E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Glioblastoma |
Glioblastoma |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Brain tumour |
tumor cerebral |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018336 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of addition of continuous multiple line
bevacizumab treatment to lomustine in 2nd-line followed by standard of
care (SOC) in 3rd-line and beyond compared to addition of bevacizumab/placebo,
as measured by overall survival (OS) from randomisation at
first progression of disease (PD1). |
Valorar la eficacia de la adición del tratamiento mantenido con bevacizumab al tratamiento de lomustina en segunda (2ª) línea seguida por el Tratamiento Habitual (TH) en tercera línea (3ª) y posteriores en comparación con bevacizumab/placebo medido como la supervivencia global (SG) desde la randomización en la primera progresión de la enfermedad (PE1). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess:
? overall survival as measured from randomization at PD1.
? progression free survival from randomization at PD1, to 2nd PD (PD2) (PFS2), and to 3rd PD (PD3) (PFS3).
? response rates (RRs), disease control rates (DCRs), and durations of response at PD2 and PD3.
? the safety of bevacizumab treatment across multiple lines of treatment and from randomization at PD1.
? HRQoL, neurocognitive function (NCF) and resource utilization |
?Valorar la eficacia como SG determinado desde la aleatorización en PE1.
?Valorar la eficacia como SLP desde la aleatorización en PE1, hasta la 2ª PE (PE2) (SLP2), y hasta la 3ª PE (PE3) (SLP3).
?Valorar la eficacia determinada por las tasas de respuesta (TR), tasas de control de la enfermedad (TCE) y duración de la respuesta en PE2 y PE3.
?Valorar la seguridad del tratamiento con bevacizumab en múltiple líneas de tratamiento y desde la aleatorización en PE1.
?Valorar la calidad de vida , la función neurocognitiva (FNC) y la utilización de recursos en múltiples pautas con bevacizumab. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
? Are currently enrolled in Study MO28347 and have provided additionl consent following amendment 6 to the protocol, which changed the study from a Phase IIIb to A Phase II study.
? Age ? 18 years .
? Karnofsky performance status (KPS) ? 60.
? Newly diagnosed GBM
? Craniotomy or intracranial biopsy site must be adequately healed. Study treatment should be initiated > 28 days and ? 49 days following the last surgical procedure.
If female and not postmenopausal (< 12 months of amenorrhea) or
surgically sterile, must agree to use a highly effective contraceptive
method during the treatment period and for at least 6 months after the
last dose of study drug.
-Study treatment should be initiated > 28 days following the last surgical procedure.
-Principal eligibility criteria at the time of randomisation (following PD1):
? Documented disease progression (PD1)
? Eligibility for 2nd-line treatment with lomustine and bevacizumab as
investigational medicinal products.
? Patients for whom operation or re-operation is indicated before 2ndline
starts, tissue submission is mandatory
? Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status is 0-2
when starting 2nd-line treatment
? Bevacizumab was well tolerated and treatment interruption lasted not
more than 60 days |
-Los pacientes están actualmente inscritos en el estudio MO28347 y han otorgado su un nuevo consentimiento informado por escrito después de la enmienda 6 al protocolo, la cual ha convertido el estudio Fase IIIB en un estudio Fase II.
-Edad > 18 años.
-Estado funcional Karnofsky (KPS) > 60
-Diagnostico anatomopatológico confirmado por biopsia o resección quirúrgica de glioblastoma multiforme reciente
-La zona de la biopsia intracraneal o craneotomía debe estar adecuadamente cicatrizada. El tratamiento del estudio debe iniciarse > 28 días y < 49 días después del último procedimiento quirúrgico.
Las pacientes que no sean menopáusicas (< 12 meses desde amenorrea)o estériles por cirugía deben aceptar el uso de un método anticonceptivo muy eficaz (es decir, con una tasa de fallo <1% por año, tal como abstinencia sexual, implantes hormonales, anticonceptivos orales combinados, pareja vasectomizada) durante el periodo de tratamiento y al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
- El tratamiento del estudio debe iniciarse > 28 días después del último procedimiento quirúrgico.
Los pacientes deben cumplir los criterios siguientes para su inclusión en el estudio (Progresión de la Enfermedad) :
-Elegibilidad para el tratamiento de 2ª línea con Lomustina y becizumab como productos medicinales de investigación.
- Los pacientes que necesitan una operación o reoperación antes de iniciar el tratamiento de 2ª línea, el envío el tejido es obligatorio.
- Escala ECOG tiene que estar entre 0-2 cuando se empiece el tratamiento de 2ª línea.
- Bevacizumab fue bien tolerado y ninguna interrupción del tratamiento de bevacizumab se prolongó más de 60 días |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
? Any prior chemotherapy for GBM and low grade astrocytomas.
