Clinical Trial Results:
A Multinational, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study Followed by an Active Treatment Period, to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Two Doses of Oral Administration of Laquinimod (0.6 mg/day or 1.2 mg/day) in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis
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Summary
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EudraCT number |
2012-003647-30 |
Trial protocol |
BE GB LV DE HU ES GR EE CZ IT AT PL BG SK |
Global end of trial date |
04 Jul 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Mar 2019
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First version publication date |
08 Mar 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
LAQ-MS-305
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01707992 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Study Name: CONCERTO | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Sponsor organisation address |
5 Basel Street, Petach Tiqva, Israel, 49131
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Public contact |
Director, Clinical Research, Teva Branded Pharmaceutical Products, R&D Inc., +01 215-591-3000, info.era-clinical@teva.de
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Scientific contact |
Director, Clinical Research, Teva Branded Pharmaceutical Products, R&D Inc., +01 215-591-3000, info.era-clinical@teva.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Jul 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Jul 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy, safety, and tolerability of a daily dose of 0.6 and 1.2 milligrams (mg) of laquinimod as compared to placebo in participants with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in full accordance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Consolidated Guideline (E6) and any applicable national and local laws and regulations (example, Code of Federal Regulations Title 21, Parts 50, 54, 56, 312, and 314; European Union Directive 2001/20/EC on the approximation of the laws, regulations, and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of GCP in the conduct of clinical studies on medicinal products for human use). The investigator at each study site was responsible for the conduct and administration of the study at that site and for contacts with study site management, with the Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), and with local authorities. Written and/or oral information about the study was provided to all participants in a language understandable by the participants. The information included an adequate explanation of the aims, methods, anticipated benefits, potential hazards, and insurance arrangements in force. Written informed consent was obtained from each participants before any study procedures or assessments were done. It was explained to the participants that they were free to refuse entry into the study and free to withdraw from the study at any time without prejudice to future treatment. Each participant's willingness to participate in the study was documented in writing in a consent form that was signed by the participants with the date of that signature indicated.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Feb 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Moldova, Republic of: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Montenegro: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Macedonia, the former Yugoslav Republic of: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 447
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 411
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 205
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 164
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 137
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 111
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 106
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 98
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bosnia and Herzegovina: 68
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Worldwide total number of subjects |
2199
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EEA total number of subjects |
787
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
2199
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study was conducted at 215 sites in 29 countries. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Placebo-Controlled Phase (24 Months)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo-Controlled Phase: Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 2 capsules of placebo (matched to laquinimod 0.6 mg) once daily orally for up to 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo matched to laquinimod as per the schedule specified in the respective arms.
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Arm title
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Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 0.6 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for up to 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Laquinimod
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Investigational medicinal product code |
TV-5600
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Laquinimod as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo matched to laquinimod as per the schedule specified in the respective arms.
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Arm title
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Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 1.2 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for up to 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Laquinimod
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
TV-5600
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Laquinimod as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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Period 2
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Period 2 title |
Active Treatment Phase (24 Months)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
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Active Treatment Phase: Laquinimod 0.6 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on placebo and on laquinimod 0.6 mg treatment group after 01 January 2016, received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Laquinimod
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Investigational medicinal product code |
TV-5600
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Laquinimod as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo matched to laquinimod as per the schedule specified in the respective arms.
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Arm title
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Active Treatment Phase: Laquinimod 1.2 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on placebo and on laquinimod 1.2 mg treatment group prior to 01 January 2016, received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Laquinimod
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
TV-5600
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Laquinimod as per the dose and schedule specified in the respective arms.
