| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active lupus nephritis |
| Nefritis lúpica activa. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lupus nephritis manifests as diverse patterns of immune complex-mediated renal disease affecting glomerular, tubulointerstitial, and vascular compartments. |
| La nefritis lúpica se manifiesta como diversos patrones de enfermedad renal mediada por inmunocomplejos que afectan a los compartimientos glomerulares, tubolintersticiales y vasculares |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| ? To assess the efficacy of 2 doses of voclosporin compared to placebo in achieving complete remission after 24 weeks of therapy in subjects with active Lupus Nephritis (LN). |
| ?Valorar la eficacia de 2 dosis de voclosporina comparadas con placebo para lograr la remisión completa tras 24 semanas de tratamiento en pacientes con nefritis lúpica activa |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To assess the safety and tolerability of 2 doses of voclosporin over 48 weeks
compared to placebo in subjects with active LN.
? To assess the efficacy of 2 doses of voclosporin versus placebo over 48 weeks in
subjects with active LN. |
? Valorar la seguridad y la tolerabilidad de 2 dosis de voclosporina durante 48 semanas en comparación con placebo en pacientes con nefritis lúpica activa.
? Valorar la eficacia de 2 dosis de voclosporina en comparación con placebo durante 48 semanas en pacientes con nefritis lúpica activa. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent (by subject or legally acceptable representative) before any study-specific procedures are performed.
2. Male or female subjects aged 18 to 75 years inclusive at the time of consent.
3. Diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE) according to the American College of Rheumatology criteria (1997; see Appendix 7).
4. Kidney biopsy within 6 months prior to screening (Visit 1) with a histologic diagnosis of lupus nephritis International Society of Nephrology/Renal Pathology Society Classes III, IV-S or IV-G, (A) or (A/C); or Class V, alone or in combination with Class III or IV; see Appendix 5.
5. Laboratory evidence of active nephritis at screening, defined as:
? Class III
Confirmed proteinuria ?2,000 mg/24 hours when assessed by 24 hour urine
collection, defined by a urine protein/creatinine ratio (UPCR) of ?2 mg/mg
assessed in a first morning void urine specimen (2 samples).
? Class IV-S or Class IV-G
Confirmed proteinuria ?1,500 mg/24 hours when assessed by 24 hour urine
collection, defined by a UPCR of ?1.5 mg/mg assessed in a first morning
void urine specimen (2 samples).
? Class V (alone or in combination with Class III or IV)
Confirmed proteinuria ?2,000 mg/24 hours when assessed by 24 hour urine
collection, defined by a UPCR of ?2 mg/mg assessed in a first morning
void urine specimen (2 samples).
6. In the opinion of the Investigator, subject requires high dose corticosteroids and immunosuppressive therapy. |
1. Consentimiento informado por escrito (del sujeto o su representante legal) antes de que se realice ningún procedimiento específico del estudio.
2. Varones o mujeres de 18 a 75 años de edad, inclusive, en el momento del consentimiento.
3. Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) según los criterios del American College of Rheumatology (1997; véase el apéndice 7).
4.Biopsia renal en los 6 meses previos a la selección (visita 1) con un diagnóstico histológico de nefritis lúpica de las clases III, IV-S o IV-G, (A) o (A/C) de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society, o de la clase V, sola o combinada con la clase III o IV; véase el apéndice 5.
5.Pruebas analíticas de nefritis activa en la selección, definidas como:
?Clase III
Proteinuria confirmada ?2.000 mg/24 horas valorada en orina de 24 horas, definida por una relación proteína/creatinina en orina (RPCO) ?2 mg/mg valorada en la primera orina de la mañana (2 muestras).
?Clase IV-S o clase IV-G
Proteinuria confirmada ?1.500 mg/24 horas valorada en orina de 24 horas, definida por una RPCO ?1,5 mg/mg valorada en la primera orina de la mañana (2 muestras).
?Clase V (sola o combinada con la clase III o IV)
Proteinuria confirmada ?2.000 mg/24 horas valorada en orina de 24 horas, definida por una RPCO ?2 mg/mg valorada en la primera orina de la mañana (2 muestras).
