| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma |
| Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de célula pequeña no tratados previamente |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Leukemia or Lymphoma |
| Leucemia o Linfoma |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060669 |
| E.1.2 | Term | B-cell chronic lymphocytic leukemia/prolymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of PCI-32765 compared with chlorambucil
based on the Independent Review Committee (IRC) assessment of
progression-free survival (PFS) in patients 65 years of age or older
with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small
lymphocytic lymphoma (SLL) |
| Evaluar la eficacia de PCI-32765 en comparación con clorambucilo a tenor de la evaluación por parte del comité de revisión independiente (CRI) de la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes de 65 años o mayores con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de célula pequeña (LLP) no tratados previamente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the treatment groups in terms of the following:
Efficacy
- Overall response rate (ORR) according to International Workshop
on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 criteria, as assessed by the IRC
- Rate of minimal residual disease (MRD)-negative complete responses (CRs)
- Overall survival (OS)
- Fatigue measured by Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy-Fatigue (FACIT-F)
- Hematological improvement measured by hemoglobin and platelet counts
Safety
- To evaluate the safety and tolerability of PCI-32765 compared with chlorambucil |
Comparar los grupos de tratamiento en cuanto a todo lo siguiente:
Eficacia
- Tasa de respuesta global (TRG) según los criterios del IWCLL (Taller internacional sobre la leucemia linfocítica crónica) de 2008, de acuerdo con la evaluación del CRI.
- Tasa de respuestas completas (RCs) con enfermedad residual mínima (ERM) negativa.
- Supervivencia global (SG).
- Astenia medida mediante la escala FACIT F (Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas astenia).
- Mejoría hematológica medida mediante la hemoglobina y el recuento de plaquetas.
Seguridad
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PCI-32765 en comparación con clorambucilo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males or females of 65 years of age or greater. Patients between the ages of 65 and 70 years of age must have 1 or more of the following comorbidities that may preclude the use of frontline chemo-immunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide or rituximab:
- Creatinine clearance < 70 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
- Platelet count < 100,000/microL or hemoglobin < 10 g/dL
- Clinically apparent autoimmune cytopenia (autoimmune hemolytic anemia or immune thrombocytopenia): Autoimmune hemolytic anemia is defined by at least one marker of hemolysis (indirect bilirubin above the upper limit of normal (ULN) not due to liver disease, increased lactate dehydrogenase (above ULN) without alternative etiology, or increased absolute reticulocytosis (above ULN) or bone marrow erythropoiesis in the absence of bleeding) AND at least one marker of direct or indirect autoimmune mechanism (positive direct antiglobulin for IgG or C3d, cold agglutinins) (Ding 2007).; Immune thrombocytopenia is defined by platelets < = 100,000/microL and increased megakaryocytes on the bone marrow exam.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score = 1 or 2
2. Diagnosis of CLL/SLL that meets published diagnostic criteria (Hallek 2008):
- Monoclonal B cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally coexpressing at least 1 B-cell marker (CD19 or CD20) and CD5.
- Prolymphocytes may comprise no more than 55% of blood lymphocytes.
3. Active disease meeting at least 1 of the following IWCLL criteria (Hallek 2008) for requiring treatment:
- Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/microL)
- Massive (> = 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly
- Massive nodes (at least 10 cm longest diameter), or progressive or symptomatic lymphadenopathy
- Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50%over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In patients with initial blood lymphocyte counts of < 30,000/microL, LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
- Autoimmune hemolytic anemia and/or immune thrombocytopenia (defined in Inclusion Criterion 1) that is poorly responsive to corticosteroids or other standard therapy (but see Exclusion Criterion 4).
- Constitutional symptoms, defined as one or more of the following disease-related symptoms or signs, documented in the patient's record prior to randomization:
- unintentional weight loss > 10% within 6 months prior to screening
- significant fatigue (inability to work or perform usual activities)
- fevers > 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks prior to screening without evidence of infection
- night sweats for more than 1 month prior to screening without evidence of infection
4. Measurable nodal disease by computed tomography (CT), defined as at least 1 lymph node > 1.5 cm in the longest diameter in a site that has not been previously irradiated. An irradiated lesion may be assessed for measurable disease only if there has been documented progression in that lesion since radiotherapy has ended.
5. ECOG performance status of 0?2.
6. Life expectancy > 4 months from randomization.
7. Adequate hematologic function, defined as absolute neutrophil count (ANC) >= 1,000/microL (independent of growth factor support for at least 7 days prior to screening) and platelet count >= 50,000/microL (independent of transfusion and growth factor support for at least 7 days prior to screening).
8. Adequate hepatic function, defined as serum aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) < 2.5 x ULN, and total bilirubin < = 1.5 x ULN.