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Arm title
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Active Treatment Phase: Off Drug | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who were discontinued from treatment with laquinimod 1.2 mg during the placebo-controlled phase due to sponsor decision after 01 January 2016 continued to the active-treatment phase off drug for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: All participants who completed Period 1, did not continue to Period 2. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Placebo
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Reporting group description |
Participants received 2 capsules of placebo (matched to laquinimod 0.6 mg) once daily orally for up to 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
Participants received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for up to 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 1.2 mg
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Reporting group description |
Participants received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for up to 24 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Placebo
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Reporting group description |
Participants received 2 capsules of placebo (matched to laquinimod 0.6 mg) once daily orally for up to 24 months. | ||
Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
Participants received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for up to 24 months. | ||
Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 1.2 mg
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Reporting group description |
Participants received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for up to 24 months. | ||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on placebo and on laquinimod 0.6 mg treatment group after 01 January 2016, received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for 24 months. | ||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: Laquinimod 1.2 mg
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Reporting group description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on placebo and on laquinimod 1.2 mg treatment group prior to 01 January 2016, received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for 24 months. | ||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: Off Drug
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Reporting group description |
Participants who were discontinued from treatment with laquinimod 1.2 mg during the placebo-controlled phase due to sponsor decision after 01 January 2016 continued to the active-treatment phase off drug for 24 months. | ||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Time to Confirmed Disease Progression (CDP) Confirmed After At Least 3 Months (Number of Participants with CDP After At Least 3 Months) | ||||||||||||
End point description |
Time to CDP was defined as the time to a sustained increase in Kurtzke’s Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of at least 1 point if baseline EDSS score was less than or equal to 5.0, or at least 0.5 point if the baseline EDSS score was 5.5, over a period of at least three months. EDSS assesses disability in 8 functional systems with an overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to multiple sclerosis [MS]). Data is presented as distribution of CDP (number of participants with CDP) sustained for 3 months. Intent-to-treat (ITT) analysis set included all randomized participants.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Month 24
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Statistical analysis title |
Laquinimod 0.6 mg vs. Placebo | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis for the comparison between laquinimod 0.6 mg versus placebo was conducted using the baseline adjusted Cox proportional hazards model. Categorical EDSS at baseline (less than or equal to [<=] 4 or greater than [>] 4), country/geographical region (CGR), categorical age at baseline (<=38 or >38), and T2 volume at baseline were included as covariates in the model.
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Comparison groups |
Placebo-Controlled Phase: Placebo v Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 0.6 mg
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Number of subjects included in analysis |
1467
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.7057 [1] | ||||||||||||
Method |
Cox proportional hazards model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.937
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.668 | ||||||||||||
upper limit |
1.313 | ||||||||||||
| Notes [1] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Percent Change From Baseline in Brain Volume at Month 15 | ||||||||||||||||
End point description |
Brain atrophy was defined by the percent change in brain volume from baseline to Month 15. The modified intent-to-treat 1 (mITT1) analysis set included data from all randomized participants at the Month 15 visit. For participants who prematurely discontinued treatment or completed the placebo-controlled phase before Month 15, the last available measurement was used, provided it was performed at least 9 months following the initiation of study drug. Here, 'Number of participants analyzed' = Participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Month 15
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Time to First Confirmed Relapse (Number of Participants with Confirmed Relapse) | ||||||||||||
End point description |