6. En opinión del investigador, el sujeto precisa dosis altas de corticosteroides y tratamiento inmunosupresor. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects unable or unwilling to give written informed consent and/or to comply with study procedures.
2. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) as calculated by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation of ?45 mL/min/1.73 m2 at screening (Visit 1)
3. Currently taking or known need for any of the medications listed in Section 7.8, Prohibited Therapy and Concomitant Treatment, page 58.
4. Serum potassium >5.5 mmol/L at screening confirmed before randomization.
5. Currently requiring renal dialysis (hemodialysis or peritoneal dialysis) or expected to require dialysis during the study period.
6. A previous kidney transplant or planned transplant within study treatment period.
7. In the opinion of the Investigator, subject does not require long-term immunosuppressive treatment (in addition to corticosteroids).
8. Any known hypersensitivity or contraindication to MMF, mycophenolic acid, cyclosporine, corticosteroids or any components of these drug products.
9. Current or medical history of:
? Pancreatitis or gastrointestinal hemorrhage within 6 months prior to screening.
? Active unhealed peptic ulcer within 3 months prior to screening. If an ulcer has healed and the subject is on adequate therapy, the subject may be randomized.
? Congenital or acquired immunodeficiency.
? In the opinion of the Investigator, clinically significant drug or alcohol abuse 2 years prior to screening.
? Malignancy within 5 years of screening, with the exception of basal and squamous cell carcinomas treated by complete excision. Subjects with cervical dysplasia that is cervical intraepithelial neoplasia 1, but have been treated with conization or loop electrosurgical excision procedure, and have had a normal repeat PAP are allowed.
? Lymphoproliferative disease or previous total lymphoid irradiation.
? Severe viral infection (such as CMV, HBV, HCV) within 3 months of screening; or known human immunodeficiency virus infection.
? Active tuberculosis (TB), or known history of TB/evidence of old TB if not taking prophylaxis with isoniazid.
10. Other known clinically significant active medical conditions, such as:
? Severe cardiovascular disease including congestive heart failure, history of cardiac dysrhythmia or congenital long QT syndrome. QTcF (QT interval duration corrected for heart rate using method of Fridericia) exceeding 480 msec in the presence of a normal QRS interval (<110 msec) at time of screening will result in exclusion.
? Liver dysfunction (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, or bilirubin greater than 2.5 times the upper limit of normal) at screening and confirmed before randomization.
? Chronic obstructive pulmonary disease or asthma requiring oral steroids.
? Bone marrow insufficiency unrelated to active SLE (according to Investigator judgment) with white blood cell count <2,500/mm3; absolute neutrophil count <1.3 × 103/?L; thrombocytopenia (platelet count <50,000/mm3).
? Active bleeding disorders.
? Current infection requiring IV antibiotics.
11. Any overlapping autoimmune condition for which the condition or the treatment of the condition may affect the study assessments or outcomes (e.g., scleroderma with significant pulmonary hypertension; any condition for
which additional immunosuppression is indicated). Overlapping conditions for which the condition or treatment is not expected to affect assessments or outcomes (e.g., Sjogren?s syndrome) are not excluded.
12. Other major physical or psychiatric illness or major traumatic injury within 6 months prior to screening. |
1. Sujetos incapaces o no dispuestos a dar el consentimiento informado por escrito o a cumplir los procedimientos del estudio.
2. Índice de filtración glomerular estimado (IFGe), calculada por la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, ?45 ml/min/1,73 m2 en la selección (visita 1)
3.Ingesta actual o necesidad conocida de cualquiera de los medicamentos enumerados en la sección 7.8, Tratamiento prohibido y concomitante página 60.
4. Potasio sérico >5,5 mmol/l en la selección, confirmado antes de la aleatorización.
5.Necesidad de diálisis renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal) actual o prevista durante el período del estudio.
6.Trasplante renal previo o planeado dentro del periodo de tratamiento del estudio.