9. Adequate renal function, defined as estimated creatinine clearance > = 30 mL/min using the Cockcroft-Gault equation.
10. Willingness to receive all outpatient treatment, all laboratory monitoring, and all radiological evaluations at the institution that administers study drug for the entire study.
11. Willingness of male patients, if sexually active with a female of childbearing potential, to use an effective barrier method of contraception during the study and for 3 months following the last dose of study drug.
12. Ability to provide written informed consent and to understand and comply with the requirements of the study. |
1.Varones o mujeres de 65 años o mayores. Los pacientes con edades comprendidas entre los 65 y 70 años deberán presentar uno o más de los siguientes procesos concomitantes que podrían impedir el uso de quimioinmunoterapia de primera línea con fludarabina, ciclofosfamida o rituximab:
o Aclaramiento de creatinina <70 ml/min según la ecuación de Cockcroft Gault.
o Recuento de plaquetas <100.000/ microlitro o hemoglobina <10 g/dl.
o Citopenia autoinmunitaria clínicamente evidente (anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria): Se define anemia hemolítica autoinmunitaria como la presencia de al menos un marcador de hemólisis (bilirrubina indirecta por encima del límite superior de la normalidad (LSN) no debida a hepatopatía, aumento de la lactato deshidrogenasa (por encima del LSN) sin etiología alternativa, aumento de la reticulocitosis absoluta (por encima del LSN) o eritropoyesis medular en ausencia de hemorragia) Y al menos un marcador de mecanismo autoinmunitario directo o indirecto (antiglobulina directa positiva para IgG o C3d, aglutininas frías) (Ding 2007); Se define trombocitopenia inmunitaria como un recuento de plaquetas <=100.000/microlitro y un aumento de los megacariocitos en el examen de la médula ósea.
o Estado funcional del ECOG= 1 ó 2.
2.Diagnóstico de LLC/LLP que cumpla los criterios diagnósticos del IWCLL (Hallek 2008).
3.Enfermedad activa que cumpla al menos uno de los siguientes criterios del IWCLL (Hallek 2008) sobre la necesidad de tratamiento:
o Datos de insuficiencia medular progresiva, manifestada mediante la aparición, o el empeoramiento, de anemia o trombocitopenia.
o Esplenomegalia masiva, progresiva o sintomática.
o Ganglios masivos o adenopatías progresivas o sintomáticas.
o Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% durante un período de dos meses o tiempo de duplicación de los linfocitos (TDL) de menos de 6meses. El TDL puede obtenerse mediante extrapolación de regresión lineal de los recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2semanas durante un período de observación de 2 a 3meses. En los pacientes con un recuento inicial de linfocitos en sangre < 30.000/microlitro no debe emplearse el TDL como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, han de excluirse factores que contribuyan a la linfocitosis o las adenopatías aparte de la LLC (por ejemplo, infecciones).
o Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria que responde mal a los corticosteroides u otro tratamiento habitual.
o Síntomas constitucionales definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad, documentados en la historia clínica del paciente antes de la aleatorización:
-Pérdida de peso involuntaria >10% en los 6meses previos a la selección.
-Astenia significativa (incapacidad para trabajar o realizar las actividades habituales).
-Fiebre >38,0 ºC durante 2semanas o más antes de la selección sin indicios de infección.
-Sudores nocturnos durante más de un mes antes de la selección sin indicios de infección.
4.Afectación ganglionar cuantificable mediante tomografía computarizada (TC), definida como la presencia de al menos un ganglio linfático >1,5cm de diámetro mayor en un foco que no haya sido irradiado previamente. Una lesión irradiada solo podrá ser evaluada en cuanto a enfermedad mensurable si se ha producido progresión documentada en dicha lesión desde el final de la radioterapia.
5.Estado funcional del ECOG de 0-2.
6.Esperanza de vida mayor de 4meses desde la aleatorización.
7.Función hematológica adecuada, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1000/microlitro (independiente del apoyo con factores de crecimiento durante al menos 7días antes de la selección) y un recuento de plaquetas >=50.000/microlitro (independiente del apoyo con transfusiones y factores de crecimiento durante al menos 7 días antes de la selección).
8.Función hepática adecuada, definida como unos valores de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) <2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y de bilirrubina total <=1,5 veces el LSN.
9.Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina calculado > = 30ml/min según la ecuación de Cockcroft Gault.
10.Disposición a recibir todo el tratamiento ambulatorio, todos los controles analíticos y todas las evaluaciones radiológicas en el centro donde se administre el fármaco del estudio durante todo el estudio.
11.Disposición de los pacientes varones, en caso de mantener relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante los 3meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
12.Capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito y de comprender y cumplir los requisitos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known involvement of the central nervous system by lymphoma or leukemia.