Relapse was defined as appearance of one or more new neurological abnormalities or reappearance or worsening of one or more previously observed neurological abnormalities, lasting for at least 48 hours (in absence of fever or any infection) and immediately preceded by an improving neurological state of at least 30 days from onset of previous relapse. An event was counted as a relapse only when the participant’s symptoms were accompanied by observed objective neurological changes, consistent with an increase of at least 0.5 in EDSS; or one grade in score of 2 or more of 7 Functional Systems (FS) (excluding changes in bowel or bladder function or cognition); or 2 grades in score of one of the FS as compared to previous evaluation. EDSS assesses disability in 8 FS with an overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to MS). Data is presented as distribution of relapsing participants (number of participants with confirmed relapse). ITT analysis set: all randomized participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Month 24
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Time to CDP Confirmed After At Least 6 Months (Number of Participants with CDP After At Least 6 Months) | ||||||||||||||||
End point description |
Time to CDP was defined as the time to a sustained increase in Kurtzke’s EDSS score of at least 1 point if baseline EDSS score was less than or equal to 5.0, or at least 0.5 point if the baseline EDSS score was 5.5, over a period of at least 6 months. EDSS assesses disability in 8 functional systems with an overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to MS). Data is presented as distribution of CDP (number of participants with CDP) sustained for 6 months. ITT analysis set included all randomized participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Month 24
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Time to CDP Confirmed After At Least 9 Months (Number of Participants with Confirmed Relapse After At Least 9 Months) | ||||||||||||
End point description |
Time to CDP was defined as the time to a sustained increase in Kurtzke’s EDSS score of at least 1 point if baseline EDSS score was less than or equal to 5.0, or at least 0.5 point if the baseline EDSS score was 5.5, over a period of at least 9 months. EDSS assesses disability in 8 functional systems with an overall score ranging from 0 (normal) to 10 (death due to MS). Data is presented as distribution of CDP (number of participants with CDP) sustained for 9 months. ITT analysis set included all randomized participants.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Month 24
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Number of Participants With Adverse Events (AEs) | ||||||||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence in a participant who received study drug without regard to possibility of causal relationship. Serious adverse event (SAE) was an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. AEs included both SAEs and non-serious AEs. Safety analysis set included all participants who were randomized and received at least one dose of study drug.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline up to Month 24
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Active-Treatment Phase: Number of Participants With AEs | |||||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence in a participant who received study drug without regard to possibility of causal relationship. SAE was an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. AEs included both SAEs and non-serious AEs. Safety analysis set in active-treatment phase included all participants who completed placebo-controlled phase on treatment and continued to either of the 2 laquinimod treatments during active-treatment phase.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline (Month 0 of active-treatment phase/Month 24 of placebo-controlled phase) up to Month 24 of active-treatment phase
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Number of Participants With Clinically Significant Vital Signs Abnormalities | ||||||||||||
End point description |
Clinically significant vital signs abnormalities included: Pulse rate: greater than or equal to (>=) 120 beats per minute (bpm) and increase from baseline of >=30 bpm, <=45 bpm and decrease from baseline of >=30 bpm; Systolic blood pressure: >=180 millimeters of mercury (mmHg) and increase from baseline of >=30 mmHg, <=90 and decrease from baseline of >=30 mmHg; Diastolic blood pressure: >=100 mmHg and increase from baseline of >=20 mmHg, <=50 mmHg and decrease from baseline of >=20 mmHg. Safety analysis set included all participants who were randomized and received at least one dose of study drug.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline up to Week 24
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Active-Treatment Phase: Number of Participants With Clinically Significant Vital Signs Abnormalities | |||||||||
End point description |
Clinically significant vital signs abnormalities included: Pulse rate: >=120 bpm and increase from baseline of >=30 bpm, <=45 bpm and decrease from baseline of >=30 bpm; Systolic blood pressure: >=180 mmHg and increase from baseline of >=30 mmHg, <=90 and decrease from baseline of >=30 mmHg; Diastolic blood pressure: >=100 mmHg and increase from baseline of >=20 mmHg, <=50 mmHg and decrease from baseline of >=20 mmHg. Safety analysis set in active-treatment phase included all participants who completed placebo-controlled phase on treatment and continued to either of the 2 laquinimod treatments during active-treatment phase.
