Clinical Trial Results:
A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomised, Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of Addition of Continuous Multiple Line Bevacizumab Treatment to Lomustine in Second (2nd)-Line Followed by Standard of Care (SOC) in Third (3rd)-Line and Beyond Compared to Addition of Placebo, Following First Progression of Disease (PD1) in Patients with Glioblastoma (GBM) After First (1st)-Line Treatment with Radiotherapy, Temozolomide and Bevacizumab
Summary
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EudraCT number |
2012-003138-17 |
Trial protocol |
AT LT IT IE EE GB LV ES FI SE PT BG GR HR |
Global end of trial date |
05 May 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 May 2018
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First version publication date |
12 May 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MO28347
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01860638 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Study Acronym: TAMIGA | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
Roche Trial Information Hotline, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 61 6878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 May 2017
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy of addition of continuous multiple line bevacizumab treatment to lomustine in 2nd-line followed by SOC in 3rd-line and beyond compared to addition of bevacizumab-placebo, as measured by overall survival (OS) from randomization at first-line disease progression (PD1).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in full conformance with the International Council for Harmonisation (ICH) E6 guideline for Good Clinical Practice (GCP) and the principles of the Declaration of Helsinki, or the laws and regulations of the country in which the research was conducted, whichever afforded the greater protection to the individual. The study complied with the requirements of the ICH E2A guideline (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting). The study also complied with the European Union (EU) Clinical Trial Directive (2001/20/EC).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Aug 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 68
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 62
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 22
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Worldwide total number of subjects |
296
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EEA total number of subjects |
286
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
215
|
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From 65 to 84 years |
81
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 360 participants were screened, out of which, 296 participants were enrolled and treated at least once in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
1st-Line (1L) Treatment
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Arm title
|
1L Bevacizumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 1L treatment with radiotherapy, temozolomide, and bevacizumab. All 3 treatments were given concurrently for the first 6 weeks, followed by maintenance therapy consisting of 6 cycles (of 28 days each) of temozolomide plus bevacizumab, followed by bevacizumab monotherapy until PD1 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Bevacizumab was administered at a dose of 10 milligrams per kilogram (mg/kg) as intravenous (IV) infusion every 2 weeks (Q2W) for first 30 weeks, followed by bevacizumab at a dose of 15 mg/kg as IV infusion every 3 weeks (Q3W) as monotherapy until PD1 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Period 2
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Period 2 title |
2L Treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
2L: Placebo + Lomustine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab-placebo plus lomustine until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo matched to bevacizumab was administered as IV infusion Q2W until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
Lomustine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Cecenu
|
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Lomustine was administered at a dose of 90 milligrams per square meter (mg/m^2) orally (PO) every 6 weeks (Q6W), with a cap of 160 mg/m^2 per dose. In the absence of hematologic toxicity following the first dose, the second and subsequent doses could be increased up to 110 mg/m^2 PO Q6W, with a cap of 200 mg/m^2 per dose until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
|
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Arm title
|
2L: Bevacizumab + Lomustine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab plus lomustine until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lomustine
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Cecenu
|
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Lomustine was administered at a dose of 90 mg/m^2 PO Q6W, with a cap of 160 mg/m^2 per dose. In the absence of hematologic toxicity following the first dose, the second and subsequent doses could be increased up to 110 mg/m^2 PO Q6W, with a cap of 200 mg/m^2 per dose until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg as IV infusion Q2W until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Period 3
|
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Period 3 title |
3L Treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
3L: Placebo + SOC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After PD2, participants continued 3L treatment as per assigned arm and received bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD3 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo matched to bevacizumab was administered as IV infusion Q2W until PD3 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Arm title
|
3L: Bevacizumab + SOC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After PD2, participants continued 3L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD3 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg as IV infusion Q2W until PD3 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Period 4
|
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Period 4 title |
4L Treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
4L: Placebo + SOC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After PD3, participants continued 4L treatment as per assigned arm and received bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD4 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo matched to bevacizumab was administered as IV infusion Q2W until PD4 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Arm title
|
4L: Bevacizumab + SOC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After PD3, participants continued 4L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD4 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg as IV infusion Q2W until PD4 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Period 5
|
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Period 5 title |
5L Treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
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5L: Placebo + SOC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After PD4, participants continued 5L treatment as per assigned arm and received bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD5 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab-Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Placebo matched to bevacizumab was administered as IV infusion Q2W until PD5 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Arm title
|
5L: Bevacizumab + SOC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After PD4, participants continued 5L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD5 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg as IV infusion Q2W until PD5 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Period 6
|
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Period 6 title |
6L Treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
6L: Bevacizumab + SOC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After PD5, participants continued 6L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD6 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Avastin
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg as IV infusion Q2W until PD6 or unacceptable toxicity/consent withdrawal.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
1L Bevacizumab
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Reporting group description |
Participants received 1L treatment with radiotherapy, temozolomide, and bevacizumab. All 3 treatments were given concurrently for the first 6 weeks, followed by maintenance therapy consisting of 6 cycles (of 28 days each) of temozolomide plus bevacizumab, followed by bevacizumab monotherapy until PD1 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
1L Bevacizumab
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Reporting group description |
Participants received 1L treatment with radiotherapy, temozolomide, and bevacizumab. All 3 treatments were given concurrently for the first 6 weeks, followed by maintenance therapy consisting of 6 cycles (of 28 days each) of temozolomide plus bevacizumab, followed by bevacizumab monotherapy until PD1 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
2L: Placebo + Lomustine
|
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Reporting group description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab-placebo plus lomustine until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
2L: Bevacizumab + Lomustine
|
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Reporting group description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab plus lomustine until PD2 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
3L: Placebo + SOC
|
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Reporting group description |
After PD2, participants continued 3L treatment as per assigned arm and received bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD3 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
3L: Bevacizumab + SOC
|
||
Reporting group description |
After PD2, participants continued 3L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD3 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
4L: Placebo + SOC
|
||
Reporting group description |
After PD3, participants continued 4L treatment as per assigned arm and received bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD4 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
4L: Bevacizumab + SOC
|
||
Reporting group description |
After PD3, participants continued 4L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD4 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
5L: Placebo + SOC
|
||
Reporting group description |
After PD4, participants continued 5L treatment as per assigned arm and received bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD5 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
5L: Bevacizumab + SOC
|
||
Reporting group description |
After PD4, participants continued 5L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD5 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Reporting group title |
6L: Bevacizumab + SOC
|
||
Reporting group description |
After PD5, participants continued 6L treatment as per assigned arm and received bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator until PD6 or unacceptable toxicity/consent withdrawal. | ||
Subject analysis set title |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab-placebo plus lomustine until PD2. After PD2, participants continued 3L and subsequent lines of treatment with bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Participants were analyzed as randomized.