2. History or current evidence of Richter's transformation or prolymphocytic leukemia.
3. Documentation of deletion of the short arm of chromosome17: del (17p13.1), as defined by del 17p in more than 20% of cells examined on any pretreatment fluorescence in situ hybridization (FISH) or cytogenetic evaluation.
4. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura, such as those patients with a declining hemoglobin level or platelet count secondary to autoimmune destruction within the 4 weeks prior to first dose of study drug, or the need for daily prednisone >=20mg daily (or corticosteroid equivalent) to control the autoimmune disease.
5. Any previous treatment (chemotherapy, radiotherapy, and/or monoclonal antibodies) intended specifically to treat CLL/SLL.
6. Received any immunotherapy, vaccine, or investigational drug within 4 weeks prior to randomization.
7. Corticosteroid use within 1 week prior to first dose of study drug, with the exception of inhaled steroid for asthma, topical steroid use, or other local corticosteroid administration.
Patients requiring systemic steroids at daily doses >20 mg prednisone (or corticosteroid equivalent), or those who are administered steroids for leukemia control or white blood cell(WBC)-count-lowering are excluded.
8. Major surgery within 4 weeks prior to randomization
9. History of prior malignancy, with the exception of the following:
- Malignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 3 years prior to screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician.
- Adequately treated nonmelanomatous skin cancer or lentigo maligna melanoma without current evidence of disease.
- Adequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease.
10. Currently active, clinically significant cardiovascular disease, such as uncontrolled arrhythmia or Class 3 or 4 congestive heart failure as defined by the New York Heart Association Functional Classification; or a history of myocardial infarction, unstable angina, or acute coronary syndrome within 6 months prior to randomization.
11. Inability to swallow capsules or tablets, or disease significantly affecting gastrointestinal function and/or inhibiting small intestine absorption (including malabsorption syndrome, resection of the small bowel, or poorly controlled inflammatory bowel disease).
12. Uncontrolled active systemic fungal, bacterial, viral, or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection, and without improvement despite appropriate antibiotics or other treatment), or requirement for intravenous (IV) antibiotics.
13. Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV).
14. Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection. Patients who are positive for hepatitis B core antibody and negative for hepatitis B surface antigen must have a negative
polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are hepatitis B surface antigen positive or PCR positive will be excluded.
15. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to enrollment.
16. Current life-threatening illness, medical condition, or organ-system dysfunction that, in the investigator's opinion, could compromise the patient's safety or put the study at risk.
17. Requirement for anticoagulation with warfarin.
18. Requirement for treatment with a strong CYP3A4/5 and/or CYP2D6 inhibitor. |
1. Afectación conocida del sistema nervioso central por linfoma o leucemia.
2. Antecedentes o datos presentes de transformación de Richter o leucemia prolinfocítica.
3. Documentación de la deleción del brazo corto del cromosoma 17: del (17p13.1) en más del 20 % de las células examinadas en cualquier evaluación mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o citogenética previa al tratamiento.
4. Anemia hemolítica autoinmunitaria o púrpura trombocitopénica idiopática no controlada, como en los pacientes con una disminución de la concentración de hemoglobina o el recuento de plaquetas secundaria a destrucción autoinmunitaria en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o la necesidad de tratamiento diario con prednisona > = 20 mg/día (o un corticosteroide equivalente) para controlar la enfermedad autoinmunitaria.
5. Cualquier tratamiento previo (quimioterapia, radioterapia o anticuerpos monoclonales) destinado expresamente a tratar la LLC/LLP.
6. Tratamiento con cualquier inmunoterapia, vacuna o fármaco en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización.
7. Uso de corticosteroides en la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio, a excepción de administraciones por vía inhalada, tópica o local de otro tipo. Quedan excluidos los pacientes que precisen esteroides sistémicos en dosis diarias > 20 mg de prednisona (o un corticosteroide equivalente) y en los que se administren esteroides para controlar la leucemia o disminuir el recuento de leucocitos.
8. Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la aleatorización.
9. Antecedentes de una neoplasia maligna previa, a excepción de las siguientes:
o Neoplasia maligna tratada con intención curativa, sin datos de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y que, según el médico encargado del tratamiento, tiene un riesgo bajo de recurrencia.
o Cáncer de piel distinto del melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin datos presentes de enfermedad.
o Carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente sin datos presentes de enfermedad.
10. Enfermedad cardiovascular clínicamente importante y activa en la actualidad, como una arritmia incontrolada o insuficiencia cardíaca congestiva en clase 3 ó 4 según se define en la clasificación funcional de la New York Heart Association, o antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses previos a la aleatorización.