|
|||||||||
End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline (Month 0 of active-treatment phase/Month 24 of placebo-controlled phase) up to Month 24 of active-treatment phase
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Number of Participants With Shift From Baseline to Endpoint in Electrocardiogram (ECG) Parameters | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ECG parameters included: PR interval, QRS interval, QT interval corrected using the Fridericia formula (QTcF) and QT interval corrected using the Bazett's formula (QTcB). Shifts represented as Baseline - endpoint value (last observed post-baseline value). Abnormal NCS indicated an abnormal but not clinically significant finding. Abnormal CS indicated an abnormal and clinically significant finding. Safety analysis set included all participants who were randomized and received at least one dose of study drug. Here, 'Number of participants analysed=participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Endpoint (Month 24)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Active Treatment Phase: Number of Participants With Shift From Baseline to Endpoint in ECG Parameters | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ECG parameters included: PR interval, QRS interval, QTcF and QTcB. Shifts represented as Baseline - endpoint value (last observed post-baseline value). Abnormal NCS indicated an abnormal but not clinically significant finding. Abnormal CS indicated an abnormal and clinically significant finding. Safety analysis set in active-treatment phase included all participants who completed placebo-controlled phase on treatment and continued to either of the 2 laquinimod treatments during active-treatment phase and had ECG shift from baseline data available.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline (Month 0 of active-treatment phase/Month 24 of placebo-controlled phase), endpoint (Month 24 of active-treatment phase)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Number of Participants With Potentially Clinically Significant Abnormal Serum Chemistry | ||||||||||||
End point description |
Potentially clinically significant serum chemistry abnormalities included: Glucose <=3 and >=13.88 millimoles per liter (mmol/L); Alanine aminotransferase (ALT) (in units per liter [U/L]), aspartate aminotransferase (AST) (in U/L), alkaline phosphatase (in U/L), gamma-glutamyltransferase (GGT) (in U/L), creatine phosphokinase (CPK) (in U/L), C-reactive protein (CRP) (in milligrams per liter [mg/L]), pancreatic amylase (in U/L)>=3 * upper limit of normal (ULN); Fibrinogen >=6 grams per liter (gm/L); Sodium <=130 and >=150 mmol/L; Potassium <=3.2 and >=5.5 mmol/L; Calcium <=1.87 and >=2.75 mmol/L; Phosphate <=0.65 and >=1.61 mmol/L. Safety analysis set included all participants who were randomized and received at least one dose of study drug. Here, 'Number of participants analysed'=participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline up to Month 24
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Active Treatment Phase: Number of Participants With Potentially Clinically Significant Abnormal Serum Chemistry | |||||||||
End point description |
Potentially clinically significant serum chemistry abnormalities included: Glucose <=3 and >=13.88 mmol/L; ALT (in U/L), AST (in U/L), alkaline phosphatase (in U/L), GGT (in U/L), CPK (in U/L), CRP (in mg/L), pancreatic amylase (in U/L)>=3 * ULN; Fibrinogen >=6 gm/L; Sodium <=130 and >=150 mmol/L; Potassium <=3.2 and >=5.5 mmol/L; Calcium <=1.87 and >=2.75 mmol/L; Phosphate <=0.65 and >=1.61 mmol/L; Blood urea nitrogen (in mmol/L); Total bilirubin >=28 micromols per liter (micromols/L); Creatinine >=117 micromols/L; Albumin <=25 gm/L. Safety analysis set in active-treatment phase included all participants who completed placebo-controlled phase on treatment and continued to either of the 2 laquinimod treatments during active-treatment phase.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline (Month 0 of active-treatment phase/Month 24 of placebo-controlled phase) up to Month 24 of active-treatment phase
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Placebo-Controlled Phase: Number of Participants With Potentially Clinically Significant Abnormal Hematology Values | ||||||||||||
End point description |
Potentially clinically significant hematological abnormalities included: Hemoglobin <=11.5 grams per deciliter (gm/dL) in males and <=10 gm/dL in females; White blood cells (WBCs) count <=2.5 and >=21*10^9 per liter (L); Absolute neutrophil count (ANC) <=1.49*10^9 per L; Platelet count <=100 and >=600*10^9 per L. Safety analysis set included all participants who were randomized and received at least one dose of study drug. Here, 'Number of participants analysed'=participants evaluable for this endpoint.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline up to Month 24
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Active Treatment Phase: Number of Participants With Potentially Clinically Significant Abnormal Hematology Values | |||||||||
End point description |
Potentially clinically significant hematological abnormalities included: Hemoglobin <=11.5, >=20 gm/dL in males, and <=10, >=18.5 gm/dL in females; WBCs count <=2.5 and >=21*10^9 per L; ANC <=1.49*10^9 per L; Platelet count <=100 and >=600*10^9 per L. Safety analysis set in active-treatment phase included all participants who completed placebo-controlled phase on treatment and continued to either of the 2 laquinimod treatments during active-treatment phase.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline (Month 0 of active-treatment phase/Month 24 of placebo-controlled phase) up to Month 24 of active-treatment phase