7. En opinión del investigador, el sujeto no necesita tratamiento inmunosupresor de larga duración (además de los corticosteroides).
8. Cualquier hipersensibilidad a o contraindicación de MMF, ácido micofenólico, ciclosporina o cualquier componente de estos fármacos.
9. Presencia actual o antecedentes de:
?Pancreatitis o hemorragia digestiva en los 6 meses previos a la selección.
?Úlcera péptica no cicatrizada activa en los 3 meses previos a la selección. Si la úlcera ha cicatrizado y el sujeto recibe tratamiento adecuado, puede aleatorizárse.
?Inmunodeficiencia congénita o adquirida.
?En opinión del investigador, consumo de drogas o alcohol de importancia clínica 2 años antes de la selección.
?Proceso maligno en los 5 años previos a la selección, a excepción de carcinomas basocelulares y espinocelulares tratados por escisión completa. Se permite la inclusión de las mujeres con displasia cervical que es neoplasia intraepitelial cervical 1, pero que se han tratado con un procedimiento de conización o escisión electroquirúrgica con asa y en las que una nueva citología cervical es normal.
?Enfermedad linfoproliferativa o irradiación linfoide total previa.
?Infección vírica grave (como CMV, VHB, VHC) en los 3 meses previos a la selección, o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
?Tuberculosis (TB) activa, o antecedentes conocidos o pruebas de TB previa si no se administra profilaxis con isoniazida.
10.Otros procesos médicos activos de importancia clínica conocidos, como:
? Enfermedad cardiovascular grave, incluida insuficiencia cardiaca congestiva, antecedentes de disritmia cardíaca o síndrome de QT largo congénito. Un QTcF (duración del intervalo QT corregida por la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia) superior a 480 ms en presencia de un intervalo QRS normal (<110 ms) en el momento de la selección determinará la exclusión.
?Disfunción hepática (valores de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o bilirrubina más de 2,5 veces superiores al límite superior normal) en la selección y confirmada antes de la aleatorización.
?Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma que precisan esteroides orales.
? Insuficiencia de la médula ósea no relacionada con LES activo (a criterio del investigador) con recuento de leucocitos < 2.500/mm3; recuento absoluto de neutrófilos <1,3 × 103/?l; trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50.000/mm3:).
?Trastornos hemorrágicos activos.
? Infección en curso que precisa antibióticos IV.
11. Cualquier proceso autoinmunitario coincidente en el que el proceso o el tratamiento del proceso pueda afectar a la evaluación del estudio o de los resultados (p. ej., escleroderma con hipertensión pulmonar importante; cualquier proceso para el que esté indicada inmunosupresión adicional). Los procesos coincidentes en los que no se espera que el proceso o el tratamiento afecte a la evaluación o los resultados (p. ej., síndrome de Sjogren) no son causa de exclusión.
12. Otra enfermedad física o psiquiátrica o lesión traumática importante en los 6 meses previos a la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The number of subjects achieving complete remission at 24 weeks. Complete remission is defined as: Complete remission as defined as:
? Confirmed protein/creatinine ratio of ?0.5 mg/mg, and
? No confirmed decrease from baseline in eGFR of ?20%.
Subjects who receive rescue medication for lupus (refer to Section 7.8, Prohibited Therapy and Concomitant Treatment, page 58) or ?10 mg prednisone after Week 16 will not be considered as achieving complete remission. |
El número de sujetos que consigan remisión completa a las 24 semanas. Remisión completa, definida como:
?Una relación proteína/creatinina confirmada ? 0,5 mg/mg) y
? La ausencia de un descenso confirmado ? 20% en el IFGe respecto al momento basal.
Los sujetos que reciban medicación de rescate para el lupus (véase la sección 7.8, Tratamiento prohibido y concomitante, página 60) o ? 10 mg de prednisona después de la semana 16 no se considerará que han logrado remisión completa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Complete remission as per the primary endpoint analyzed at Week 48.
