| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic or unresectable cutaneous melanoma |
| melanoma cutáneo metastásico o irresecable |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic or inoperable melanoma of the skin |
| melanoma metastásico o inoperable de la piel |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether treatment with MEK162 prolongs PFS as compared to dacarbazine in patients with advanced unresectable, or metastatic NRAS mutation-positive CUTANEUS or unknown primary melanoma who are previously untreated or who have progressed on or after prior (first-line immunotherapy for metastatic disease) TREATMENT WITH ANY NUMBER OF LINES OF INMUNOTHERAPY FOR UNRESECABLE OR METASTATIC DISEASE. |
El objetivo principal del estudio es determinar si el tratamiento con MEK162 prolonga la PFS en comparación con dacarbazina en pacientes con melanoma CUTANEO avanzado no resecable o metastásico con mutación NRAS positiva o melanoma primario desconocido no tratados previamente o que hayan progresado durante o tras (inmunoterapia previa de primera línea para enfermedad metastásica) TRATAMIENTO PREVIO CON CUALQUIER NÚMERO DE LÍNEAS DE INMUNOTERAPIA PARA ENFERMEDAD NO RESECABLE O METASTÁSICA .
PFS será analizada principalmente en base al Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC). Las evaluaciones del investigador local se utilizarán como un análisis de apoyo clave |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary:
To compare Overall Survival (OS) between treatment arms
Other secondary:
- To compare the Overall Response Rate (ORR) between treatment arms
- To describe the time to objective response (TTR) in the two treatment arms
- To describe the duration of objective response (DOR) between treatment arms
- To compare the disease control rate (DCR) between treatment arms
- To assess assess the safety and tolerability of MEK162 in this patient population using NCI CTCAE v4.03 |
Comparar la Supervivencia Global (SG) entre los brazos de tratamiento:
?Comparar la Tasa de Respuesta Global (TRG) entre los brazos de tratamiento
?Describir el tiempo hasta la respuesta del objetivo (TTR) en los 2 brazos de tratamiento
?Describir la duración de la respuesta objetivo (DRO) en los 2 brazos de tratamiento
?Comparar la tasa de control de la enfermedad (DCR) entre los 2 brazos de tratamiento
?Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MEK162 en esta población de pacientes mediante CTCAE versión 4.03
?Caracterizar la farmacocinética de MEK162 en esta población de pacientes
?Comparar el estado de salud global entre los brazos de tratamiento utilizando el Cuestionario de Calidad de Vida EORTC 30 (EORTC QLQ-C30) y el EuroQoL-5D (EQ-5D)
?Comparar el ECOG OMS entre los brazos de tratamiento
?Evaluar la concordancia entre el estado de mutación NRAS obtenido mediante la prueba del ensayo clínico para registro y la prueba diagnóstica acompañante que se someterá a PMA |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Written informed consent must be obtained prior to any study procedures.
1. Signed written informed consent;
2. Male or female patient, age ? 18 years;
3. Histologically confirmed diagnosis of locally advanced, unresectable or metastatic cutaneous OR UNKNOWN PRIMARY melanoma AJCC Stage IIIC or IV UVEAL AND MUCOSAL MELANOMA ARE EXCLUDED;
4. Presence of NRAS Q61 mutation in tumor tissue prior to randomization, as determined by a Novartis designated central laboratory;
5. Naïve untreated patients or patients who have progressed on or after prior (first-line) TREATMENT WITH ANY NUMBER OF LINES OF immunotherapy for metastatic melanoma;
Note: Prior adjuvant therapy is permitted, except the administration of MEK inhibitors
6. Evidence of at least one measurable lesion as documented by radiological or photographic methods according to Novartis guideline version 3.1 based on RECIST version 1.1 (Appendix 2);
Note: A previously irradiated lesion is eligible to be considered as a measurable lesion provided that there is objective evidence of progression of the lesion since discontinuation of therapy and prior to starting study drug (see Appendix 2).
