| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 Diabetes Mellitus |
| Diabetes mellitus tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049746 |
| E.1.2 | Term | Insulin-requiring type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that LY2605541 (pooled before morning meal [AM] administration and at bedtime [PM] administration) is noninferior to human insulin NPH for change in hemoglobin A1c (HbA1c) from baseline to 26 weeks |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar que LY2605541 (datos agrupados relativos a la administración previa al desayuno [a.m.] y en el momento de acostarse [p.m.]) no es inferior a la insulina humana NPH, en relación con la variación observada tras 26 semanas de tratamiento respecto a la concentración basal de hemoglobina A1c (HbA1c), en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 que no han recibido insulina previamente y que no presentan un control adecuado con 2 o más antidiabéticos orales (ADO); el margen de no inferioridad (MNI) = 0,4%. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
to demonstrate that LY2605541 (pooled before morning meal [AM] administration and at bedtime [PM] administration) is superior to human insulin NPH (26 weeks) for:
1. Nocturnal hypoglycemia rate
2. Total hypoglycemia rate
3. Proportion of patients with HbA1c <7.0% and no nocturnal hypoglycemia
4. HbA1c change from baseline
5. Proportion of patients with HbA1c <7%
6. Fasting serum glucose (FSG) by laboratory measurement |
Los objetivos secundarios (gated) del estudio son demostrar que LY2605541 (datos agrupados relativos a la administración previa al desayuno [a.m.] y en el momento de acostarse [p.m.]) es superior a la insulina humana NPH en relación con los siguientes parámetros:
1. Tasa de episodios de hipoglucemia nocturna durante las 26 semanas de tratamiento
2. Tasa de hipoglucemia global durante las 26 semanas de tratamiento.
3. Proporción de pacientes con una concentración de HbA1c < 7,0% al cabo de 26 semanas y que no hayan experimentado hipoglucemia nocturna durante las 26 semanas de tratamiento.
4. Variación al cabo de 26 semanas de tratamiento respecto a la concentración basal de HbA1c.
5. Proporción de pacientes con una concentración de HbA1c < 7,0% tras 26 semanas de tratamiento.
6. Concentración sérica de glucosa en ayunas (CSGA) tras 26 semanas de tratamiento, de acuerdo con los resultados de las pruebas analíticas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Have had T2DM for at least 1 year not treated with insulin
Are 18 years of age or older
Have been receiving 2 or more OAMs for at least 3 months prior to the study
Have HbA1c of 7.0% to 11.0%
Have BMI ?45.0% kg/m2
Are willing and able to inject insulin and perform self-monitoring blood glucose
Have given written informed consent to participate in this study
Are not pregnant or breastfeeding (only applies to females of child-bearing potential) |
[1] Presentar DMT2 (de acuerdo con la clasificación de la diabetes de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) y no haber recibido insulina (anexo 4).
[2] Tener al menos 18 años de edad (en caso de que las leyes locales estipulen una edad mínima superior, ello deberá observarse).
[3] Haber padecido diabetes al menos durante 1 año.
[4] Haber estado recibiendo ? 2 ADO al menos durante 3 meses antes del estudio. El paciente deberá haber estado recibiendo una dosis estable de los ADO durante ? 90 días antes de la visita 1, y al menos la dosis de 2 ADO debe ser ? ½ de la máxima dosis diaria permitida de acuerdo con las regulaciones locales (podrá considerarse la administración de dosis inferiores de ADO si el paciente no tolera la mitad de la dosis máxima o dosis superiores a esta). Para que dichos pacientes sean reclutados en el estudio debe contarse con la aprobación previa de Lilly).
Nota: Se admite la administración de politerapias con ADO, siempre que estas cumplan los criterios indicados. Por ejemplo: los pacientes que estén tomando inhibidores de la DPP-IV cuya administración concomitante con insulina no esté contraindicada, de acuerdo con la ficha técnica local, podrán participar en el estudio. Los pacientes que estén tomando pioglitazona podrán participar en el estudio, dependiendo de las restricciones que se especifiquen en la ficha técnica local, en relación con su administración concomitante con insulina o metformina. Las politerapias (? 2 medicaciones en un comprimido) se contabilizarán como el número de medicamentos individuales administrados. En el apartado 7.2.6 se proporcionan instrucciones adicionales sobre el uso de ADO en este estudio.
[5] Presentar en la visita 1 una concentración de HbA1c entre 7,0% y 11,0%, ambos inclusive, de acuerdo con los resultados del laboratorio central.
[6] Presentar un IMC ? 45,0 kg/m2.
[7] Presentan capacidad y disposición para llevar a cabo las siguientes acciones:
? Inyectarse la insulina con una pluma precargada y determinar los valores de glucemia.
? Mantener los correspondientes registros requeridos por el protocolo, de acuerdo con el criterio del investigador.
