| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic infection with HCV - genotype 1 |
| epatite C cronica genotipo 1. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic infection with Hepatitis C virus |
| epatite C cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of the study is to confirm efficacy and safety of treatment with
600 mg of BID BI 207127 in combination with 120 mg QD Faldaprevir
(FDV) and ribavirin (RBV) for 16 or 24 weeks in "target" chronically
infected HCV genotype 1 (GT1) treatment naïve patients, including
patients with compensated cirrhosis. This "target" population excludes
GT1a infected patients with the host IL28B rs12979860 CT or TT (non-
CC) genotypes.
The primary objective is to determine if there is a clinically meaningful
difference between 16- and 24-week treatment durations. |
Lo scopo dello studio e' confermare l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con BI 201227 600mg BID in combinazione con Faldaprevir (BI 2013335) 120mg QD e Ribavirina per 16 e 24 settimane, in pazienti naive affetti da epatite C cronica genotipo 1 (1b oppure 1a, 1a/b, 1 con sottotipo non definito e IL28B CC), incluso pazienti con cirrosi compensata.
L'obiettivo primario e' determinare se c'e' una differenza clinicamente significativa tra le 16 e le 24 settimane di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to determine if a minimum historical target
Sustained Virologic Response (SVR) rate at 12 weeks of 71% for
peginterferon (PegIFN) eligible patients and 50% for PegIFN-ineligible
patients can be achieved by the combination treatments of BI 207127,
FDV and RBV in target GT1 patients, including patients with
compensated cirrhosis. |
| L'obiettivo secondario e' determinare se il minimo storico del tasso di risposta virologica sostenuta a 12 settimane di 71% e 50%, rispettivamente in pazienti adatti e non adatti ad assumere Interferone Peghilato (PegIFN), puo' essere ottenuta dalla triplice terapia di combinazione con BI 207127, Faldaprevir e Ribavirina nella popolazione selezionata per questo studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Chronic hepatitis C infection, diagnosed by positive anti-HCV
antibodies and detected HCV RNA at screening in addition to at least one
of the following:
a. positive anti-HCV antibodies or detected HCV RNA at least 6 months
prior to screening, or
b. liver biopsy indicating chronic HCV infection, or
c. history of elevated alanine aminotransferase (ALT) levels at least 6
months prior to screening.
2. HCV infection of:
a. sub-GT1b confirmed by genotypic testing at screening; or,
b. sub-GT1a, GT1(with undefined subtype), or mixed sub-GT1a/1b
confirmed by genotypic testing at screening in patients with IL-28b CC
genotype.
3. HCV viral load >= 1,000 IU/mL at randomisation.
4. Patients who have never been previously treated with interferon
alone, interferon+RBV, PegIFN+RBV or PegIFN+RBV+an
investigational/approved DAA or any other HCV treatment regimen.
5. Results of the IL-28b genotyping (rs12979860 polymorphism) at
randomisation.
6. Availability of a liver biopsy within 3 years or fibroscan within 6
months prior to randomisation.
7. Age 18 to 75 years (inclusive).
8. Female patients:
a. with documented hysterectomy,
b. who have had both ovaries removed,
c. with documented tubal ligation,
d. who are post-menopausal with last menstrual period at least 12
months prior to screening, or
e. of childbearing potential with a negative serum pregnancy test at
screening and Day 1, who, if sexually active, agree to use two nonhormonal
methods of birth control from the date of screening until 7
months after the last dose of RBV. Patients must agree not to breastfeed
at any time from the date of screening until 7 months after the last
dose of RBV. Accepted methods of contraception in the study include
diaphragm with spermicidal substance, cervical caps, intrauterine
devices and condoms. Note: Systemic hormonal contraceptives may not
be as effective in women taking BI 207127/FDV combination therapy
and are not accepted methods of contraception in the study.