|
||
Subject analysis set title |
Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab plus lomustine until PD2. After PD2, participants continued 3L and subsequent lines of treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Participants were analyzed as randomized.
|
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Subject analysis set title |
No 2L received (Safety)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who discontinued before randomization or who did not receive any study treatment after randomization were analyzed as 'No 2L received'.
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Subject analysis set title |
Placebo + Lomustine/SOC (Safety)
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab-placebo plus lomustine until PD2. After PD2, participants continued 3L and subsequent lines of treatment with bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator and. Participants were analyzed as treated.
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||
Subject analysis set title |
Bevacizumab + Lomustine/SOC (Safety)
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab plus lomustine until PD2. After PD2, participants continued 3L and subsequent lines of treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Participants were analyzed as treated.
|
||
Subject analysis set title |
Placebo + Lomustine/SOC (Safety 2L+)
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||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab-placebo plus lomustine until PD2. After PD2, participants continued 3L treatment with bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Analysis set included all participants who received at least one dose of 2L study treatment. Participants were analyzed as treated during 2L and 3L.
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Subject analysis set title |
Bevacizumab + Lomustine/SOC (Safety 2L+)
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy who were randomized to this group received bevacizumab plus lomustine until PD2. After PD2, participants continued 3L treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Analysis set included all participants who received at least one dose of 2L study treatment. Participants were analyzed as treated during 2L and 3L.
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Subject analysis set title |
Placebo + Lomustine/SOC (Safety 4L+)
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
After PD3, participants who chose to continue their assigned treatment received 4L and later lines of treatment with bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Analysis set included all participants who received at least one dose of 4L study treatment. Participants were analyzed as treated during 4L and later lines.
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Subject analysis set title |
Bevacizumab + Lomustine/SOC (Safety 4L+)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
After PD3, participants who chose to continue their assigned treatment received 4L and later lines of treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Analysis set included all participants who received at least one dose of 4L study treatment. Participants were analyzed as treated during 4L and later lines.
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Subject analysis set title |
Cross-over (Safety 4L+)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
After PD3, participants who chose to cross-over their treatment from bevacizumab-placebo to bevacizumab received 4L and later lines of treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator. Analysis set included all participants who received at least one dose of 4L study treatment. Participants were analyzed as treated during 4L and later lines.
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|
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End point title |
Percentage of Participants Who Died of any Cause From Randomization until End of Study [1] | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who died of any cause from randomization/PD1 until end of study was reported. Analysis was performed on Intent-to-treat (ITT) Population, which included all randomized participants. Participants were analyzed as randomized.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization at PD1 until death from any cause or end of study (overall approximately 35 months)
|
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Results were reported descriptively and were not planned to be analyzed for statistically significant differences between groups |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the time from randomization until death from any cause. Participants who were alive at the time of analysis (clinical cut-off) and participants who were lost to follow-up were censored at their last clinical assessment date. Median OS time and 95 percent (%) confidence interval (CI) were estimated using Kaplan-Meier method. Analysis was performed on ITT Population.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From randomization at PD1 until death from any cause or end of study (overall approximately 35 months)
|
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Test stratified by time to PD1 (before versus after completion of 1L maintenance therapy) and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) at randomization (0 versus 1/2).
