |
Trial protocol |
GB ES FR NL PT HU |
Global end of trial date |
13 Jan 2021
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
13 Jul 2022
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First version publication date |
28 Jan 2022
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001Y24135
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01698918 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Jan 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Jan 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to estimate progression-free survival in patients treated with everolimus + letrozole in the first line setting
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Mar 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 21
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Worldwide total number of subjects |
202
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EEA total number of subjects |
65
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
108
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From 65 to 84 years |
93
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted across 52 centers in 13 countries. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 245 participants were screened of which 202 participants were enrolled in the this study to receive study treatment. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Everolimus+letrozole | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first line treatment. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus was self-administered as a daily dose of 10mg (two 5mg tablets) taken orally continuously until progression of disease, unacceptable toxicity or withdrawal of consent. Everolimus in combination with letrozole was offered as the first line treatment.
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Investigational medicinal product name |
Letrozole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Femara
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Letrozole was self administered as a daily dose of 2.5mg continuously until disease progression or any other reason for which the patient might be discontinued. Everolimus in combination with letrozole was offered as the first line treatment.
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Arm title
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Everolimus+exemestane | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who had disease progression in the first line setting (core phase) were offered second-line treatment (everolimus in combination with exemestane) | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Exemestane
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Aromasin
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Exemestane was self administered as a daily dose of 25mg taken orally continuously until disease progression or any other reason for which the patient might be discontinued. Everolimus in combination with exemestane was offered as the second-line treatment (participants who had disease progression in first line setting).
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Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Everolimus was self-administered as a daily dose of 10mg (two 5mg tablets) taken orally continuously until progression of disease, unacceptable toxicity or withdrawal of consent. Everolimus in combination with exemestane was offered as the second-line treatment (participants who had disease progression in first line setting).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus+letrozole
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Reporting group description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first line treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Everolimus+exemestane
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Reporting group description |
Participants who had disease progression in the first line setting (core phase) were offered second-line treatment (everolimus in combination with exemestane) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus+letrozole
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Reporting group description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first line treatment. | ||
Reporting group title |
Everolimus+exemestane
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Reporting group description |
Participants who had disease progression in the first line setting (core phase) were offered second-line treatment (everolimus in combination with exemestane) | ||
Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole (first-line treatment)
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||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment
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Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole (first line treatment)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment
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Subject analysis set title |
Everolimus+exemestane (second line treatment)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who had disease progression in the first line setting (core phase) treated with second line treatment (everolimus in combination with exemestane)
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Subject analysis set title |
Everolimus+exemestane (second-line treatment)
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||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who had disease progression in the first line setting (core phase) treated with second-line treatment (everolimus in combination with exemestane)
|
||
Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole (first-line treatment)
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||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment
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Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole (first line treatment)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first line treatment
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Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole (first line treatment)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment
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Subject analysis set title |
Everolimus+ letrozole (first-line treatment)
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||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment
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Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole (first-line treatment)
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||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment
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Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole (first-line treatment)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment.
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Subject analysis set title |
Everolimus+exemestane (second-line treatment)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who had disease progression in the first line setting (core phase) treated with second-line treatment (everolimus in combination with exemestane)
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Subject analysis set title |
Everolimus+letrozole/exemestane
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first line treatment. Only participants who had disease progression in the first line setting (core phase) were offered second-line treatment (everolimus in combination with exemestane)
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End point title |
First-line treatment: Progression-free survival (PFS) [1] | ||||||||
End point description |
PFS in the first line setting is defined as the time from the date of enrollment to the date of first documented progression based on local radiology review or death due to any cause. If a participant did not progress or was not known to have died at the date of the analysis cut-off or start of another antineoplastic therapy, the PFS date was censored to the date of last adequate tumor assessment prior to cut-off date or start of antineoplastic therapy. The median PFS was estimated and presented along with 95% confidence intervals. The primary analysis of PFS for first line was performed 12 months after the last patient's recruitment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of enrollment to the date of first documented progression or deaths, assessed up to approximately 2.8 years
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses were planned for the primary endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Overall response rate (ORR) | ||||||||
End point description |
ORR in first line setting is defined as the percentage of participants while on first-line treatment with best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST version 1.0 based on local review. Confidence intervals were calculated based on the Exact Clopper-Pearson method.
ORR while on first-line treatment was assessed up to 24 months after the last patient's recruitment.