OR
Male patients:
a. who are documented to be sterile, or
b. who are without pregnant female partner(s) and consistently and
correctly use a condom while their female partner(s) (if of child-bearing
potential) use one of the appropriate medically accepted methods of
birth control from the date of screening until 7 months after the last
dose of RBV. It is in the responsibility of the male patient to ensure that
his partner(s) is not pregnant prior to screening into the study or
becomes pregnant during the treatment and the observation phase.
Female partners of childbearing potential should perform monthly
pregnancy tests from the date of screening until 7 months after the last
dose of RBV (tests will be provided by the sponsor).
9. Signed informed consent form prior to trial participation |
1. Infezione cronica da HCV diagnosticata per sieropositivita' agli anticorpi anti-HCV e rilevamento di HCV-RNA allo screening in aggiunta ad almeno 1 dei seguenti criteri:
a) sieropositivita' agli anticorpi anti-HCV o rilevamento di HCV-RNA almeno sei mesi prima dello screening oppure
b) biopsia epatica consistente con infezione cronica da HCV, oppure
c) storia di elevati livelli di ALT nei sei mesi precedenti lo screening;
2. Infezione da HCV genotipo 1b oppure genotipo 1a, 1 non definito, misto 1a/1b (con genotipo Il28B CC), confermata dal test del genotipo allo screening;
3. HCV-RNA >= 1.000 UI/ml alla randomizzazione;
4. Pazienti che non hanno mai ricevuto terapia con Interferone, PegIFN/RBV oppure PegIFN/RBV piu' un DAA gia' approvato oppure ancora sperimentale;
5. Risultati disponibili del genotipo IL28B alla randomizzazione;
6. Documentazione di biopsia epatica effettuata nei 3 anni o Fibroscan nei 6 mesi antecedenti la randomizzazione (se la cirrosi e' stata diagnosticata mediante una biopsia effettuata piu' di tre anni prima dello screening, la biopsia non deve essere ripetuta. Le biopsie o il test con Fibroscan possono non essere effettuati se controindicati per il paziente, l'inclusione nello studio sarà discussa con lo sponsor;
7. Eta' compresa tra i 18 e i 75 anni (inclusi);
8. Pazienti di sesso femminile:
a) con isterectomia documentata, oppure
b) con rimozione di entrambe le ovaie, oppure
c) con legatura delle tube documentata, oppure
d) in post-menopausa (ultima mestruazione 12 mesi prima dello screening), oppure
e) in eta' fertile con un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al giorno 1 che, se sessualmente attive, acconsentano ad utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente accettato (diaframma con spermicida, spirale intrauterina, cappuccio cervicale e preservativo) dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina, oltre all’uso sistematico e corretto del preservativo da parte del partner. La paziente inoltre acconsente a non allattare dallo screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina. I contraccettivi ormonali sistemici potrebbero non essere efficaci se assunti con la combinazione BI 207127 e Faldaprevir, non sono quindi considerati come metodo di contraccezione accettato durante la partecipazione alla sperimentazione;
Pazienti di sesso maschile che:
a) sono sterili (sterilita' documentata),
b) non hanno una partner incinta e usano sistematicamente e in modo corretto il preservativo, mentre le loro partner femminili, se in eta' fertile, usano un metodo di contraccezione clinicamente accettabile dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina. E' responsabilita' del paziente assicurarsi che la partner non sia incinta prima della visita di screening e che non subentri una gravidanza durante lo studio e nel periodo di osservazione successivo. Le partner in età fertile dovranno sottoporsi a un test di gravidanza mensile dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina (i test saranno forniti dallo sponsor dello studio);
9. Consenso informato firmato in conformita' alle GCP e alle normative locali prima della partecipazione alla sperimentazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. HCV infection of mixed GT (1/2, 1/3, and 1/4) diagnosed by genotypic
testing at screening.
2. HCV infection of sub-GT1a in patients with IL-28b CT or TT (non-CC
polymorphisms).