|
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Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
123
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.04
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||
upper limit |
1.59 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
123
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.04
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
80% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.79 | ||||||||||||
upper limit |
1.37 |
|
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End point title |
Percentage of Participants Alive at 6, 12, and 18 Months After Randomization | |||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants alive (event-free rate) and 95% CI were estimated using Kaplan-Meier method. Analysis was performed on ITT Population. Here, 'n' signifies number of participants remaining at risk at indicated time point for each arm, respectively.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
At 6, 12, and 18 months after randomization/PD1 (overall up to approximately 35 months)
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|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
6 Months: Two-sided log-rank test stratified by time to PD1 (before versus after completion of 1L maintenance therapy) and ECOG PS at randomization (0 versus 1/2). Correct number of subjects included in analysis=54.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
123
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in OS Rate | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
9.2
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-9.3 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
27.7 | |||||||||||||||||||||
Notes [2] - The 95% CI was calculated using Greenwood’s formula. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
18 Months: Two-sided log-rank test stratified by time to PD1 (before versus after completion of 1L maintenance therapy) and ECOG PS at randomization (0 versus 1/2). Correct number of subjects included in analysis=6.
|
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Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
123
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in OS Rate | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-4.7
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-15.4 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
5.9 | |||||||||||||||||||||
Notes [3] - The 95% CI was calculated using Greenwood’s formula. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
12 Months: Two-sided log-rank test stratified by time to PD1 (before versus after completion of 1L maintenance therapy) and ECOG PS at randomization (0 versus 1/2). Correct number of subjects included in analysis=12.
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
123
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in OS Rate | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-4.8
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-18.9 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
9.4 | |||||||||||||||||||||
Notes [4] - The 95% CI was calculated using Greenwood’s formula. |
|
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End point title |
Percentage of Participants with PD2 (Assessed According to Modified Response Assessment in Neuro-Oncology [RANO] Criteria) or Death From Any Cause | ||||||||||||
End point description |
As per the modified RANO criteria, progression was defined as: greater than or equal to (>/=) 25% increase in the sum of products of perpendicular diameters of enhancing lesions compared with the smallest tumor measurement obtained either at baseline or at best response, on stable/increasing corticosteroids dose; significant increase in non-enhancing T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) lesions, not caused by comorbid events; any new lesions; clear clinical deterioration (not attributable to other non-tumor causes or decreases in corticosteroid dose); failure to return for evaluation due to death or deteriorating condition; or clear progression of non-measurable disease. Analysis was performed on ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first administration of randomized treatment until PD2 or death from any cause (overall approximately 18 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) on 2L Treatment Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
PFS on 2L treatment was defined as the time from randomization/PD1 until PD2 or death from any cause, whichever occurred first. As per the modified RANO criteria, progression was defined as: >/=25% increase in the sum of products of perpendicular diameters of enhancing lesions compared with the smallest tumor measurement obtained on study, on stable/increasing corticosteroid dose; significant increase in non-enhancing T2/FLAIR lesions, not caused by comorbid events; any new lesions; clear clinical deterioration (not attributable to other non-tumor causes or decreases in corticosteroid dose); failure to return for evaluation due to death or deteriorating condition; or clear progression of non-measurable disease. Participants without an event were censored at the date of their last evaluable tumor assessment or, if this is not available, at date of randomization. Median PFS on 2L treatment and 95% CI were estimated using Kaplan-Meier method. Analysis was performed on ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first administration of randomized treatment until PD2 or death from any cause (overall approximately 18 months)
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Test stratified by time to PD1 (before versus after completion of 1L maintenance therapy) and ECOG PS at randomization (0 versus 1/2).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
123
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with PD3 (Assessed According to Modified RANO Criteria) or Death from any Cause | ||||||||||||
End point description |
As per the modified RANO criteria, progression was defined as: >/=25% increase in the sum of products of perpendicular diameters of enhancing lesions compared with the smallest tumor measurement obtained either at baseline or at best response, on stable/increasing corticosteroid dose; significant increase in non-enhancing T2/FLAIR lesions, not caused by comorbid events; any new lesions; clear clinical deterioration (not attributable to other non-tumor causes or decreases in corticosteroid dose); failure to return for evaluation due to death or deteriorating condition; or clear progression of non-measurable disease. Analysis was performed on ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first administration of randomized treatment until PD3 or death from any cause (overall approximately 35 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
PFS on 3L Treatment Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
PFS on 3L treatment: the time from randomization/PD1 until PD3 or death from any cause, whichever occurred first. As per the modified RANO criteria, progression was defined as: >/=25% increase in sum of products of perpendicular diameters of enhancing lesions compared to smallest measurements on study, on stable/increasing corticosteroid dose; significant increase in non-enhancing T2/FLAIR lesions, not caused by comorbid events; any new lesions; clear clinical deterioration (not attributable to other non-tumor causes or decreases in corticosteroid dose); failure to return for evaluation due to death or deteriorating condition; or clear progression of non-measurable disease. Participants who were alive and for whom PD3 was not observed were censored at the last time known to be alive. Participants who died (at PD2/before PD3) were censored at the date of death. Median PFS on 3L treatment and 95% CI were estimated using Kaplan-Meier method. Analysis was performed on ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first administration of randomized treatment until PD3 or death from any cause (overall approximately 35 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Test stratified by time to PD1 (before versus after completion of 1L maintenance therapy) and ECOG PS at randomization (0 versus 1/2).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