? Complete remission in the presence of low dose steroids at Week 24 (defined as confirmed complete remission and ?5 mg prednisone for ?8 weeks) and Week 48 (defined as confirmed complete remission and ?5 mg prednisone for ?12 weeks).
? Time to complete remission.
? Time to (and proportion achieving) early, sustained complete remission (defined as complete remission which occurs on or before Week 24 which is sustained through Week 48).
? Time to sustained complete remission (defined as the first occurrence of complete remission which is sustained through Week 48).
? Duration of complete remission (in months).
? Partial remission as defined by 50% reduction in protein/creatinine ratio from
baseline at Weeks 24 and 48.
? Time to partial remission.
? Time to (and proportion achieving) early, sustained partial remission (partial
remission which occurs on or before Week 24 which is sustained through
Week 48).
? Time to sustained partial remission (defined as the first occurrence of partial
remission which is sustained through Week 48).
? Change from baseline in UPCR at Weeks 24 and 48.
? Change from baseline in the Safety of Exogenous Estrogens in Lupus
Erythematosus National Assessment - Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index score at Weeks 24 and 48.
? Change from baseline in serum creatinine, urine protein, serum albumin, eGFR
at each visit measured.
? Proportion of subjects with active urinary sediment (defined by >10 red blood
cells (RBC) per high powered field with dysmorphic RBC and/or RBC casts on
urinalysis of a urine sample which has a minimum volume of 50 mL) at each
visit measured.
? Change from baseline in immunology parameters (C3, C4, and anti-double-stranded DNA) and biomarkers at each visit measured |
?Remisión completa según el criterio de evaluación principal analizado en la semana 48.
? Remisión completa en presencia de dosis bajas de esteroides en la semana 24 (definida como remisión completa confirmada y ?5 mg de prednisona durante ?8 semanas) y la semana 48 (definida como remisión completa confirmada y ?5 mg de prednisona durante ?12 semanas).
?Tiempo hasta la remisión completa.
? Tiempo hasta (y porcentaje que consigue) la remisión completa temprana mantenida (definida como la remisión completa que se produce antes de o en la semana 24 y se mantiene hasta la semana 48).
?Tiempo hasta la remisión completa mantenida (definida como la primera aparición de remisión completa que se mantiene hasta la semana 48)
? Duración de la remisión completa (en meses).
? Remisión parcial, definida por una reducción del 50% de la relación proteína/creatinina en las semanas 24 y 48.
? Tiempo hasta la remisión parcial.
? Tiempo hasta (y porcentaje que consigue) la remisión parcial temprana mantenida (la remisión parcial que se produce antes de o en la semana 24 y se mantiene hasta la semana 48).
? Tiempo hasta la remisión parcial mantenida (definida como la primera aparición de remisión parcial que se mantiene hasta la semana 48)
? Cambio de la RPCO en las semanas 24 y 48 respecto a la basal.
? Cambio de la puntuación en la valoración nacional de la seguridad de los estrógenos exógenos en el lupus eritematoso - índice de actividad de la enfermedad en el lupus eritematoso sistémico (Safety of Exogenous Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) en las semanas 24 y 48 respecto al momento basal.
? Cambio de la creatinina sérica, las proteínas en orina, la albúmina sérica y el IFGe en cada visita en que se determinen respecto al momento basal.
? Proporción de sujetos con sedimento urinario activo (definido como >10 eritrocitos por campo a gran aumento con eritrocitos dismórficos o cilindros eritrocitarios en el análisis de una muestra de orina de un volumen mínimo de 50 ml) en cada visita en que se determine.
? Cambio de los parámetros (C3, C4 y anticuerpos anti-ADN bicatenario) y los biomarcadores inmunológicos en cada visita en que se determinen respecto al momento basal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints as specified in section E.5.1.1 |
| Momento de evaluación como se especifica en la Sección E.5.1.1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belarus |
| Bulgaria |
| Georgia |
| Guatemala |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Sri Lanka |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La definición de fin de ensayo corresponderá con la última visita (Visita 15 o Visita de Terminación prematura) del último paciente, tal como se indica en el Protocolo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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