11. Incapacidad de tragar cápsulas o comprimidos o enfermedad que afecte de forma importante a la función digestiva o que inhiba la absorción en el intestino delgado (como síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada).
12. Infección micótica, bacteriana, viral o de otro tipo sistémica, activa y no controlada (definida como la presencia de signos o síntomas persistentes relacionados con la infección y ausencia de mejoría a pesar de recibir antibióticos u otros tratamientos apropiados) o necesidad de recibir antibióticos por vía intravenosa (IV).
13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Estado serológico que refleja una infección activa por el virus de la hepatitis B ó C. Los pacientes con un resultado positivo para anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B y un resultado negativo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B deberán tener un resultado negativo en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de ser incluidos. Se excluirá a los que den positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o en la PCR.
15. Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la inclusión.
16. Enfermedad, trastorno o disfunción orgánica potencialmente mortal presente que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del paciente o poner en riesgo el estudio.
17. Necesidad de anticoagulación con warfarina.
18. Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente de la enzima CYP3A4/5 o CYP2D6. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS as assessed by IRC review according to IWCLL criteria (Hallek 2008) with modification for treatment-related lymphocytosis (Hallek 2012). |
| SSP evaluada mediante la revisión del CRI según los criterios del IWCLL (Hallek 2008) con modificación respecto a la linfocitosis relacionada con el tratamiento (Hallek 2012). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| (a) after all enrolled patients have received a minimum of 12 months of treatment and/or follow-up, and (b) either 81 confirmed progression or death events have occurred or 15 months have elapsed after the last patient was randomized -whichever comes first. |
| (a) una vez que todos los pacientes incluidos hayan sido objeto de un mínimo de 12 meses de tratamiento o seguimiento y (b) se hayan producido 81 episodios de progresión confirmada o muerte o hayan transcurrido 15 meses desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra antes. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
- ORR defined as the proportion of patients who achieve CR, CRi, nPR, or partial response (PR) per IWCLL 2008 criteria over the course of the study as assessed by the IRC
- Rate of MRD-negative CRs
- OS
- Change from baseline FACiT-Fatigue score
- Rate of hematological improvement in patients with baseline anemia and thrombocytopenia defined by hemoglobin > 11 g/dL or increase > = 50% over baseline or platelet count >100,000/mm3, respectively
Safety
- Incidence of AEs and changes in laboratory variables, vital signs, and ECG
In addition, Event-Free Survival (EFS) will be included as a secondary endpoint in response to a European Medicines Agency (EMA) recommendation, where progressive disease (PD), death and non-response at 3 months after randomization are defined as events. |
Eficacia
- TRG, definida como la proporción de pacientes que logren una RC, RC con recuperación incompleta de la médula ósea (RCi), respuesta parcial ganglionar (RPg) o respuesta parcial (RP) según los criterios del IWCLL de 2008 a lo largo del estudio, de acuerdo con la evaluación del CRI.
- Tasa de RC con ERM negativa.
- SG
- Variación con respecto al momento basal de la puntuación en la escala FACIT astenia.
- Tasa de mejoría hematológica en pacientes con anemia y trombocitopenia basales, definidas por una hemoglobina > 11 g/dl o un aumento > = 50 % con respecto al momento basal o un recuento de plaquetas > 100.000/mm3, respectivamente.
Seguridad
- Incidencia de acontecimientos adversos (AA) y variaciones de las variables analíticas, constantes vitales y ECG.
Además, se incluirá la supervivencia sin episodios (SSE) como criterio de valoración secundario en respuesta a una recomendación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), según la cual se definen como episodios la progresión de la enfermedad (PE), la muerte y la falta de respuesta a los 3 meses. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| (a) after all enrolled patients have received a minimum of 12 months of treatment and/or follow-up, and (b) either 81 confirmed progression or death events have occurred or 15 months have elapsed after the last patient was randomized- whichever comes first. |
| (a) una vez que todos los pacientes incluidos hayan sido objeto de un mínimo de 12 meses de tratamiento o seguimiento y (b) se hayan producido 81 episodios de progresión confirmada o muerte o hayan transcurrido 15 meses desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra antes. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The database will be locked at the point that all enrolled patients have had the opportunity to complete at least 12 months of treatment and/or follow-up and either (a) 81 progression or death events have been observed or (b) 15 months have elapsed after the last patient is randomized - whichever occurs first. |
| La base de datos se cerrará una vez que todos los pacientes incluidos hayan tenido la oportunidad de completar un mínimo de 12 meses de tratamiento o seguimiento y (a) se hayan observado 81 episodios de progresión o muerte o (b) hayan transcurrido 15 meses desde la aleatorización del último paciente, lo que ocurra antes. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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