123
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.81
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.52 | ||||||||||||
upper limit |
1.28 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with PD3 after PD2 (Assessed According to Modified RANO Criteria) or Death from any Cause | ||||||||||||
End point description |
As per the modified RANO criteria, progression was defined as: >/=25% increase in the sum of products of perpendicular diameters of enhancing lesions compared with the smallest tumor measurement obtained either at baseline or at best response, on stable/increasing corticosteroid dose; significant increase in non-enhancing T2/FLAIR lesions, not caused by comorbid events; any new lesions; clear clinical deterioration (not attributable to other non-tumor causes or decreases in corticosteroid dose); failure to return for evaluation due to death or deteriorating condition; or clear progression of non-measurable disease. Analysis was performed on ITT Population. Participants without a PD2 and without the start of 3L treatment were excluded from this analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first administration of treatment after PD2 until PD3 or death from any cause (overall approximately 26 months)
|
||||||||||||
|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Restricted PFS on 3L Treatment (PFS3R) Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
PFS3R was defined as the time from first administration of randomized treatment after PD2 until PD3 or death from any cause, whichever occurred first. As per the modified RANO criteria, progression was defined as: >/=25% increase in the sum of products of perpendicular diameters of enhancing lesions, on stable/increasing corticosteroid dose; significant increase in non-enhancing T2/FLAIR lesions; any new lesions; clear clinical deterioration; failure to return for evaluation due to death or deteriorating condition; or clear progression of non-measurable disease. Participants without an event were censored at the date of their last evaluable tumor assessment or, if this was not available, at date of first administration of randomized treatment after PD2. Median PFS3R and 95% CI were estimated using Kaplan-Meier method. Analysis was performed on ITT Population. Participants without a PD2 and without the start of 3L treatment were excluded from this analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first administration of treatment after PD2 until PD3 or death from any cause (overall approximately 26 months)
|
||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Test stratified by time to PD1 (before versus after completion of 1L maintenance therapy) and ECOG PS at randomization (0 versus 1/2).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo + Lomustine/SOC (ITT) v Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
50
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.37 | ||||||||||||
upper limit |
1.33 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with 2L Objective Response of Complete Response (CR) or Partial Response (PR) Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
2L objective response was defined as the CR/PR recorded from the date of randomization/PD1 until PD2, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of 2L-treatment, whichever occurred first. Modified RANO criteria: CR was defined as complete disappearance of all enhancing disease, sustained for at least 4 weeks; no new lesions; stable or improved non-enhancing (T2/FLAIR) lesions; no corticosteroids; and clinical status of stable or improved. PR was defined as >/=50% decrease compared with baseline in all measurable enhancing lesions, sustained for at least 4 weeks; no progression of non-measurable T1-enhancing disease; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions on the same or lower dose of corticosteroids compared to baseline; and clinical status of stable or improved. The 95% CI was computed using Clopper-Pearson approach. Analysis was performed on ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization/PD1 until PD2, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of 2L-treatment, whichever occurred first (approximately 18 months overall)
|
||||||||||||
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Notes [5] - Participants with a valid response assessment [6] - Participants with a valid response assessment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with 3L Objective Response of CR or PR Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
3L objective response was defined as the CR/PR recorded from first administration of randomized treatment after PD2 until PD3, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of 3L-treatment, whichever occurred first. Modified RANO criteria: CR was defined as complete disappearance of all enhancing disease, sustained for at least 4 weeks; no new lesions; stable or improved non-enhancing (T2/FLAIR) lesions; no corticosteroids; and clinical status of stable or improved. PR was defined as >/=50% decrease compared with baseline in all measurable enhancing lesions, sustained for at least 4 weeks; no progression of non-measurable T1-enhancing disease; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions on the same or lower dose of corticosteroids compared to baseline; and clinical status of stable or improved. The 95% CI was computed using Clopper-Pearson approach. Analysis was performed on ITT Population.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From PD2 until PD3, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of study treatment, whichever occurs first (approximately 26 months overall)
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Notes [7] - Participants with PD2, start of 3L treatment, and valid response assessment [8] - Participants with PD2, start of 3L treatment, and valid response assessment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with 2L Disease Control as CR, PR, or Stable Disease (SD) Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
2L disease control was defined as CR, PR, or SD recorded from the date of randomization/PD1 until PD2, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of 2L-treatment, whichever occurred first. Tumor response was assessed according to modified RANO criteria. CR: complete disappearance of all enhancing disease, sustained >/=4 weeks; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; no corticosteroids; and clinical status of stable or improved. PR: >/=50% decrease compared with baseline in all measurable enhancing lesions, sustained >/=4 weeks; no progression of non-measurable T1-enhancing disease; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; and clinical status of stable or improved. SD: absence of CR, PR, or progression; stable non-enhancing lesions; and clinical status of stable or improved. The 95% CI was computed using Clopper-Pearson approach. Analysis was performed on ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization/PD1 until PD2, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of 2L-treatment, whichever occurred first (approximately 18 months overall)
|
||||||||||||
