| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Bacteremia caused by Staphylococcus Aureus. |
| Bacteriemia causada por Staphylococcus Aureus. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Presence of bacteria Staphylococcus Aureus in the blood stream. |
| Presencia de la bacteria Staphylococcus Aureus en la sangre |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054637 |
| E.1.2 | Term | Staphylococcal bacteremia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety of intravenous (i.v.) daptomycin versus standard of care antibiotics in pediatric subjects aged 2-17 years of age with bacteremia. |
Comparar la eficacia de la daptomicina i.v. con los antibióticos del
tratamiento estándar en pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con bacteriemia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare the efficacy of i.v. daptomycin versus standard of care antibiotics in pediatric subjects aged 2-17
years of age with bacteremia caused by S. aureus;
-To determine exposure by measuring plasma levels of daptomycin at pre-dose (trough) and end of infusion
(Cmax) to explore exposure-response analyses in pediatric subjects aged 2-17 years of age with bacteremia. |
-Comparar la eficacia de la daptomicina i.v. con los antibióticos del
tratamiento estándar en pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con bacteriemia causada por S. aureus.
-Determinar la exposición mediante la medición de los niveles
plasmáticos de daptomicina antes de la dosis (concentración mínima) y al final de la infusión (Cmáx.) para evaluar la respuesta a la exposición en pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con bacteriemia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written parental (or appropriate legal representative) informed consent prior to any study-related procedure not part of normal medical care;
2. Written subject assent (as appropriate);
3. Male or female between the ages of > 4 and 17 years of age inclusive, (ages > 2 years after eDMC approval);
4. If female, subject must not be pregnant, nursing, and is either:
a. Not of childbearing potential, defined as pre-menarche or surgically sterile due to bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy; or
b. If of childbearing potential: either abstaining from sexual intercourse or practicing a barrier method of birth control (e.g., a diaphragm or contraceptive sponge) along with 1 of the following methods: oral or parenteral contraceptives. Subjects must be willing to practice these methods for the duration of the trial and for at least 90 days after last dose of study medication;
5. Males are required to practice reliable birth control methods (abstinence, condom or other barrier device) during the conduct of the study and for at least 90 days after last dose of study medication unless sterilized;
6. Able to comply with the study procedures and to return for scheduled post-treatment evaluations;
7. Have proven or probable S. aureus bacteremia defined as follows:
Proven
-Proven infections will be considered those with S. aureus identified from at least one blood culture bottle by conventional culture methods or by a rapid diagnostic test obtained within 3 calendar days prior to the first dose of study medication (Day -3, Day -2 or Day -1)
Probable
-Probable infections will be those with a preliminary blood culture result demonstrating Gram-positive cocci in clusters upon Gram stain, suggestive of a staphylococcal infection. If the final blood culture yields coagulase negative staphylococci after the patient is enrolled, only high risk patients with persistent bacteremia documented by multiple cultures taken on separate days or from different sites yielding the same organism can continue on study therapy. Patients at high risk include, but are not limited to,immunocompromised children, cancer patients, or those with a potential source of infection from devices or i.v. catheters that are not intended to be removed. |
1. Consentimiento informado de los padres (o representante legal
correspondiente) por escrito antes de cualquier procedimiento
relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal.
2. Asentimiento del paciente por escrito (según corresponda).
3. Pacientes de sexo masculino o femenino entre las edades de > 4 y 17 años inclusive (edades > 2 años después de la aprobación del DMC).
4. En el caso de las mujeres, no deben estar embarazadas ni
amamantando, o bien:
a. no tienen capacidad de concebir, lo cual se define como
premenárquicas o quirúrgicamente estériles debido a ligadura bilateral de trompas, ovariectomía bilateral o histerectomía; o
b. si tienen capacidad de concebir, deben abstenerse de mantener
relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo de barrera (p. ej. un diafragma o esponja anticonceptiva) junto con 1 de los siguientes métodos: anticonceptivos orales o parenterales. Las pacientes deben estar dispuestas a utilizar estos métodos durante todo el ensayo y durante por lo menos 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
5. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos fiables
(abstinencia, preservativo u otro dispositivo de barrera) durante todo el estudio y durante por lo menos 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio, a menos que se hayan sometido a esterilización.
6. Capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y regresar para las evaluaciones programadas posteriores al tratamiento.
7. Tener bacteriemia por S. aureus comprobada o probable definida del siguiente modo:
Comprobada
-Se considerarán infecciones comprobadas aquellas con S. aureus
identificado en al menos un frasco para hemocultivo mediante métodos de cultivo convencionales o mediante una prueba de diagnóstico rápido, en los 3 días naturales anteriores a la primera dosis del medicamento del
estudio (Día -3, Día -2 o Día -1).
Probable
-Las infecciones probables serán aquellas con un resultado de
hemocultivo preliminar que demuestre cocos Gram-positivos en racimos tras la tinción Gram, que sugieran una infección estafilocócica. Si el hemocultivo final arroja estafilococos coagulasa negativos después de incluir al paciente, solo pueden continuar recibiendo el tratamiento del estudio los pacientes de alto riesgo con bacteriemia persistente, documentada mediante múltiples cultivos tomados en días separados o de diferentes sitios, que arrojen como resultado el mismo organismo.
Los pacientes de alto riesgo incluyen, entre otros, niños
inmunodeprimidos, pacientes oncológicos o aquellos con un posible
origen de la infección proveniente de dispositivos o catéteres i.v. cuya retirada no está prevista. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous systemic antimicrobial therapy effective against S. aureus exceeding 72 hours duration
administered anytime during the 96 hours prior to the first dose of study drug; Exception: subject is eligible
if culture data demonstrate in vitro resistance to prior i.v. antibiotic;
2. Is anticipated to require non-study systemic antibiotics that may be potentially effective against S. aureus;
3. Has shock or hypotension unresponsive to fluids or vasopressors for ?4 hours;
4. Has received an investigational drug or participated in any experimental procedure within 30 days of
randomization (Investigational use of approved products may be permitted with the approval of the Medical Monitor);
5. Has a documented history of significant allergy or intolerance to daptomycin;
6. Has renal insufficiency (i.e. estimated creatinine clearance rate (CLcr)<50 mL/min/1.73m2);
7. CPK elevation ?10 X ULN (upper limit of normal) without symptoms or ?5 X ULN with symptoms such
as myalgia, muscle stiffness, muscle weakness;
8. Has history of clinically significant (as assessed by the Investigator) muscular disease, nervous system or
seizure disorder, including unexplained muscular weakness, history of peripheral neuropathy, Guillain-
Barré or spinal cord injury; previous uncomplicated febrile seizure allowed;
9. Has history of or current rhabdomyolysis;
10. Has suspected or confirmed S. aureus pneumonia (septic emboli in the lung is not an exclusion if clear evidence of source of infection is other than lungs) empyema, meningitis, osteoarticular infection, or endocarditis; |
1. Tratamiento antimicrobiano sistémico previo efectivo contra S.
aureus, que supere las 72 horas de duración, administrado en cualquier momento durante las 96 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Excepción: el paciente reúne los requisitos si los datos del cultivo demuestran resistencia in vitro a un antibiótico i.v. previo.
2. Se prevé que el paciente requerirá antibióticos sistémicos diferentes al del estudio que posiblemente podrían ser efectivos contra el S. aureus.
3. Estado de shock o hipotensión que no responde a fluidos o
vasopresores durante ? 4 horas.
4. Ha recibido un fármaco en investigación o ha participado en cualquier procedimiento experimental dentro de los 30 días de la aleatorización (el uso en investigación de productos aprobados puede estar permitido con la aprobación del monitor médico).
5. Tiene antecedentes documentados de alergia o intolerancia
importantes a la daptomicina.
6. Tiene insuficiencia renal (es decir, tasa de aclaramiento de creatinina estimada (CLcr) < 50 ml/min/1,73 m2).
7. Elevación de la CPK ?10 X ULN (límite superior normal) asintomática o ? 5 X ULN con síntomas como mialgia, rigidez muscular, debilidad muscular.
8. Tiene antecedentes clínicamente relevantes (en opinión del
investigador) de enfermedad muscular, trastorno convulsivo o del
sistema nervioso, incluida debilidad muscular inexplicable, antecedentes de neuropatía periférica, síndrome de Guillain-Barré o lesión de la médula espinal; se permite convulsión febril previa sin complicaciones.
9. Tiene antecedentes de rabdomiólisis o actualmente presenta esta enfermedad.
10. Tiene neumonía por S. aureus sospechada o confirmada (la embolia séptica en el pulmón no es motivo de exclusión si existe evidencia clara de que el origen de la infección no es pulmonar), empiema, meningitis, infección osteoarticular o endocarditis. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Evaluation of Safety: The safety of daptomycin and SOC will be evaluated by monitoring adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), serum chemistry (including serum CPK level) and changes in physical and focused neurological and other laboratory examinations. |
Evaluación de la seguridad: la seguridad de la daptomicina y el
tratamiento estándar se evaluará mediante el control de los
acontecimientos adversos (AA), los acontecimientos adversos graves (AAG), la bioquímica sérica (incluido el nivel de CPK sérica) y los cambios en las exploraciones físicas, exámenes neurológicos específicos y otros exámenes de laboratorio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Focused neurological examinations will be done at baseline, while
on i.v. study drug, at End-of-Therapy (EOT) and Test-of-Cure (TOC: 7-14 days after last dose of study medication). The focused neurological examinations will include assessments of sensation, pupillary reflex and tracking, peripheral reflexes (biceps, patellar tendon, ankle jerk and plantar response), muscle tone and strength (upper and lower limbs), coordination (finger to nose) and tremor of the hands/fingers. A questionnaire for motor
developmental skills will be used at baseline and at the last follow-up contact (25-35 days after EOT). Safety will be assessed from the administration of the first dose of study medication through the last follow-up visit (25-35 days after last dose of study medication). |
| Se realizarán exámenes neurológicos específicos al inicio, durante el tratamiento con el medicamento, al final del tratamiento (EOT) y en la prueba de curación (TOC: entre 7 y 14 días después de la última dosis del medicamento). Los exámenes neurológicos incluyen evaluaciones de sensibilidad, reflejo y seguimiento pupilar, reflejos en bíceps, tendón patelar, reflejo aquíleo y respuesta plantar, tono y fuerza muscular en todas las extremidades, coordinación (dedo a la nariz) y temblor de las manos/dedos. Al inicio y entre 25 y 35 días después del EOT se utilizará un cuestionario de habilidades del desarrollo motriz. Se evaluará la seguridad desde la administración de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 25 y 35 días después de la última dosis del medicamento del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1).Evaluation of Exposure Response: Daptomycin exposure will be determined by measuring plasma levels at predose (trough) and end of infusion (Cmax)
2).Evaluation of Efficacy.
3).Microbiologic Response: The Subject's Microbiological Response at EOT will be derived from the Pathogen-Level Microbiological Response at EOT for all of the subject's Baseline Infecting Pathogens and from the presence or absence of a Superinfecting Pathogen (Gram-positive) at EOT. For each Baseline Infecting Pathogen, Eradicated will be considered a satisfactory response. For each Baseline Infecting Pathogen, Documented Persistent will be considered an unsatisfactory response.
Microbiological success:
-A subject for whom all baseline infecting pathogens were eradicated within 7 days from start of effective
i.v. antibiotics for uncomplicated bacteremia with no source of infection present, and 10 days for complicated bacteremia;
or
- When source of infection is not removed and no superinfecting Gram-positive pathogen(s) were isolated on therapy, EOT, and TOC.
Microbiological failure:
-A subject with the persistence, presumed persistence or relapse of the baseline infecting pathogen after Day 7 from start of antibiotics to which the pathogen is sensitive when no ongoing source of infection is present or after Day 10 when the source of infection has not been removed; or
-Presence of a superinfecting Gram-positive pathogen(s) in EOT or TOC blood cultures
Overall success:
This will be based on microbiologic response and clinical response at TOC (cure, improved, failure or nonevaluable) with regard to the Investigator?s determination of the resolution or improvement of signs and symptoms. |
1) Evaluación de respuesta a la exposición: la exposición a la
daptomicina se determinará mediante la medición de los niveles
plasmáticos antes de la dosis (concentración mínima) y al final de la
infusión (Cmáx.)
2) Evaluación de la eficacia.
3) Respuesta microbiológica: la respuesta microbiológica del paciente en el momento del EOT se obtendrá de la respuesta microbiológica a nivel patógeno en el momento del EOT para la totalidad de los patógenos infecciosos del paciente al inicio y de la presencia o ausencia de patógenos Gram-positivos en el momento del EOT.
Cada patógeno infeccioso al inicio "erradicado" se considerará una
respuesta satisfactoria. Cada patógeno infeccioso al inicio "documentado como persistente" se considerará una respuesta insatisfactoria.
Éxito microbiológico:
-Un paciente en el que se erradicaron todos los patógenos infecciosos del inicio en los 7 días posteriores al comienzo de los antibióticos i.v. efectivos para la bacteriemia no complicada sin presencia del origen de la infección, y en los 10 días en el caso de la bacteriemia complicada;
o bien,
-Cuando no se elimina el origen de la infección y no se aislaron patógenos Gram-positivos en el tratamiento, EOT y TOC.
Fracaso microbiológico:
-Un paciente con persistencia, supuesta persistencia o recaída del patógeno infeccioso del inicio después del Día 7 del comienzo de los antibióticos, a los cuales el patógeno es sensible, cuando no hay presencia del origen de la infección continua o después del Día 10 cuando no se ha eliminado el origen de la infección; o bien,
-presencia de patógenos gram-poitivos en los hemocultivos del EOT o TOC.
Éxito general:
Este se basará en la respuesta microbiológica y en la respuesta clínica en el momento de la TOC (cura, mejoría, fracaso o no evaluable) respecto a la decisión del investigador sobre la resolución o mejoría de los signos y síntomas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1).Evaluation of Exposure Response: between Days 3 and 5 of i.v. study drug treatment to explore exposureresponse analyses in all age groups.
2).Evaluation of Efficacy: Clinical efficacy will be based on Investigator?s assessment of clinical response at TOC (cure, improved, failure or non-evaluable) with respect to resolution or improvement of clinical signs and symptoms.
3).Microbiologic Response- please refer to point 3 of the section
" Secondary end points" |
Evaluación de respuesta a la exposición:entre los Días 3 y 5 del
tratamiento con el fármaco del estudio i.v. para evaluar la respuesta a la exposición en todos los grupos de edad.
Evaluación de la eficacia: la eficacia clínica se basará en la evaluación de la respuesta clínica por parte del investigador en el momento de la TOC (cura, mejoría, fracaso o no evaluable) respecto a la resolución o la mejoría de los signos y síntomas clínicos.
Respuesta microbiológica: Por favor, remítanse al punto 3 de la sección E.5.2. de este formulario. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Exposure response parameters in the exposure response population. |
| Parámetros de respuesta a la exposición en la población expuesta |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| estratificado por grupo de edad, evaluador ciego |
| stratified by age group; blinded evaluator |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| tratamiento estándar |
| standard of care (SOC) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Colombia |
| Greece |
| Guatemala |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Panama |
| Romania |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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