CR: disappearance of all target lesions
PR: at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of the longest diameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of enrollment up to approximately 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Clinical benefit rate (CBR) | ||||||||
End point description |
CBR in first line is defined as the percentage of participants while on first-line treatment with best overall response of CR, PR or stable disease (SD) with a duration of 24 weeks or longer, according to RECIST version 1.0 based on local review. Confidence intervals (CI) were calculated based on the Exact Clopper-Pearson method.
CBR while on first-line treatment was assessed up to 24 months after the last patient's recruitment.
CR: disappearance of all target lesions
PR: at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of the longest diameters.
SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progressive disease
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of enrollment up to approximately 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Second-line treatment: Progression-free survival (PFS) | ||||||||
End point description |
PFS in the second line setting is defined as the time interval between the start of the second-line treatment and documented disease progression based on local radiology review or death due to any cause reported during or after second-line treatment period. If a participant did not progress or was not known to have died at the date of the analysis cut-off or start of another antineoplastic therapy, the PFS date was censored to the date of last adequate tumor assessment prior to cut-off date or start of antineoplastic therapy. The median PFS was estimated and presented along with 95% confidence intervals.
PFS while on second-line treatment was assessed up to 24 months after the last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the start of the second-line treatment to the date of first documented progression or death, assessed up to approximately 2.4 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Second-line treatment: Overall response rate (ORR) | ||||||||
End point description |
ORR in second line is defined as the percentage of participants receiving second-line study treatment with best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST version 1.0 based on local review. Confidence intervals (CI) were calculated based on the Exact Clopper-Pearson method.
ORR while on second-line treatment was assessed up to 24 months after the last patient's recruitment.
CR: disappearance of all target lesions
PR: at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of the longest diameters
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the start of the second-line treatment up to approximately 2.4 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Second-line treatment: Clinical benefit rate (CBR) | ||||||||
End point description |
CBR in second line is defined as the percentage of participants receiving second-line study treatment with best overall response of CR, PR or stable disease (SD) with a duration of 24 weeks or longer, according to RECIST version 1.0 based on local review. Confidence intervals (CI) were calculated based on the Exact Clopper-Pearson method.
CBR while on second-line treatment was assessed up to 24 months after the last patient's recruitment.
CR: disappearance of all target lesions
PR: at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of the longest diameters.
SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progressive disease
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the start of the second-line treatment up to approximately 2.4 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||
End point description |
OS following first-line treatment with everolimus + letrozole is defined as the time from the date of receiving first line study treatment to date of death due to any cause (including first-line and second-line treatment periods). If a participant was not known to have died, survival was censored at the date of last contact.
OS following first-line treatment was assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of receiving first-line study treatment to date of death, assessed up to approximately 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Time to first stomatitis episode as assessed by the Oral Stomatitis Daily Questionnaire (OSDQ) | ||||||||
End point description |
The time to first occurrence of stomatitis based on OSDQ is defined as time from first-line treatment administration to start date of the stomatitis episode recorded in the OSDQ in the first line. The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The first item asked the participants when they experienced the first symptoms of stomatitis. Start date of the first occurrence of stomatitis is defined as the first date ever recorded for this item in the questionnaire. Patient reported outcomes (PROs) were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first-line treatment administration until first stomatitis episode in the first line, assessed up to approximately 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Duration of first stomatitis based on OSDQ | ||||||||
End point description |
The duration of the first stomatitis episode was calculated using the start and end date recorded in the OSDQ. The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis. The first item of the questionnaire asked the participants the date when they experienced the first symptoms of stomatitis. Start date of the first occurrence of stomatitis is defined as the first date ever recorded for this item in the questionnaire. Stop date of the first stomatitis episode is defined as the last date the OSDQ was completed for this episode. Participants were censored if they died before resolution of stomatitis, received a new anticancer therapy, discontinued the study treatment with no resolution of the stomatitis or the stomatitis event was still on-going at the cut-off. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode in first line until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Number of participants with shift of response in OSDQ score on overall health at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily up to the resolution of the stomatitis episode. The second item asked the participant to rate their overall health from 0 (worst possible) to 10 (perfect health). The overall health OSDQ scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth and throat soreness at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The third item asked the participant to rate their mouth and throat soreness from 0 (no soreness) to 4 (extreme soreness). The mouth and throat soreness OSDQ scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth and throat soreness limiting swallowing, drinking, eating, talking and sleeping at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The fourth item asked the participant to rate how much their mouth and throat soreness limited them in 1) swallowing, 2) drinking, 3) eating, 4) talking and 5) sleeping. For each activity, mouth and throat soreness scores ranged from 0 (not limited) to 4 (unable to do). Scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth pain severity at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The fifth item asked the participant to rate their mouth pain severity from 0 (no pain) to 10 (unbearable pain). The mouth pain severity OSDQ scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment: Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth pain severity affecting daily activities at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The sixth item asked the participant to rate their mouth pain severity affecting daily activities score from 0 (no effect on daily activities) to 10 (completely prevented from doing daily activities). The mouth pain severity affecting daily activities OSDQ scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment (stomatitis sub-study): Time to first stomatitis episode as assessed by the OSDQ | ||||||||||||