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|||||||||||||
Notes [9] - Participants with a valid response assessment [10] - Participants with a valid response assessment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with 3L Disease Control as CR, PR, or SD Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
3L disease control was defined as a CR, PR, or SD recorded from first administration of randomized treatment after PD2 until PD3, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of 3L-treatment, whichever occurred first. According to modified RANO criteria, CR: complete disappearance of all enhancing disease, sustained >/=4 weeks; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; no corticosteroids; and clinical status of stable or improved. PR: >/=50% decrease compared with baseline in all measurable enhancing lesions, sustained >/=4 weeks; no progression of non-measurable T1-enhancing disease; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; and clinical status of stable or improved. SD: absence of CR, PR, or progression; stable non-enhancing lesions; and clinical status of stable or improved. The 95% CI was computed using Clopper-Pearson approach. Analysis was performed on ITT Population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From PD2/start of 3L-treatment until PD3, death, subsequent anticancer therapy, operation/re-operation for glioblastoma, or 13 weeks after last administration of 3L-treatment, whichever occurred first (approximately 26 months overall)
|
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|
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Notes [11] - Participants with PD2, start of 3L treatment, and valid response assessment [12] - Participants with PD2, start of 3L treatment, and valid response assessment |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of 2L Objective Response (DOR2) Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
Duration of 2L objective response was defined as the time interval from the first assessment of CR or PR after randomization/PD1 until PD2, death from any cause, subsequent anticancer therapy, whichever occurred first. Tumor response was assessed according to modified RANO criteria. CR: complete disappearance of all enhancing disease, sustained >/=4 weeks; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; no corticosteroids; and clinical status of stable or improved. PR: >/=50% decrease compared with baseline in all measurable enhancing lesions, sustained >/=4 weeks; no progression of non-measurable T1-enhancing disease; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; and clinical status of stable or improved. Median DOR2 and 95% CI were assessed using Kaplan-Meier method. Analysis was performed on ITT Population. The data ‘99999 (99999 to 99999)’ in the results signifies that median and corresponding CI could not be calculated as no participants experienced a CR or PR.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first occurrence of CR/PR after randomization/PD1 until PD2, death from any cause, subsequent anticancer therapy, whichever occurred first (approximately 18 months overall)
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of 3L Objective Response (DOR3) Assessed According to Modified RANO Criteria | ||||||||||||
End point description |
Duration of 3L objective response was defined as the time interval from the first assessment of CR or PR after PD2 until PD3, death from any cause, subsequent anticancer therapy, whichever occurred first. Tumor response was assessed according to modified RANO criteria. CR: complete disappearance of all enhancing disease, sustained >/=4 weeks; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; no corticosteroids; and clinical status of stable or improved. PR: >/=50% decrease compared with baseline in all measurable enhancing lesions, sustained >/=4 weeks; no progression of non-measurable T1-enhancing disease; no new lesions; stable/improved non-enhancing lesions; and clinical status of stable or improved. Median DOR3 and 95% CI were assessed using Kaplan-Meier method. Analysis was performed on ITT Population. ‘99999 (99999 to 99999)’ = median and corresponding CI could not be calculated as insufficient number of participants (<50%) experienced a CR or PR.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From first occurrence of CR/PR after PD2 until PD3, subsequent anticancer therapy, or death from any cause, whichever occurred first (approximately 26 months overall)
|
||||||||||||
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
1L Treatment: Change From Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) Core 30 (C30) Global Health Status/Global QoL Scale Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a validated self-report measure consisting of 30 questions incorporated into five functional scales (Physical, Role, Cognitive, Emotional, and Social scales), three symptom scales (fatigue, pain, nausea and vomiting scales), a global health status/global quality-of-life (QoL) scale, and single items (dyspnea, insomnia, anorexia, constipation, diarrhea, and financial impact). Most questions used 4-point scale (1='Not at all' to 4='Very much'), while 2 questions used 7-point scale (1='very poor' to 7='Excellent'). Scores were averaged, transformed to 0-100 scale; where higher score for global health status/global QoL = better health related quality of life (HRQoL). Analysis was performed on enrolled analysis set, which included all participants enrolled in the study regardless of whether they received any trial drug. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline;Week(Wk)3,5;end of Wk6;Maintenance:Day(D)1 (Visit[V]1), D15(V2) Cycles(C)1-6 Q4W;Monotherapy:V1-V44 Q3W;Safety Follow-up(FU) (30 days after last 1L dose);PD FUs(8 Wk after Safety FU [PD FU1],then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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Notes [13] - ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in EORTC QLQ C30 Global Health Status/Global QoL Scale Score | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a validated self-report measure consisting of 30 questions incorporated into five functional scales (Physical, Role, Cognitive, Emotional, and Social scales), three symptom scales (fatigue, pain, nausea and vomiting scales), a global health status/global quality-of-life (QoL) scale, and single items (dyspnea, insomnia, anorexia, constipation, diarrhea, and financial impact). Most questions used 4-point scale (1='Not at all' to 4='Very much'), while 2 questions used 7-point scale (1='very poor' to 7='Excellent'). Scores were averaged, transformed to 0-100 scale; where higher score for global health status/global QoL = better HRQoL. Analysis was performed on ITT population. 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively. ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or standard deviation (SD) was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline (2L treatment V1); 2L treatment: V2-V41 (Q2W) until PD2; 3L treatment: V1-V61 (Q2W) until PD3; Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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End point title |