? Any prior radiotherapy to the brain or prior radiotherapy resulting in a potential overlap in the radiation field.
? Prior or current anti-angiogenic treatment (i.e. anti-VEGF or VEGFR therapies or tyrosine kinase inhibitors).
? Evidence of recent brain haemorrhage
? Acute cardiac disease
?Treatment with any other investigational drug within 28 days or 2
investigational agent half-lives (whichever is longer) prior to first study
treatment
? Inadequate hematological, renal or liver function
? Inadequately controlled hypertension
? Prior history of gastrointestinal perforation or abscess
? Clinically significant cardiovascular disease, NYHA >/= Grade II
congestive heart failure, or serious cardiac arrhythmia uncontrolled by
medication or potentially interfering with protocol treatment
? History or evidence of central nervous system disease unrelated to
cancer unless adequately treated with standard medical therapy
? History or evidence of inherited bleeding diathesis or significant
coagulopathy at risk of bleeding
? Serious non-healing wound, active ulcer, or untreated bone fracture
? Known hypersensitivity to any component of Avastin/placebo or any of
the study drugs
? Active infection requiring intravenous antibiotics at start of study
treatment
? Other malignancy within 5 years prior to study enrollment, except for
carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous cell skin cancer,
localized prostate cancer or ductal carcinoma in situ treated with
curative intent
? Pregnant or lactating women
? Participation in any other study |
-Cualquier quimioterapia previa para GBM y astrocitomas de bajo grado.
-Cualquier radioterapia previa en el cerebro o radioterapia previa que conduce a una posible coincidencia parcial en el campo de la radiación.
-Tratamiento antiangiogénico previo o en curso (es decir, tratamientos anti-VEGF o receptor VEGF, o inhibidores de la tirosina quinasa).
-Pruebas de hemorragia reciente en la imagen del cerebro de la resonancia magnética post-operatoria.
-Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa)
- Tratamiento con cualquier otro agente experimental en los 28 días o dos semividas del agente experimental (lo que sea más prolongado) previos al primer tratamiento del estudio
- Función hematológica, renal o hepática deficiente.
- Hipertensión mal controlada .
Antecedentes de absceso o perforación gastrointestinal.
-Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo accidentes cerebro vasculares < 6 meses antes de la inclusión en el estudio, infarto de miocardio < 6 meses antes de la inclusión en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) New York Heart Association (NYHA, véase Apéndice 5) Grado II o superior, o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación o que puede interferir con el tratamiento del estudio.
Antecedentes o pruebas en la exploración física/neurológica de enfermedad en el sistema nervioso central (ej. convulsiones) no relacionadas con cáncer a menos que estén tratadas de la forma adecuada con el tratamiento médico habitual.
-Antecedentes o pruebas de diátesis hemorrágica heredada o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).
Herida grave no cicatrizada, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
-Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab/bevacizumab-placebo o cualquiera de los fármacos del estudio.
-Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (i.v.) en el inicio del tratamiento del estudio.
-Otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la inclusión en el estudio, excepto carcinoma in situ de cérvix, carcinoma basocelular o epidermoide, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal in situ tratado con fines curativos.
-Embarazo o lactancia.
-Pacientes participando en otro estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) |
Supervivencia global (SG) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
When 130 events have been observed |
Cuando se hayan obervado 130 eventos |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- 2nd and 3rd line progression free survival (PFS)
- Response, duration of response and disease control rates in 2nd and 3rd line
- Safety
- Neurocognitive function, Health Related QoL, resource utilization |
Supervivencia libre de progresión (SLP) en 2ª y 3ª línea
Respuesta, duración de la respuesta y tasas del control de la enfermedad en 2ª y 3ª línea
Seguridad
Función neurocognitiva, Calidad de Vida relacionada con la salud, utilización de recursos |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at the time of the primary endpoint (when 130 events have been observed) |
en el momento del objetivo principal (cuando se hayan observado 130 eventos) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Health related Quality of Life, Neurocognitive function |
Calidad de vida relacionada con la salud, función neurocognitiva |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Bulgaria |
Croatia |
Estonia |
France |
Greece |
Italy |
Latvia |
Portugal |
Romania |
Spain |
Sweden |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date when the LPLV occurs. LPLV is planned 30 days after the 130th OS event is reported which is estimated approximately 36 months after the FPI. |
El final del estudio se define como la fecha en que se produce la última visita del último paciente (UVUP). Se espera que la UVUP se produzca 30 días después de la comunicación del episodio de SG número 130, lo que se estima aproximadamente 36 meses después de la inclusión del primer paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |