| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| chronic hepatitis C virus (HCV) infection of genotype 1 |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of the study is to confirm efficacy and safety of treatment with 600 mg of BID BI 207127 in combination with 120 mg QD Faldaprevir (FDV) and ribavirin (RBV) for 16 or 24 weeks in “target” chronically infected HCV genotype 1 (GT1) treatment naïve patients, including patients with compensated cirrhosis. This “target” population excludes GT1a infected patients with the host IL28B rs12979860 CT or TT (non-CC) genotypes.
The primary objective is to determine if there is a clinically meaningful difference between 16- and 24-week treatment durations.
|
Ο στόχος αυτής της μελέτης είναι να επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας με 600 mg BI 207127 δις ημερησίως (BID) σε συνδυασμό με 120 mg Faldaprevir (FDV) άπαξ ημερησίως (QD) και ριμπαβιρίνη (RBV) για 16 ή 24 εβδομάδες σε «στοχευμένους» πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1 (GT1), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση. Αυτός ο «στοχευμένος» πληθυσμός αποκλείει τους ασθενείς με γονότυπο GT1a και γονότυπο για την IL28B rs12979860 CT ή TT (μη-CC).
Ο πρωτεύων στόχος είναι να καθορισθεί εάν υπάρχει κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ της θεραπευτικής διάρκειας των 16 και 24 εβδομάδων. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to determine if a minimum historical target Sustained Virologic Response (SVR) rate at 12 weeks of 71% for peginterferon (PegIFN) eligible patients and 50% for PegIFN-ineligible patients can be achieved by the combination treatments of BI 207127, FDV and RBV in target GT1 patients, including patients with compensated cirrhosis. |
| Ο δευτερεύων στόχος είναι να καθορισθεί εάν ο ελάχιστος ιστορικός στόχος του ποσοστού Παρατεταμένης Ιολογικής Ανταπόκρισης (SVR) στις 12 εβδομάδες, ύψους 71% σε κατάλληλους να λάβουν πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (PegIFN) και 50% σε ακατάλληλους να λάβουν PegIFN ασθενείς, μπορεί να επιτευχθεί με τις συνδυαστικές θεραπείες των BI 207127, FDV και RBV στους στοχευμένους GT1 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Chronic hepatitis C infection, diagnosed by positive anti-HCV antibodies and detected HCV RNA at screening in addition to at least one of the following:
a. positive anti-HCV antibodies or detected HCV RNA at least 6 months prior to screening, or
b. liver biopsy indicating chronic HCV infection, or
c. history of elevated alanine aminotransferase (ALT) levels at least 6 months prior to screening.
2. HCV infection of:
a. sub-GT1b confirmed by genotypic testing at screening; or,
b. sub-GT1a, GT1(with undefined subtype), or mixed sub-GT1a/1b confirmed by genotypic testing at screening in patients with IL-28b CC genotype.
3. HCV viral load ≥ 1,000 IU/mL at randomisation.
4. Patients who have never been previously treated with interferon alone, interferon+RBV, PegIFN+RBV or PegIFN+RBV+an investigational/approved DAA or any other HCV treatment regimen.
5. Results of the IL-28b genotyping (rs12979860 polymorphism) at randomisation.
6. Availability of a liver biopsy within 3 years or fibroscan within 6 months prior to randomisation.
7. Age 18 to 75 years (inclusive).
8. Female patients:
a. with documented hysterectomy,
b. who have had both ovaries removed,
c. with documented tubal ligation,
d. who are post-menopausal with last menstrual period at least 12 months prior to screening, or
e. of childbearing potential with a negative serum pregnancy test at screening and Day 1, who, if sexually active, agree to use two non-hormonal methods of birth control from the date of screening until 7 months after the last dose of RBV. Patients must agree not to breast-feed at any time from the date of screening until 7 months after the last dose of RBV. Accepted methods of contraception in the study include diaphragm with spermicidal substance, cervical caps, intrauterine devices and condoms. Note: Systemic hormonal contraceptives may not be as effective in women taking BI 207127/FDV combination therapy and are not accepted methods of contraception in the study.