1L Treatment: Change From Baseline in EORTC QLQ Brain Cancer Module 20 (BN20) Multiple Item Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The BN20 consists of 4 multiple items scales (future uncertainty [FtUn], visual disorder [VsDr], motor dysfunction [MtDf], communication deficit [CmDf]) and 7 single items (headache, seizures, drowsiness, hair loss, itching, difficulty with bladder control, and weakness of both legs). All questions used 4-point scale (1='Not at all' to 4='Very much'). Multiple item scores were transformed to a 0-100 scale, where higher score=more severe symptoms/poor QoL. The change from baseline in multiple items scales score at different time points is reported. Analysis was performed on enrolled analysis set. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point; ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Wk 3, 5; end of Wk6; Maintenance: D1(V1), D15(V2) of C1-6 (Q4W); Monotherapy: V1-V44 (Q3W); Safety FU (30 days after last 1L dose); PD FUs (8 Wk after Safety FU [PD FU1], then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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End point title |
2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in EORTC QLQ BN20 Multiple Item Score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The BN20 consists of 4 multiple items scales (future uncertainty [FtUn], visual disorder [VsDr], motor dysfunction [MtDf], communication deficit [CmDf]) and 7 single items (headache, seizures, drowsiness, hair loss, itching, difficulty with bladder control, and weakness of both legs). All questions used 4-point scale (1='Not at all' to 4='Very much'). Multiple item scores were transformed to a 0-100 scale, where higher score=more severe symptoms/poor QoL. The change from baseline in multiple items scales score at different time points is reported. Analysis was performed on ITT population. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively; ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or SD was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline (2L treatment V1); 2L treatment: V2-V41 (Q2W) until PD2; 3L treatment: V1-V61 (Q2W) until PD3; Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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End point title |
Percentage of Participants with Mini Mental Status Examination (MMSE) Score <27 or >/=27 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The MMSE score measures general cognitive functioning (via following subscales: orientation, memory, attention, concentration, naming, repetition, comprehension, and ability to create a sentence and to copy two intersecting polygons). It was used to screen for cognitive impairment at a given point in time. Total score is derived from sub-scores; total score ranged from 0 to 30, with higher score = better cognitive state. Percentage of participants with MMSE total score <27 or >/=27 is reported at Baseline and 2L-Baseline. Analysis was performed on enrolled analysis set for Baseline and on ITT population for 2L Baseline. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure at Baseline/2L Baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline [for 1L Bevacizumab] and 2L Baseline [for Placebo + Lomustine/SOC (ITT) and Bevacizumab + Lomustine/SOC (ITT)]
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End point title |
1L Treatment: Change From Baseline in Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R) Part A (Immediate Recall) z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HVLT-R is a test of learning and memory consisting of 3 parts (Part A, B, and C). In Part A (immediate recall), the participant was asked to learn and recall a list of 12 words over three trials. The Part A score ranges from 0 to 36, with higher scores = better memory. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age at enrollment. The change from Baseline in z-scores was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on enrolled analysis set. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point; ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Maintenance: D1(V1) Cycles 1, 3, 5 (Q4W); Monotherapy: every 3rd visit starting from V1 to V43 (Q3W); Safety FU (30 days after last 1L dose); PD FUs (8 Wk after Safety FU [PD FU1], then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in HVLT-R Part A (Immediate Recall) z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HVLT-R is a test of learning and memory consisting of 3 parts (Part A, B, and C). In Part A (immediate recall), the participant was asked to learn and recall a list of 12 words over three trials. The Part A score ranges from 0 to 36, with higher scores = better memory. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age at enrollment. The change from 2L Baseline in z-scores was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on ITT population. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively; ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or SD was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline; 2L treatment: every 6th visit starting from V7 to V43 (Q2W); 3L treatment: every 6th visit starting from V1 to V37, V49, V61 (Q2W); Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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End point title |
1L Treatment: Change From Baseline in HVLT-R Part B (Delayed Recall) z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HVLT-R is a test of learning and memory consisting of 3 parts (Part A, B, C). In Part B (delayed recall), the participant was asked to recall the words learned in Part A after a delay of 20 minutes. The Part B score ranged from 0 to 12, with higher scores = better memory. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age at enrollment. The change from Baseline in z-score was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on enrolled analysis set. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point; ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Maintenance: D1(V1) Cycles 1, 3, 5 (Q4W); Monotherapy: every 3rd visit starting from V1 to V43 (Q3W); Safety FU (30 days after last 1L dose); PD FUs (8 Wk after Safety FU [PD FU1], then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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End point title |
2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in HVLT-R Part B (Delayed Recall) z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HVLT-R is a test of learning and memory consisting of 3 parts (Part A, B, C). In Part B (delayed recall), the participant was asked to recall the words learned in Part A after a delay of 20 minutes. The Part B score ranged from 0 to 12, with higher scores = better memory. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age at enrollment. The change from Baseline in z-score was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on ITT population. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively; ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or SD was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline; 2L treatment: every 6th visit starting from V7 to V43 (Q2W); 3L treatment: every 6th visit starting from V1 to V37, V49, V61 (Q2W); Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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End point title |
1L Treatment: Change From Baseline in HVLT-R Part C (Delayed Recognition) z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HVLT-R is a test of learning and memory consisting of 3 parts (Part A, B, C). In Part C (delayed recognition), the participant was asked to identify the list of 12 words learned in Part A from distractors. The Part C score ranged from -12 to 12, with higher scores = better memory. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age at enrollment. The change from Baseline in z-score was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on enrolled analysis set. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point; ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Maintenance: D1(V1) Cycles 1, 3, 5 (Q4W); Monotherapy: every 3rd visit starting from V1 to V43 (Q3W); Safety FU (30 days after last 1L dose); PD FUs (8 Wk after Safety FU [PD FU1], then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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End point title |