? Intentar por todos los medios cumplir los requisitos del estudio y recoger todos los datos.
[8] Haber proporcionado el consentimiento informado para participar en este estudio, de acuerdo con la regulación local.
[9] Tener acceso a un teléfono.
[10] Disponer de un frigorífico en el domicilio.
[11] Este criterio de inclusión únicamente se aplica a las mujeres en edad fértil (no sometidas a esterilización quirúrgica y con una edad comprendida entre la menarquia y el año posterior a la menopausia):
? No encontrarse en período de lactancia.
? Presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo realizada durante la selección (visita 1).
? No tener intención de quedarse embarazada durante el estudio.
? Utilizar un método anticonceptivo fiable (por ejemplo, anticonceptivos orales o levonorgestrel; diafragmas con gel anticonceptivo; capuchones cervicales con gel anticonceptivo; preservativos con espuma anticonceptiva; dispositivos intrauterinos, vasectomía de la pareja o abstinencia) al menos durante las 6 semanas previas a la selección.
? Estar de acuerdo en continuar utilizando un método anticonceptivo fiable, durante el estudio (así como durante las 2 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio), según determine el investigador |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Have used insulin therapy in the past 2 years
Have been treated with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, rosiglitazone, pramlintide, or weight-loss medication within 3 months of Visit 1.
Have had any episodes of severe hypoglycemia, diabetic ketoacidosis, or hyperosmolar state/coma within 6 months prior to Visit 1. |
[12] Terapia insulínica: haber seguido un tratamiento insulínico en cualquier momento durante los 2 últimos años, excepto si se ha administrado un tratamiento durante un corto espacio de tiempo, para una enfermedad aguda. La administración de insulina durante el embarazo no se considera un criterio de exclusión.
[13] Medicaciones concomitantes: rosiglitazona, pramlintida, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), SGLT-2, administrados simultáneamente o en el transcurso de los 3 meses previos a la visita 1.
[14] Restricciones locales relativas a los ADO: en relación con los pacientes que estén tomando ADO, deberán aplicarse las restricciones recogidas en la ficha técnica local, relativas a las enfermedades cardiacas, renales y hepáticas.
[15] Medicaciones que promuevan la pérdida de peso:
[16] Antecedentes de hipoglucemia grave: haber experimentado algún episodio en el transcurso de los 6 meses previos a la visita 1.
[17] Cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar hiperglucémico no cetónico: haber experimentado 1 o más de un episodio de cetoacidosis o de un estado hipersomolar / coma en el transcurso de los 6 meses previos.
[18] Cardiovascular: presentar una enfermedad cardiaca con un estado funcional de clase III o IV.
[19] Renal: presentar antecedentes de trasplante renal, o estar recibiendo diálisis renal o presentar una concentración de creatinina sérica ? 2 mg/dl (177 µmol/l).
[20] Hepático: presentar claros signos o síntomas clínicos de enfermedad hepática (excepto los casos de enfermedad del hígado graso no alcohólica [EHGNA]), hepatitis aguda o crónica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o una elevación de los valores de enzimas hepáticas, según se muestra a continuación:
? Concentración de bilirrubina total ? 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN),según el con el análisis del laboratorio central, o
? Concentración de alanina aminotransferasa (ALT) / transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) > 2,5 veces el LSN, según el con el análisis del laboratorio central l, o
? Concentración de aspartato aminotransfersa (AST) / transaminasa glutámica oxalacética sérica (SGOT) > 2,5 veces el LSN, de según el con el análisis del laboratorio central.
[21] Hematológico: haber recibido una transfusión de sangre o haber sufrido una hemorragia grave en los 3 meses previos a la visita 1, o presentar hemoglobinopatía, anemia hemolítica o anemia drepanocítica conocidas, u otro tipo de alteraciones de la hemoglobina que puedan interferir para evaluar la HbA1c.
[22] Neoplasias malignas: presentar una neoplasia maligna activa o sin tratar, o haber estado en remisión de una neoplasia maligna clínicamente significativa (excepto carcinomas basocelulares o escamosos de la piel), durante un período inferior a 5 años, o presentar, de acuerdo con la opinión del investigador, un mayor riesgo de experimentar cáncer o una recidiva de cáncer.
[23] Alergia: presentar hipersensibilidad o alergias conocidas a cualquiera de las insulinas o a sus excipientes.
[24] Tratamiento con glucocorticoides: estar recibiendo tratamiento sistémico y prolongado con glucocorticoides, o haber recibido dicho tratamiento en el transcurso de las 8 semanas inmediatamente previas a la visita 1.
[25] Triglicéridos: presentar en la visita 1 una concentración de triglicéridos en ayunas > 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l), según con el análisis del laboratorio central
[26] Ciclo de sueño: tener un ciclo irregular de sueño, según el criterio del investigador.