OR
Male patients:
a. who are documented to be sterile, or
b. who are without pregnant female partner(s) and consistently and correctly use a condom while their female partner(s) (if of child-bearing potential) use one of the appropriate medically accepted methods of birth control from the date of screening until 7 months after the last dose of RBV. It is in the responsibility of the male patient to ensure that his partner(s) is not pregnant prior to screening into the study or becomes pregnant during the treatment and the observation phase. Female partners of childbearing potential should perform monthly pregnancy tests from the date of screening until 7 months after the last dose of RBV (tests will be provided by the sponsor).
9. Signed informed consent form prior to trial participation
|
1) Χρόνια ηπατίτιδα C, διαγνωσθείσα μέσω θετικών αντί-HCV αντισωμάτων, και με ανιχνευθέν HCV RNA κατά τον έλεγχο διαλογής, πλέον ενός από τα ακόλουθα:
α. θετικά αντί-HCV αντισώματα ή ανιχνευμένο HCV RNA τουλάχιστον 6 μήνες πριν τον έλεγχο διαλογής, ή
β. ηπατική βιοψία που υποδεικνύει χρόνια ηπατίτιδα C, ή
γ. ιστορικό αυξημένων επιπέδων αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) τουλάχιστον 6 μήνες πριν τον έλεγχο διαλογής.
2) HCV λοίμωξη με:
α. υπό-GT1b επιβεβαιωμένο από γονοτυπικό έλεγχο κατά τον έλεγχο διαλογής, ή,
β. υπό-GT1a, GT1 (με ακαθόριστο υπότυπο), ή μεικτό υπό-GT1a/1b επιβεβαιωμένο από γονοτυπικό έλεγχο κατά τον έλεγχο διαλογής σε ασθενείς με γονότυπο CC για την IL-28b .
3) HCV ιικό φορτίο ≥ 1,000 IU/mL κατά την τυχαιοποίηση.
4) Ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ αγωγή μόνο με ιντερφερόνη, ιντερφερόνη+RBV, PegIFN+RBV ή PegIFN+RBV+ένα ερευνητικό/ εγκεκριμένο DAA ή οποιοδήποτε άλλο θεραπευτικό σχήμα για τον HCV.
5) Αποτελέσματα της γονοτύπησης της IL-28b (πολυμορφισμός rs12979860) κατά την τυχαιοποίηση.
6) Διαθεσιμότητα ηπατικής βιοψίας εντός 3 ετών ή ηπατικής ελαστογραφίας (fibroscan) εντός 6 μηνών πριν την τυχαιοποίηση.
7) Ηλικία 18 έως 75 έτη (συμπεριλαμβανομένων). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. HCV infection of mixed GT (1/2, 1/3, and 1/4) diagnosed by genotypic testing at screening.
2. HCV infection of sub-GT1a in patients with IL-28b CT or TT (non-CC polymorphisms).
3. Liver disease due to causes other than chronic HCV infection which may include but is not limited to hemochromatosis, Wilson's disease, or autoimmune liver diseases. Note: patients with steatosis as part of the histological findings of the liver biopsy are not excluded.
4. HIV infection.
5. Hepatitis B virus (HBV) infection based on presence of HBs-Ag.
6. Confirmed or suspected active malignancy or history of malignancy within the last 5 years prior to screening (with an exception of appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the uterine cervix).
7. History of illicit drug abuse other than cannabis or chronic alcohol abuse within 12 months prior to randomisation.
8. Subject is not willing to comply with the precautionary measures to prevent photosensitivity (avoid excessive sun exposure and use sun block on a daily basis).
9. A condition that is insufficiently diagnosed, treated or clinically unstable which in the opinion of investigator may put the patient at risk because of participation in this study, influence the results of this study, or limit the patient’s ability to participate in this study, including but not limited to severe chronic obstructive pulmonary disease, uncontrolled psychiatric disease.
10. Decompensated liver disease, or history of decompensated liver disease, as evidenced by ascites, hepatic encephalopathy, history of esophageal variceal bleeding, or any other evidence of previous decompensation.
11. Total bilirubin >2 mg/dL with ratio of direct/indirect >1.
12. Serum albumin ≤3.5 g/dL.
13. Prothrombin time Institutional Normalised Ratio (INR) ≥1.7.
14. Clinical evidence of unstable cardiovascular disease which may further decompensate due to anemia, including unstable angina, recent myocardial infarction, cardiomyopathy, congestive heart failure, uncontrolled hypertension or significant arrhythmia.
15. Red blood cell (RBC) disorders which include but are not limited to: thalassemia major, sickle cell anemia or G6PD deficit. Patients with traits or minor diseases (e.g. sickle cell trait or thalassemia minor) may be enrolled if the disease did not result in anemia at screening, according to the investigator’s clinical judgment.
16. Body weight <40 kg or >125 kg.
17. Usage of any investigational drugs within 28 days prior to randomisation, or planned usage of an investigational drug during the course of this study.
18. Received concomitant hematopoietic growth factor within 28 days prior to enrolment.
19. Received silymarin (milk thistle), glycyrrhizin, Sho-saiko-to (SST) or any medication listed in a restricted medication list provided in ISF within 28 days prior to randomisation, with the exception of parenteral analgesics used during liver biopsy procedure.
20. Known hypersensitivity to any ingredient of the study drugs.
21. Alpha fetoprotein value >100 ng/mL at screening; if >20 ng/mL and ≤100 ng/mL, patients may be included if there is no evidence of liver cancer in an appropriate imaging study (e.g., ultrasound, computer tomography (CT) scan, or Medical Resonance Imaging (MRI)) within last 6 months prior to randomization.
22. Haemoglobin <11 g/dL for women and <12 g/dL for men.
23. Absolute neutrophil count <1,000 cells/mm3.
24. Platelet count <70,000 cells/mm3.
|
1. HCV λοίμωξη μικτού GT (1/2, 1/3, και 1/4) διαγνωσθείσα με γονοτυπικό έλεγχο κατά τον έλεγχο διαλογής.
2. HCV λοίμωξη υπό-GT1a σε ασθενείς με IL-28b CT ή TT (μη-CC πολυμορφισμοί).
3. Ηπατική νόσος διαφορετικής από τη χρόνια ηπατίτιδα C αιτιολογίας που μπορεί να συμπεριλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται στην αιμοχρωμάτωση, στη νόσο Wilson ή σε αυτοάνοσες ηπατικές νόσους. Σημείωση: δεν αποκλείονται οι ασθενείς με στεάτωση ως μέρος των ιστολογικών ευρημάτων της ηπατικής βιοψίας.
4. Λοίμωξη με HIV.
5. Λοίμωξη με ιό Ηπατίτιδας B (HBV) βασισμένη στην παρουσία HBs-Ag.
6. Επιβεβαιωμένη ή ύποπτη ενεργή κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας εντός των τελευταίων 5 ετών πριν τον έλεγχο διαλογής (με εξαίρεση το κατάλληλα θεραπευμένο βασικό κυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος ή το in situ καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας).
7. Ιστορικό παράνομης κατάχρησης ναρκωτικών ουσιών εκτός της κάνναβης ή χρόνια κατάχρηση αλκοόλ εντός 12 μηνών πριν την τυχαιοποίηση.
8. Το υπό εξέταση άτομο δεν είναι πρόθυμο να συμμορφωθεί με τα προστατευτικά μέτρα πρόληψης της φωτοευαισθησίας (αποφυγή υπερβολικής έκθεσης στον ήλιο και χρήση αντηλιακού σε καθημερινή βάση).
9. Κάποια κατάσταση η οποία έχει ανεπαρκώς διαγνωσθεί, θεραπευθεί ή είναι κλινικά ασταθής και η οποία κατά τη γνώμη του ερευνητή μπορεί να θέσει τον ασθενή σε κίνδυνο λόγω της συμμετοχής του στη μελέτη, να επηρεάσει τα αποτελέσματα της μελέτης, ή να περιορίσει την ικανότητα του ασθενή να συμμετέχει στη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων, αλλά όχι περιοριστικά, της σοβαρής χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας και της μη ελεγχόμενης ψυχιατρικής νόσου .
10. Μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, ή ιστορικό μη αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου, που αποδεικνύεται μέσω της παρουσίας ασκίτη, ηπατικής εγκεφαλοπάθειας, ιστορικού οισοφαγικής κιρσώδους αιμορραγίας, ή άλλες αποδείξεις παλαιότερης μη αντιρρόπησης.
11. Ολική χολερυθρίνη >2 mg/dL με αναλογία άμεσης/έμμεσης >1.
12. Αλβουμίνη ορού ≤3,5 g/dL.
13. Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο χρόνου Προθρομβίνης (INR) ≥1.7.