7. ECOG performance status of 0-1 (Table 7-3);
8. Adequate bone marrow, organ function and laboratory parameters:
? Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L,
? Hemoglobin (Hgb) ? 10 g/dL without transfusions,
? Platelets (PLT) ? 100 x 109/L without transfusions,
? AST and/or ALT ? 2.5 × upper limit of normal (ULN); patients with liver metastases ? 5 ×ULN,
? Total bilirubin ? 2 × ULN,
? Creatinine ? 1.5 mg/dL;
9. Adequate cardiac function:
? left ventricular ejection fraction (LVEF) ? 50% as determined by a multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram,
? QTcF interval ? 480 ms;
10. Able to take oral medications;
11. Patient is deemed by the Investigator to have the initiative and means to be compliant with the protocol (treatment and follow-up);
12. Negative serum ? HCG test (female patient of childbearing potential only) performed locally within 72 hours prior to first dose. |
1. Consentimiento informado por escrito firmado;
2. Paciente hombre o mujer, edad ? 18 años;
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma PRIMARIO DESCONOCIDO O cutáneo localmente avanzado, no resecable O metastásico, AJCC Estadio IIIC o IV (Apéndice 1) QUEDA EXCLUIDO EL MELANOMA UVEAL O DE LA MUCOSA;
4. Presencia de mutación NRAS Q61 en tejido de tumor antes de la aleatorización, determinado por un laboratorio central designado por Novartis;
5. Pacientes no tratados previamente o que hayan progresado durante o tras TRATAMIENTO PREVIO CON CUALQUIER NÚMERO DE LÍNEAS DE INMUNOTERAPIA PARA MELANOMA NO RESECABLE O METASTÁSICO (inmunoterapia previa de primera línea para melanoma metastásico);
Nota: Terapia adyuvante está permitida, excepto la administración de inhibidores MEK
6. Evidencia de al menos una lesión medible detectada mediante métodos radiológicos o fotográficos de acuerdo con la guía de Novartis versión 3.1 basada en RECIST versión 1.1 (Apéndice 2);
Nota: Una lesión previamente irradiada es elegible para ser considerada como lesión medible siempre que haya evidencia objetiva de progresión de la lesión desde la retirada de la terapia y antes del inicio del fármaco del estudio (ver Apéndice 2).
7. Estado funcional ECOG de 0-1 (Tabla 7-3);
8. Médula ósea, función de órganos y parámetros analíticos adecuados:
? Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1,5 x 109/L,
? Hemoglobina (Hb) ? 10 g/dL sin transfusiones,
? Plaquetas (PLT) ? 100 x 109/L sin transfusiones,
? AST y/o ALT ? 2,5 × límite superior de normalidad (LSN); paciente con metástasis hepática ? 5 ×LSN,
? Bilirrubina total ? 2 × LSN,
? Creatinina ? 1,5 mg/dL;
9. Función cardiaca adecuada:
? Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ? 50% determinado mediante ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma,
? Intervalo QTcF ? 480 ms;
10. Capaz de tomar medicaciones orales;
11. El paciente es considerado por el Investigador que tiene la iniciativa y medios para ser cumplidor con el protocolo (tratamiento y seguimiento);
12. Prueba de ? HCG negativa en suero (paciente mujer en edad fértil solo) realizada localmente en un plazo de 72 horas antes de la primera dosis. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any UNTREATED active central nervous system (CNS) lesion (i.e., those with radiographically unstable, symptomatic lesions). However, patient treated with radiotherapy or surgery are eligible if the patient remained without evidence of CNS disease progression ? 4 weeks. Patients must be off corticosteroid therapy for ? 3 weeks.