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected for the procedure and at each follow-up visit at 2 weeks, 6 weeks, 12 weeks, 24 weeks, and 52 weeks post-treatment
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
Participants received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for up to 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Laquinimod 1.2 mg
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Reporting group description |
Participants received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for up to 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: Early Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on laquinimod 0.6 mg treatment group after 01 January 2016, received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo-Controlled Phase: Placebo
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Reporting group description |
Participants received 2 capsules of placebo (matched to laquinimod 0.6 mg) once daily orally for up to 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: Early Laquinimod 1.2 mg
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Reporting group description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on laquinimod 1.2 mg treatment group prior to 01 January 2016, received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: Off Drug
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Reporting group description |
Participants who were discontinued from treatment with laquinimod 1.2 mg during the placebo-controlled phase due to sponsor decision after 01 January 2016, continued to the active-treatment phase off drug for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: From Placebo to Laquinimod 1.2 mg
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Reporting group description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on placebo treatment group prior to 01 January 2016, received laquinimod 1.2 mg (2 capsules of laquinimod 0.6 mg each) once daily orally for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Active Treatment Phase: From Placebo to Laquinimod 0.6 mg
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Reporting group description |
Participants who completed the placebo-controlled phase on placebo treatment group after 01 January 2016, received 1 capsule of laquinimod 0.6 mg and 1 capsule of matching placebo once daily orally for 24 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Jul 2013 |
Amendment 1 to the protocol was issued after 200 participants were enrolled in the study. Changes to the protocol were considered to have no negative impact on the safety of participants already enrolled into the study. The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol: - Disease duration of at least 6 months but not more than 12 years was updated to disease duration of not more than 15 years. - Clarification regarding disallowed medications following early treatment discontinuation (ETD). - Fibrinogen was added to the battery of safety laboratory tests at all visits. |
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08 Jun 2014 |
Amendment 2 to the protocol was issued after 1566 participants were enrolled into the study. Changes to the protocol were considered to have no negative impact on the safety of participants already enrolled into the study. The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol: An increase in sample size and change in the timing of blinded sample size reassessment due to faster than expected enrollment. - Implementation of more stringent pregnancy prevention measures. - Updates to the introduction and safety sections based on accumulating data with laquinimod. |
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24 Feb 2015 |
Amendment 3 to the protocol was issued after 2068 participants were enrolled into the study. Changes to the protocol were considered to have no negative impact on the safety of participants already enrolled into the study. The following major procedural changes (not all-inclusive) were made to the protocol: Change in study design to an event-driven analysis based on Food and Drug Administration (FDA) feedback. - Sample size clarification. - Change in timing of blinded sample size reassessment. - Requirement to perform abdominal computed tomography (CT) as soon as possible when pancreatitis is suspected based on DMC recommendation. |
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26 Jan 2016 |
Amendment 4 to protocol was issued after 2199 participants were enrolled into study. Changes to protocol were considered to have no negative impact on safety of participants already enrolled into study. As a result of data monitoring committee recommendation to stop all laquinimod treatment groups above 0.6 mg, the following major changes (not all-inclusive) were made to protocol: - Laquinimod 1.2-mg treatment group was discontinued. - All ongoing participants were asked to re-consent to a revised form that included information on cardiovascular risk findings at higher doses of laquinimod (1.2 and 1.5 mg). - All participants assigned to placebo treatment in placebo-controlled phase would start treatment with laquinimod 0.6 mg in active treatment phase. - Stopping rules were added for renal and hepatic impairment. - GFR monitoring (and measurement of weight) was to be performed at all visits to assess renal function. - Extra emphasis was placed on moderate/strong inhibitors of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) being disallowed. - Addition of cardiovascular risk asses | ||