14. Κλινικές αποδείξεις ασταθούς καρδιαγγειακής νόσου που μπορεί να επιδεινωθεί περαιτέρω λόγω αναιμίας, συμπεριλαμβανομένης της ασταθούς στηθάγχης, πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, καρδιομυοπάθειας, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, ανεξέλεγκτης υπέρτασης ή σημαντικής αρρυθμίας.
15. Διαταραχές των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε: μείζονα μεσογειακή αναιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία, ή έλλειψη G6PD. Οι ασθενείς με στίγμα ή ελάσσονες νόσους (π.χ. στίγμα δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, ή ελάσσονα μεσογειακή αναιμία), μπορούν να ενταχθούν εάν η ασθένεια δεν κατέληξε σε αναιμία κατά τον έλεγχο διαλογής, σύμφωνα με την κλινική κρίση του ερευνητή.
16. Σωματικό βάρος <40 kg ή >125 kg.
17. Χρήση οποιουδήποτε ερευνητικού φαρμάκου εντός 28 ημερών πριν την τυχαιοποίηση, ή προγραμματισμένη χρήση οποιουδήποτε ερευνητικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της μελέτης.
18. Λήψη συγχορηγούμενου αιμοποιητικού αυξητικού παράγοντα εντός 28 ημερών πριν την ένταξη.
19. Λήψη σιλυμαρίνης (γάλα γαϊδουράγκαθου), γλυκιρριζίνης, Sho-saiko-to (SST) ή άλλου φαρμακευτικού σκευάσματος που καταγράφεται στη λίστα απαγορευμένων σκευασμάτων που παρέχεται στο ISF, εντός 28 ημερών πριν την τυχαιοποίηση, με την εξαίρεση παρεντερικών αναλγητικών που χρησιμοποιήθηκαν κατά τη διαδικασία ηπατικής βιοψίας.
20. Γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό των φαρμάκων της μελέτης.
21. Τιμή άλφα-φετοπρωτεΐνης >100 ng/mL κατά τον έλεγχο διαλογής∙ εάν είναι >20 ng/mL και ≤100 ng/mL, οι ασθενείς μπορούν να ενταχθούν εάν δεν υπάρχουν αποδείξεις καρκίνου του ήπατος σε κατάλληλη μελέτη απεικόνισης (π.χ. υπέρηχος, σάρωση υπολογιστικής τομογραφίας (CT), ή Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού (MRI)) εντός των τελευταίων 6 μηνών πριν την τυχαιοποίηση).
22. Αιμοσφαιρίνη <11 g/dL για τις γυναίκες και <12 g/dL για τους άνδρες.
23. Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <1.000 κύτταρα/mm3.
24. Αριθμός αιμοπεταλίων <70.000 κύτταρα/mm3. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Sustained Virologic Response at Week 12 post-treatment (SVR12): Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 12 weeks after EOT
|
| Παρατεταμένη Ιολογική Ανταπόκριση τη 12η εβδομάδα μετά τη θεραπεία (SVR12): Επίπεδο πλάσματος του HCV RNA <25 IU/mL στις 12 εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας (ΕΟΤ) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after end of treatment |
| 12 εβδομάδες μετά τη λήξη θεραπείας |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. SVR4: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 4 weeks after EOT
2. SVR24: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 24 weeks after EOT
|
1. SVR4: Επίπεδο πλάσματος του HCV RNA <25 IU/mL στις 4 εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας
2. SVR24: Επίπεδο πλάσματος του HCV RNA <25 IU/mL στις 24 εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 4 weeks after end of treatment
2. 24 weeks after end of treatment |
1. 4 εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας
2. 24 εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Σκέλη 1 και 2: τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη Σκέλος 3 (για ασθενείς με κιρρωση): ανοιχτή |
| Arms 1 and 2: randomised, double-blind, placebo-controlled, Arm 3 (for cirrhotic patients): open |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 111 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Portugal |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last follow up Visit (EOO - End of Observation, at 96 weeks after End of Treatment) of the last patient undergoing the trial |
| Τελευταία Επίσκεψη Παρακολούθησης (EOO – Λήξη Παρατήρησης, στις 96 εβδομάδες μετά τη Λήξη Θεραπείας) του τελευταίου ασθενή της μελέτης |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
Print