End point description |
The time to first occurrence of stomatitis based on OSDQ is defined as time from first study treatment administration in the first line to start date of the first stomatitis episode recorded in the OSDQ. The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The first item asked the participants when they experienced the first symptoms of stomatitis. Start date of the first occurrence of stomatitis is defined as the first date ever recorded for this item in the questionnaire. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
Only participants who were randomized in the stomatitis sub-study were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study treatment administration in the first line until first stomatitis episode, assessed up to approximately 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment (stomatitis sub-study): Duration of first stomatitis based on OSDQ | ||||||||||||
End point description |
The duration of the first stomatitis was calculated using the start and end date reported in the OSDQ. The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis. The first item asked the participants the date when they experienced the first symptoms of stomatitis. Start date of the first stomatitis is defined as the first date ever recorded for this item in the questionnaire. Stop date of the first stomatitis is defined as the last date the OSDQ was completed for this episode. Participants were censored if they died before resolution of stomatitis, received a new anticancer therapy, discontinued the study treatment with no resolution of the stomatitis or the stomatitis was still on-going at the cut-off. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment. Only participants who were randomized in the stomatitis sub-study were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment (stomatitis sub-study): Number of participants with shift of response in OSDQ score on overall health at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The second item asked the participant to rate their overall health from 0 (worst possible) to 10 (perfect health). The overall health OSDQ score are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
Only participants who were randomized in the stomatitis sub-study were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment (stomatitis sub-study): Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth and throat soreness at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The third item asked the participant to rate their mouth and throat soreness from 0 (no soreness) to 4 (extreme soreness). The mouth and throat soreness OSDQ scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
Only participants who were randomized in the stomatitis sub-study were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment (stomatitis sub-study): Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth and throat soreness limiting swallowing, drinking, eating, talking and sleeping at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The fourth item asked the participant to rate how much their mouth and throat soreness limited them in 1) swallowing, 2) drinking, 3) eating, 4) talking and 5) sleeping. For each activity, mouth and throat soreness scores ranged from 0 (not limited) to 4 (unable to do). Scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis stomatitis value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first episode value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
Only participants who were randomized in the stomatitis sub-study were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment (stomatitis sub-study): Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth pain severity at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The fifth item asked the participant to rate their mouth pain severity from 0 (no pain) to 10 (unbearable pain). The mouth pain severity OSDQ scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
Only participants who were randomized in the stomatitis sub-study were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
First-line treatment (stomatitis sub-study): Number of participants with shift of response in OSDQ score on mouth pain severity affecting daily activities at the end of the first stomatitis episode | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The OSDQ is a patient self-administered 6-item questionnaire with a 24-hour recall period. Participants completed the questionnaire daily until the resolution of the stomatitis episode. The sixth item asked the participant to rate their mouth pain severity affecting daily activities score from 0 (no effect on daily activities) to 10 (completely prevented from doing daily activities). The mouth pain severity affecting daily activities OSDQ scores are presented as the shift from Day 1 of first stomatitis episode value to the value at the end of the first episode of stomatitis. Day 1 is defined as the first OSDQ questionnaire recorded. End of first stomatitis value is defined as the last OSDQ questionnaire of the first episode of stomatitis. PROs were assessed up to 24 months after last patient's recruitment.
Only participants who were randomized in the stomatitis sub-study were included in this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From start date of first stomatitis episode until its resolution, assessed up to 3.8 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with clinical benfit during extension phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with clinical benefit as judged by the investigator during the extension phase. The extension phase for up to 3 years for participants who were continuing to benefit from study treatment following the end of the core study phase (24 months after last patient's recruitment) was added in the amendment 5 (dated 14-Feb-2017). Results are presented by line of treatment
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the end of core phase (upon approval of amendment 5) up to approximately 3 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
All collected deaths | ||||||||||||||
End point description |
On-treatment deaths in first line were collected from first dose of first-line treatment until the date of last administration of the first-line study treatment plus 28 days for participants not entering second-line or the minimum between the date of last administration of the first-line study treatment plus 28 days and the date of first administration of second-line study treatment minus one day for participants entering second line, up to 7.3 years. On-treatment deaths in second line were collected from first dose of second-line treatment to 28 days after the last administration of second-line treatment, up to 5.4 years.