2. UVEAL OR MUCOSAL MELANOMA(Non-cutaneous melanoma;)
3. History of leptomeningeal metastases;
4. History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO (e.g. uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes);
6. History of allogeneic bone marrow transplantation or organ transplantation;
7. History of Gilbert?s syndrome;
8. Previous or concurrent malignancy with the following exceptions:
? adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin (adequate wound healing is required prior to study entry),
? in situ carcinoma of the cervix, treated curatively and without evidence of recurrence for at least 3 years prior to the study,
? a primary malignancy which has been completely resected and in complete remission for ?5 years;
9. Prior therapy with a MEK- inhibitor;
10. Patients who have received more than one line of immunotherapy for metastatic melanoma;
11. Patients with washout period < 6 weeks from the last dose of ipilimumab or other immunotherapy;
Note: chemotherapy given as part of isolated limb perfusion, regional or intralesional treatment will not be considered systemic treatment
12. Any previous systemic chemotherapy for unresectable locally advanced or metastatic melanoma;
13. Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
? History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass grafting, coronary angioplasty, or stenting) <6 months prior to screening,
? Symptomatic chronic heart failure, history or current evidence of clinically significant cardiac arrhythmia and/or conduction abnormality <6 months prior to screening except atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia;
14. Uncontrolled arterial hypertension despite medical treatment;
15. Known positive serology for HIV, active hepatitis B, and/or active hepatitis C infection
16. Patients who have neuromuscular disorders that are associated with elevated CK (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy);
17. Patients who are planning on embarking on a new strenuous exercise regimen after first dose of study treatment. NB: Muscular activities, such as strenuous exercise, that can result in significant increases in plasma CK levels should be avoided while on MEK162 treatment;
18. Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease (e.g., ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection);
19. Any other condition that would, in the Investigator?s judgment, contraindicate the patient?s participation in the clinical study due to safety concerns or compliance with clinical study procedures, e.g., infection/inflammation, intestinal obstruction, unable to swallow medication, social/ psychological issues, etc.;
20. Patients who have undergone major surgery or radiotherapy ? 3 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such procedure;
21. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test;
22. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception throughout the study and for 30 days after study drug discontinuation. |
1.1. Cualquier lesión NO TRATADA del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones sintomáticas inestables radiológicamente). No obstante, los pacientes tratados con radioterapia o cirugía son elegibles si el paciente permaneció sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC ? 4 semanas. Los pacientes deben haber suspendido la terapia con corticosteroides durante ? 3 semanas.
2. Melanoma (no cutáneo) UVEAL O DE LA MUCOSA;
3. Antecedentes de metástasis leptomeníngea;
4. Antecedentes o evidencia actual de oclusión venosa retiniana (RVO) o factores de riesgo para RVO (p.e. glaucoma no controlado, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad);
5. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénica o trasplante de órganos;
6. Antecedentes de síndrome de Gilbert;
7. Neoplasia previa o concurrente con las siguientes excepciones:
? Carcinoma cutáneo de células basales o células escamosas adecuadamente tratado (adecuada curación de las heridas es necesaria antes de la entrada en el estudio),
? Carcinoma in situ de cervix, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio,
? Una neoplasia primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ?5 años;
8. Terapia previa con un inhibidor de MEK;
9. Pacientes que hayan recibido más de una línea de inmunoterapia para melanoma metastásico:
10. Pacientes con un periodo de levado < 6 semanas desde la última dosis de ipilimumab u otra inmunoterapia;
11. Cualquier quimioterapia sistémica previa para melanoma localmente avanzado no resecable o metastásico;
Nota: la quimioterapia administrada como parte de perfusión aislada de extremidades, tratamiento regional o intralesional no se considerará tratamiento sistémico
12. Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo alguna de las siguientes:
? Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, bypass arterial coronario con injerto, angioplastia coronaria, o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección,
? Insuficiencia cardiaca crónica sintomática, antecedentes o evidencia actual de arritmia cardiaca clínicamente significativa y/o anomalía de conducción < 6 meses antes de la selección excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxísmica;
13. Hipertensión arterial no controlada a pesar de tratamiento médico;
14. Serología positiva conocida para VIH, infección por hepatitis B activa, y/o hepatitis C activa
15. Pacientes con alteraciones neuromusculares que están asociadas con CK elevado (p.e., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal);
16. Pacientes que prevean empezar un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis de tratamiento del estudio. NB: actividades musculares, como ejercicio extenuante, que puede determinar aumentos significativos de los niveles de CK plasmáticos deben ser evitados durante el tratamiento con MEK162;
17. Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p.e., enfermedad ulcerosa, nauseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado);
18. Cualquier otra alteración que podría, a criterio del Investigador, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico por problemas de seguridad o cumplimiento con los procedimientos del estudio clínicos, p.e., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapaz de tragar medicación, cuestiones sociales/psicológicas, etc.;
19. Pacientes que han sido sometidos a cirugía mayor o radioterapia ? 3 semanas antes del inicio del fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento;
20. Mujer embarazada o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmada por una prueba de laboratorio positiva a hCG;
21. Mujer en edad fértil, definida como mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, a menos que esté utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosificación y durante 30 días después de suspender el tratamiento del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free survival (PFS)
PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. PFS will be determined by a Blinded Independent Review Committee (BIRC). The local Investigator's assessments will be used as supportive analyses. |
PFS, definido como el tiempo desde la fecha de la aleatorización a la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte debido a cualquier otra causa, lo que suceda primero. PFS se determinará en base a la evaluación del tumor (criterios RECIST V1.1) según el BIRC y la información de supervivencia.