2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in HVLT-R Part C (Delayed Recognition) z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HVLT-R is a test of learning and memory consisting of 3 parts (Part A, B, C). In Part C (delayed recognition), the participant was asked to identify the list of 12 words learned in Part A from distractors. The Part C score ranged from -12 to 12, with higher scores = better memory. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age at enrollment. The change from Baseline in z-score was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on ITT population. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively; ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or SD was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline; 2L treatment: every 6th visit starting from V7 to V43 (Q2W); 3L treatment: every 6th visit starting from V1 to V37, V49, V61 (Q2W); Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
1L Treatment: Change From Baseline in Controlled Oral Word Association (COWA) z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
COWA is a test of phonemic verbal fluency. The participant was asked to produce as many words as possible in 60 seconds beginning with a specified letter (for 3 pre-specified letters). The total COWA score was calculated as the sum of acceptable words generated for each letter tested, with higher score indicating lower cognitive impairment. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s gender. The change from Baseline in z-score was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on enrolled analysis set. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point; ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Maintenance: D1(V1) Cycles 1, 3, 5 (Q4W); Monotherapy: every 3rd visit starting from V1 to V43 (Q3W); Safety FU (30 days after last 1L dose); PD FUs (8 Wk after Safety FU [PD FU1], then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in COWA z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
COWA is a test of phonemic verbal fluency. The participant was asked to produce as many words as possible in 60 seconds beginning with a specified letter (for 3 pre-specified letters). The total COWA score was calculated as the sum of acceptable words generated for each letter tested, with higher score indicating lower cognitive impairment. The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s gender. The change from Baseline in z-score was then calculated for each time point and is reported here. Analysis was performed on ITT population. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively; ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or SD was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline; 2L treatment: every 6th visit starting from V7 to V43 (Q2W); 3L treatment: every 6th visit starting from V1 to V37, V49, V61 (Q2W); Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
1L Treatment: Change From Baseline in Trail-Making Test (TMT) Part A z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TMT Part A test required the participant to connect circles numbered 1 - 25 in numerical order from 1 to 25, as fast as possible. The Part A score was the total time-to-completion, in seconds (higher scores reveal greater impairment), if the test was completed. If the test was not completed, the Part A score was adjusted based on the last number correctly reached on the test, as follows: Part A score = 25*(total time-to-completion/last number correctly reached). The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age and education at enrollment. The z-scores were multiplied by -1 (negative values=performance below the mean). Analysis was performed on enrolled analysis set. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point; ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Maintenance: D1(V1) Cycles 1, 3, 5 (Q4W); Monotherapy: every 3rd visit starting from V1 to V43 (Q3W); Safety FU (30 days after last 1L dose); PD FUs (8 Wk after Safety FU [PD FU1], then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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No statistical analyses for this end point |
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2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in TMT Part A z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TMT Part A test required the participant to connect circles numbered 1-25 in numerical order from 1 to 25, as fast as possible. The Part A score = total time-to-completion, in seconds (higher scores reveal greater impairment), if the test was completed. Otherwise, the Part A score was adjusted based on the last number correctly reached, as follows: Part A score = 25*(total time-to-completion/last number correctly reached). The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age and education. The z-scores were multiplied by -1 (negative values=performance below the mean). Analysis was performed on ITT population. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively; ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or SD was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline; 2L treatment: every 6th visit starting from V7 to V43 (Q2W); 3L treatment: every 6th visit starting from V1 to V37, V49, V61 (Q2W); Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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1L Treatment: Change From Baseline in TMT Part B z-score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TMT Part B required the participant to connect 25 circles numbered 1-13 and A-L in order (1-A-2-B...) as fast as possible. The Part B score was the total time-to-completion, in seconds (higher scores=greater impairment), if the test was completed. If the test was not completed, the Part B score was adjusted based on the number of circles correctly connected on the test, as follows: Part B score = 25*(total time-to-completion/last number of correctly connected circle). The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age and education. The z-scores were multiplied by -1 (negative values=performance below the mean). Analysis was performed on enrolled analysis set. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point; ‘99999’=SD could not be calculated as only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline; Maintenance: D1(V1) Cycles 1, 3, 5 (Q4W); Monotherapy: every 3rd visit starting from V1 to V43 (Q3W); Safety FU (30 days after last 1L dose); PD FUs (8 Wk after Safety FU [PD FU1], then every 12 Wk until PD1) (up to 41 months overall)
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End point title |
2L and 3L Treatment: Change From 2L Baseline in TMT Part B z-score | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TMT Part B required the participant to connect 25 circles numbered 1-13 and A-L in order (1-A-2-B...) as fast as possible. The Part B score=total time-to-completion in seconds (higher scores=greater impairment), if the test was completed. Otherwise, Part B score was adjusted based on the number of circles correctly connected, as follows: Part B score=25*(total time-to-completion/last number of correctly connected circle). The raw scores were normalized into standardized z-scores for each time point using participant’s age and education. The z-scores were multiplied by -1 (negative values=performance below the mean). Analysis was performed on ITT population. 'Number of Subject Analysed'=participants evaluable for this outcome measure; 'n'=participants evaluable at specified time point for different arms, respectively; ‘99999’=either data were not available because no participant was evaluable or SD was not available because only 1 participant was evaluable at indicated time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