Post-treatment deaths were collected from day 29 after last dose of study treatment to end of study, up to 7.3 years.
All deaths refer to the sum of on-treatment deaths and post-treatment deaths.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
On-treatment deaths (first line): Up to 7.3 years. On-treatment deaths (second line): Up to 5.4 years. Post-treatment and all deaths: Up to 7.3 years
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
First line: from first dose of first-line treatment up to 7.3 years
Second line: from first dose of second-line treatment up to 5.4 years
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Everolimus + Exemestane
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Reporting group description |
Participants who had disease progression in the first line setting (core phase) were treated with second-line treatment (everolimus in combination with exemestane) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Everolimus + Letrozole
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Reporting group description |
Participants received everolimus in combination with letrozole as first-line treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Nov 2012 |
The purpose of the amendment was to correct the dosage strength of the oral dexamethasone mouth rinse to be administered in the stomatitis therapeutic intervention; to add that patients who discontinued study treatment for any reason other than disease progression or consent withdrawal continued to have tumor assessments until disease progression or until new anticancer therapy was initiated; to add that the ratio for randomization in the stomatitis therapeutic intervention was 1:1 and to remove progesterone receptor from the population description.
No patient was enrolled into the study until this amendment |
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28 May 2013 |
The main purpose of the amendment was to clarify that the dexamethasone therapeutic investigation was only conducted in countries where an alcohol-free 0.5 mg/5 ml dexamethasone solution was commercially available. The availability of alcohol-free dexamethasone solution at the dosage specified in the protocol was geographically limited and this clarification allowed all countries to participate in the study to investigate the activity of everolimus in combination with letrozole in first line and in combination with exemestane in second line even though they cannot participate in the stomatitis assessment part. |
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17 Mar 2014 |
The main purpose of the amendment was to describe the process for implementing a centralized key eligibility check prior to enrollment of patients to the study.
The management of data from OSDQs was also been clarified since the data from the questionnaires were not being entered in a separate electronic database by a designated CRO. Indeed, the data from the OSDQ were entered in the study database by the investigational staff.
In addition, the calculation of the clinical benefit rate was clarified to mention that patients with non-measurable disease only at Baseline were included into the numerator of CBR, if they achieved a complete response or stable disease lasting 24 weeks or longer. The wording used to describe the censoring rule for PFS was also clarified. These changes were only to add clarity and did not impact the statistical analysis |
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10 Aug 2015 |
The main purpose of the amendment was to clarify that patients who were benefiting from treatment with everolimus at the time of overall survival analysis could discontinue this study and transition to commercial everolimus or to a rollover study. The study closure would occur once the last patient last visit in the study had been documented.
In addition, the amendment clarified the timing of the analysis of PFS for second-line treatment. This analysis will be performed 18 months after last patient first visit (LPFV) only if there is an adequate number of patients in second-line treatment at that time. Otherwise, the analysis will be performed 24 months after LPFV at the same time as the overall survival analysis. |
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14 Feb 2017 |
The main purpose of the amendment was to add an Extension Phase for up to three years to continue to monitor safety and provide access to treatment for patients who are continuing to benefit from treatment with everolimus following the overall survival cutoff which is 24 months post last patient first visit (LPFV) of the core study phase. The first line combination treatment (everolimus + letrozole) is not approved in label for any country and for the second line combination (everolimus + exemestane) some countries mandate that the treatment be provided without cost to patients and some countries have limited availability of supply. For these reasons, treatment was continued to be provided to patients receiving treatment at the time of implementation of this amendment. Treatment was provided for the respective line of treatment (first or second) that the patients are currently receiving at the time of starting the Extension Phase.
During the Extension Phase, patients were evaluated as per institution’s standard of care to determine clinical benefit and safety was monitored as per the protocol requirements. The purpose of the extension was to continue safety monitoring and provide access to treatment; the only efficacy assessment to be collected was the physician’s determination of whether or not the patient was continuing to clinically benefit from the study treatment |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results. |