[27] Cumplimiento del protocolo: padecer cualquier otra enfermedad que impida que el paciente siga y complete el protocolo.
[28] Empleados de Lilly o Boehringer Ingelheim: ser empleados o representantes de Lilly, o empleados de Boehringer Ingelheim.
[29] Personal del centro: ser personal del centro de investigación, directamente relacionado con el estudio, y/o familiares cercanos.
[30] Fármacos no aprobados: haber recibido tratamiento, en el transcurso de los últimos 30 días, con un fármaco que todavía no haya recibido la aprobación por parte de las autoridades.
[31] Participación previa en estudios clínicos: estar participando en la actualidad o haber abandonado en el transcurso de los 30 días previos un ensayo clínico.
[32] Estudios previos con LY2605541: haber finalizado o haber sido retirado previamente de este estudio o de cualquier otro estudio en el que se investigue LY2605541.
[33] Restricciones generales: no poder y/o no estar dispuesto a proporcionar el consentimiento informado
[34] Hipolipemiantes: estar recibiendo o haber recibido preparados de niacina como hipolipemiantes y/o secuestradores de ácidos biliares, en el transcurso de los 90 días previos a la visita 1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in HbA1c from baseline using pooled data from LY2605541 treatment groups compared to human insulin NPH |
| Cambio en HbA1c desde el inicio usando los datos agrupados del tretamiento con LY2605541 y comparado con insulina humana NPH |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Number of nocturnal hypoglycemia events (0-12 weeks, 0-26 weeks, 12-26weeks)
Number of total hypoglycemia events (0-12 weeks, 0-26 weeks, 12-26weeks)
Number of severe hypoglycemia events (0-12 weeks, 0-26 weeks, 12-26weeks)
Proportion of patients with at least one nocturnal hypoglycemia events (0-12 weeks, 0-26 weeks, 12-26weeks)
Proportion of patients with at least one total hypoglycemia events (0-12 weeks, 0-26 weeks, 12-26weeks)
Proportion of patients with at least one severe hypoglycemia events (0-26 weeks)
Actual measurement of HbA1c at 26 weeks
Proportion of patients with HbA1c <7.0% at week 26 with no nocturnal hypoglycemia during 26 weeks of treatment
Proportion of patients with HbA1c <7.0% at 26 weeks
Fasting serum glucose (FSG) by laboratory at 26 weeks (change from baseline and actual measurement)
Fasting blood glucose (FBG) (by SMBG) at 26 weeks (change from baseline and actual measurement)
6-point SMBG profile during 26 weeks
Change from baseline in body weight at 26 weeks
Within-day glucose Standard Deviation (SD) of FBG (SMBG).
Between-day glucose SD of FBG (SMBG) during the last 7 days prior to the visit
Basal insulin dose
proportion of patients with HbA1c ?6.5% at 26 weeks
proportion of patients with HbA1c ?6.5% with no nocturnal hypoglycemia
The time (in weeks) for basal insulin dose to steady-state dose
Change in lipid labs (Triglycerides, total cholesterol, LDL-C, HDL-C) at 26 weeks |
? Hipoglucemia grave, nocturna y global (tasa y proporción de pacientes que experimenten al menos 1 episodio de cada categoría de hipoglucemia).
? Proporción de pacientes que presenten una concentración de HbA1c < 7,0%, por visita.
? Proporción de pacientes que presenten una concentración de HbA1c < 7,0% al cabo de 26 semanas, y que no hayan experimentado ningún episodio de hipoglucemia nocturna en el período comprendido entre la semana 0 y la semana 26.
? Concentración sérica de glucosa en ayunas (CSGA) (basándose en los resultados de las pruebas analíticas) y glucemia en ayunas (de acuerdo con las determinaciones realizadas por el paciente), por visita.
? Variabilidad intrapaciente, de acuerdo con la desviación típica (DT) de los valores de glucemia en ayunas determinados por el paciente, por visita.
? Perfil de glucemia de 6 puntos determinado por el paciente: antes del desayuno (en ayunas), antes de la comida, antes de la cena, en el momento de acostarse, a las 3.00 a.m. y antes del desayuno (en ayunas) del día siguiente. Dicha información se presentará por visita.
? Concentración de HbA1c en cada visita, y variación respecto al valor basal, por visita.
? Dosis de insulina, por visita.
? Peso corporal en cada visita, y variación respecto al valor basal, por visita.
? Tiempo transcurrido hasta el estado de equilibrio. El "estado de equilibrio? se define como la primera vez que se alcance la máxima dosis local, en el período comprendido entre la semana -2 y la semana +2; esto es, la máxima dosis local es el valor máximo de dosis de entre todas las dosis administradas en el período comprendido entre las 2 semanas previas y las 2 semanas posteriores al mismo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The timepoints for each secondary endpoint are provided in section E5.2 |
| 26 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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