3. Liver disease due to causes other than chronic HCV infection which
may include but is not limited to hemochromatosis, Wilson's disease, or
autoimmune liver diseases. Note: patients with steatosis as part of the
histological findings of the liver biopsy are not excluded.
4. HIV infection.
5. Hepatitis B virus (HBV) infection based on presence of HBs-Ag.
6. Confirmed or suspected active malignancy or history of malignancy
within the last 5 years prior to screening (with an exception of
appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ
carcinoma of the uterine cervix).
7. History of illicit drug abuse other than cannabis or chronic alcohol abuse within 12 months prior to randomisation.
8. Subject is not willing to comply with the precautionary measures to
prevent photosensitivity (avoid excessive sun exposure and use sun
block on a daily basis).
9. A condition that is insufficiently diagnosed, treated or clinically
unstable which in the opinion of investigator may put the patient at risk
because of participation in this study, influence the results of this study,
or limit the patient's ability to participate in this study, including but not
limited to severe chronic obstructive pulmonary disease, uncontrolled
psychiatric disease.
10. Decompensated liver disease, or history of decompensated liver
disease, as evidenced by ascites, hepatic encephalopathy, history of
esophageal variceal bleeding, or any other evidence of previous
decompensation.
11. Total bilirubin >2 mg/dL with ratio of direct/indirect >1.
12. Serum albumin <=3.5 g/dL.
13. Prothrombin time Institutional Normalised Ratio (INR) >=1.7.
14. Clinical evidence of unstable cardiovascular disease which may
further decompensate due to anemia, including unstable angina, recent
myocardial infarction, cardiomyopathy, congestive heart failure,
uncontrolled hypertension or significant arrhythmia.
15. Red blood cell (RBC) disorders which include but are not limited to:
thalassemia major, sickle cell anemia or G6PD deficit. Patients with
traits or minor diseases (e.g. sickle cell trait or thalassemia minor) may
be enrolled if the disease did not result in anemia at screening,
according to the investigator's clinical judgment.
16. Body weight <40 kg or >125 kg.
17. Usage of any investigational drugs within 28 days prior to
randomisation, or planned usage of an investigational drug during the
course of this study.
18. Received concomitant hematopoietic growth factor within 28 days
prior to enrolment.
19. Received silymarin (milk thistle), glycyrrhizin, Sho-saiko-to (SST) or
any medication listed in a restricted medication list provided in ISF
within 28 days prior to randomisation, with the exception of parenteral
analgesics used during liver biopsy procedure.
20. Known hypersensitivity to any ingredient of the study drugs.
21. Alpha fetoprotein value >100 ng/mL at screening; if >20 ng/mL and
<=100 ng/mL, patients may be included if there is no evidence of liver
cancer in an appropriate imaging study (e.g., ultrasound, computer
tomography (CT) scan, or Medical Resonance Imaging (MRI)) within last
6 months prior to randomization.