2L Baseline; 2L treatment: every 6th visit starting from V7 to V43 (Q2W); 3L treatment: every 6th visit starting from V1 to V37, V49, V61 (Q2W); Safety FU (30 days after last 3L dose); PD FU1 (8 Wk after Safety FU); end of study (up to 41 months overall)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with Hospitalizations According to Type of Hospitalizations | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with hospitalizations according to type of hospitalizations (emergency room, normal hospital room, intensive care unit [ICU]/critical care unit [CCU]) was reported. One participant could have more than one type of hospitalization. Analysis was performed on safety set, which included all participants who received at least one dose of any study treatment. 'Number of Subject Analysed'=Number of participants hospitalized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to death or study withdrawal/study end (up to 41 months overall)
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Notes [14] - No participant was hospitalized in this arm |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Hospitalizations According to Type of Hospitalizations | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Duration of hospitalization (in days) according to type of hospitalizations (emergency room, normal hospital room, ICU/CCU) was reported. Analysis was performed on safety set. 'Number of Subject Analysed'=Number of participants hospitalized; 'n'=participants evaluable for specified category for different arms, respectively.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to death or study withdrawal/study end (up to 41 months overall)
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Notes [15] - No participant was hospitalized in this arm. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
EuroQol Five-Dimension Questionnaire (EQ-5D) Score | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to death or study withdrawal/study end (up to 41 months overall)
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Notes [16] - Because the study was terminated early, data were not summarized and only reported in listings. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Baseline up to death or study withdrawal/study end (up to 41 months overall)
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
1L Bevacizumab
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Reporting group description |
Participants received 1L treatment with radiotherapy, temozolomide, and bevacizumab. All three treatments were given concurrently for the first 6 weeks, followed by 6 cycles (of 28 days each) of temozolomide plus bevacizumab, followed by bevacizumab monotherapy until PD1 or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Lomustine/SOC (Safety 2L+)
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Reporting group description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy were randomized and received bevacizumab-placebo plus lomustine until PD2. After PD2, eligible participants continued 3L treatment with bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator and the participant. Analysis set included all participants who received at least one dose of 2L study treatment. Participants were analyzed as treated during 2L and 3L. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bevacizumab + Lomustine/SOC (Safety 2L+)
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Reporting group description |
At PD1, eligible participants for 2L therapy were randomized and received bevacizumab plus lomustine until PD2. After PD2, eligible participants continued 3L treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator and the participant. Analysis set included all participants who received at least one dose of 2L study treatment. Participants were analyzed as treated during 2L and 3L. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Lomustine/SOC (Safety 4L+)
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Reporting group description |
After PD3, eligible participants continued 4L and later line of treatment with bevacizumab-placebo plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator and the participant. Analysis set included all participants who received at least one dose of 4L study treatment. Participants were analyzed as treated during 4L and later lines. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bevacizumab + Lomustine/SOC (Safety 4L+)
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Reporting group description |
After PD3, eligible participants continued 4L and later line of treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator and the participant. Analysis set included all participants who received at least one dose of 4L study treatment. Participants were analyzed as treated during 4L and later lines. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cross-over (Safety 4L+)
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Reporting group description |
After PD3, eligible participants cross-over from bevacizumab-placebo treatment and received 4L and later line of treatment with bevacizumab plus the appropriate SOC treatment (generally used to treat recurrence) at the discretion of the investigator and the participant. Analysis set included all participants who received at least one dose of 4L study treatment. Participants were analyzed as treated during 4L and later lines. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 Jul 2014 |
Limited 2L treatment to be given in combination with bevacizumab or bevacizumab/placebo from SOC to lomustine only, now provided as investigational medicinal product; Removed fotemustine as an option in 3L treatment; Adapted statistical analysis following suppression of stratification by SOC regimen. Changed definition of PFS3 to: ‘from randomisation to PD3 or death; Permitted participants for whom operation or re-operation was clinically indicated at PD1 to enter the study as this reflected normal clinical practice; Amended sample size calculation based on more recent data showing median PFS had changed from 9.1 months to 10.6 months. |
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16 Jan 2015 |
Changed the study phase from IIIb to II; Reduced the number of participants enrolled from 510 to 300, the number of participants randomised from 300 to 200, and the number of study centres from 130 to 65; Reduced assumed drop-out rate prior to randomisation from 41% to 20% overall; Reduced the number of OS events required for final analysis from 250 to 130; Adjusted statistical analysis for the primary endpoint OS from one-sided alpha level = 5% with a power of 80% to one-side alpha = 10% with a power of 70%. This assumed a median survival time for participants randomised to receive bevacizumab of 9 months and of 6.57 months for participants randomised to receive non-bevacizumab treatment (corresponding to a HR of 0.73). Added that for HR, 80% CI would also be calculated, in addition to the 95% CI already stated; Removed interim analysis. |
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27 Jun 2016 |
Added details regarding participant management at the end of the study for ongoing participants still benefiting from bevacizumab and/or chemotherapy; Clarified 3L and later line treatment regarding the potential use of other investigational drugs to avoid confusion with the study investigational drugs. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The study was terminated early because the primary endpoint (OS) could not be reached. |