Las evaluaciones del Investigador local se utilizarán como análisis de soporte. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final PFS analysis is expected approximately 16 months after FPFV. |
| El último análisis de PFS se espera aproximadamente 16 meses después de la Primera Visita del Primer Paciente (FPFV). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
To compare OS between treatment arms.
2. Overall Response Rate (ORR)
ORR calculated as the proportion of patient with a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR). ORR will be calculated for confirmed and unconfirmed responses separately.
3. Time to Objective Response (TTR)
TTR calculated as the time from date of randomization until first documented complete response (CR) or partial response(PR).
4. Duration of objective response (DOR)
DOR calculated as the time from the date of first documented CR or PR to the first documented progression or death due to underlying cancer
5. Disease control rate (DCR)
DCR calculated as the proportion of patient with a best overall response of CR, PR or stable disease (SD)
6. Number of patients with adverse events
To assess the safety and tolerability of MEK162 in this patient, changes in hematology and chemistry values, vital signs, electrocardiograms (ECGs), MUGA(Multi Gated Acquisition Scan)/echocardiogram and assessment of physical and ocular examinations graded according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03
7. Number of patients with serious adverse events
To assess the safety and tolerability of MEK162 in this patient, changes in hematology and chemistry values, vital signs, ECGs, MUGA/echocardiogram and assessment of physical and ocular examinations graded according to the NCI CTCAE v4.03
8. Time to definitive 10% deterioration in the global health status score of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30)
To compare the global health status between the treatments.
9. Change from baseline in the global health status score of the EORTC QLQ-C30
To compare the global health status between the treatment.
10. Change from baseline in the EQ-5D (EuroQol Group standardised instrument for use as a measure of health outcome)
To compare the global health status between the treatment. |
-SG, calculado como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte debida a cualquier causa
-TRG, calculada como la proporción de pacientes con mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). ORR se calculará para las respuestas confirmadas y sin confirmar por separado.
- TTR, calculado como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la primera RC o RP documentada
- DRO, calculada como el tiempo desde la fecha de la primera RC o RP documentada a la primera progresión documentada o muerte debida a cáncer subyacente
- DCR, calculada como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable (EE)
- Seguridad: Acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, cambios en los valores de hematología y bioquímica, constantes vitales, ECGs, MUGA/ecocardiograma y evaluación de las exploraciones física y ocular puntuada de acuerdo con el NCI CTCAE v4.03
- Perfiles plasmáticos concentración-tiempo de MEK162 y parámetros de PK basados en el modelo fecha de muerte debida a cualquier causa |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Final analysis is expected to occur 21 m after FPFV
2. Time from date of randomization to date of death due to any cause
3. Approximately 16 months after the FPFV
4. Approximately 16 months after the FPFV
5. Approximately 16 months after the FPFV
6. Approximately 16 months after the FPFV
7. Approximately 16 months after the FPFV
8. Approximately 16 months after the FPFV
9. Approximately 16 months after the FPFV
10. Approximately 16 months after the FPFV |
1. El análisis final se espera que ocurra después de 21 meses desde la primera vista del primer paciente (FPFV)
2. Tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la muerte por cualquier causa
3. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
4. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
5. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
6. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
7. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
8. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
9. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV
10. Aproximadamente 16 meses después de la FPFV |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Iceland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| final PFS analysis will take place when approximately 260 PFS events as per BIRC have been observed. This is estimated to occur around 16 months following the first patient first visit (FPFV). Subsequently, the study will remain open to collect additional survival and safety data until approximately 80% of the patients on the study (~314 patients) have died. |
| El análisis final de PFS se realizará cuando se hayan observado aproximadamente 260acontecimientos de PFS según el BIRC.Se estima que ello ocurrirá alrededor de 16 meses después que el primer paciente primera visita(FPFV)(ver Sección10.8).Posteriormente,el estudio permanecerá abierto para obtener datos adicionales de supervivencia y seguridad hasta que aproximadamente el 80%de los pacientes del estudio(~314 pacientes)hayan muerto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
Print