22. Haemoglobin <11 g/dL for women and <12 g/dL for men.
23. Absolute neutrophil count <1,000 cells/mm3.
24. Platelet count <70,000 cells/mm3. |
1. Infezione da HCV di genotipo misto (1/2, 1/3, e 1/4) diagnosticata con test del genotipo allo screening;
2. Infezione da HCV di genotipo1a con polimorfismo IL28B CT o TT;
3. Evidenza di malattia epatica non imputabile all'infezione cronica da HCV, inclusa ma non limitata a emocromatosi, malattia di Wilson o malattie epatiche autoimmuni; la steatosi diagnosticata durante la biopsia non rappresenta un criterio di esclusione;
4. Co-infezione da HIV;
5. Infezione da epatite B (HBV) con HbsAg positivo;
6. Presenza o sospetta presenza di tumore maligno presente o passato, negli ultimi 5 anni prima dello screening, ad eccezione di basalioma della cute o carcinoma della cervice in situ opportunamente trattati;
7. Anamnesi di abuso etilico o abuso di droghe illecite (ad eccezione della cannabis) negli ultimi 12 mesi prima della randomizzazione;
8. Rifiuto di seguire le misure precauzionali per prevenire la fotosensitivita';
9. Presenza di una condizione non sufficientemente diagnosticata, trattata o clinicamente instabile che, secondo lo sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il paziente, interferire con la capacita' del paziente a partecipare allo studio oppure influenzarne i risultati, compreso ma non limitato a una severa bronco-pneumopatia cronica ostruttiva e a malattie psichiatriche non controllate;
10. Patologia epatica scompensata presente o passata, come evidenziato da ascite, encefalopatia epatica, precedenti episodi di sanguinamento delle varici esofagee o qualsiasi altra evidenza di una precedente scompensazione;
11. Bilirubina totale >2mg/dL con rapporto diretta/indiretta >1;
12. Albumina serica <= 3.5 g/dL;
13. Tempo di protrombina INR >= 1.7;
14. Evidenza clinica della presenza di una malattia cardiovascolare instabile che potrebbe scompensare, a seguito di anemia, includendo angina instabile, recente infarto miocardico, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa non controllata o aritmia significativa;
15. Emoglobinopatie che includono ma non sono limitate a talassemia maggiore, anemia falciforme, o deficienza di G6PD. Pazienti portatori sani o con malattie di grado minore (portatori sani dell'anemia falciforme o talassemia minore) possono essere inclusi se la malattia non determina anemia allo screening, in accordo al giudizio dello sperimentatore;16. Peso corporeo < 40 kg o >125 kg;
17. Utilizzo di farmaco sperimentale nei 28 giorni prima della randomizzazione o prevista somministrazione di farmaco sperimentale durante il periodo di partecipazione a questo studio;
18. Utilizzo di fattori di crescita emopoietici nei 28 giorni prima dello screening;
19. Terapia con silimarina (cardo mariano), glicirrizina o sho-saiko-to (integratore tradizionale giapponese a base di erbe) o qualsiasi altro farmaco elencato nella lista dei farmaci non permessi da protocollo nei 28 giorni antecedenti la randomizzazione, con eccezione degli analgesici parenterali usati durante la biopsia epatica;
20. Ipersensibilita' conosciuta a uno dei componenti dei farmaci dello studio;
21. Valore di alfa fetoproteina >100ng/mL allo screening; se il valore e' >20 e <= 100 l'inclusione e' accettabile se non c'e' evidenza di cancro epatico, documentata dai risultati di test strumentali nei 6 mesi precedenti la randomizzazione;
22. Emoglobina <11 g/dl (donne) e <12 g/dl (uomini);
23. Conta assoluta dei neutrofili <1.000 cellule/mm3;
24. Piastrine <70.000 cellule/mm3; |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Sustained Virologic Response at Week 12 post-treatment (SVR12):
Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 12 weeks after EOT |
| Il parametro primario e' la risposta virologica sostenuta dopo 12 settimane dall'interruzione del trattamento, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 12 settimane dopo la durata pianificata del trattamento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after EOT |
| 12 settimane dopo la durata pianificata del trattamento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. SVR4: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 4 weeks after EOT
2. SVR24: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 24 weeks after EOT |
| -risposta virologica dopo 24 settimane dall'interruzione del trattamento, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 24 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento; -risposta virologica dopo 4 settimane dall'interruzione del trattamento, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 4 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento; |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 4 weeks after end of treatment
2. 24 weeks after end of treatment |
| -dopo 24 settimane dall'interruzione del trattamento attivo e -dopo 4 settimane dall'interruzione del trattamento attivo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| gruppi 1 e 2: doppio cieco, controllato verso placebo - gruppo 3: in aperto |
| Arms 1 and 2: double-blind, placebo-controlled, Arm 3 open |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last follow up Visit of the last patient undergoing the trial |
| Last follow up Visit of the last patient undergoing the trial |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 34 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 34 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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