Clinical Trial Results:
A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older with Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma (RESONATE™-2)
Summary
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EudraCT number |
2012-003967-23 |
Trial protocol |
BE IE CZ DE ES GB IT |
Global end of trial date |
04 May 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Oct 2016
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First version publication date |
14 Oct 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PCYC-1115-CA
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01722487 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
provider NLM_DES study id: S0003U0X | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pharmacyclics LLC
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Sponsor organisation address |
999 E Arques Ave, Sunnyvale, United States, 94085
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Public contact |
Deepali Suri, Pharmacyclics LLC, 001 855-427-8846, medinfo@pcyc.com
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Scientific contact |
Dr. Lori Styles, Medical Monitor, Pharmacyclics LLC, 001 408-215-3770, lstyles@pcyc.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 May 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 May 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 May 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to evaluate the efficacy of ibrutinib compared with chlorambucil based on the independent review committee (IRC) assessment of PFS in subjects 65 years of age or older with treatment-naive CLL or SLL.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and ICH GCP.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Chlorambucil alone or in combination is often used in this patient population. | ||
Actual start date of recruitment |
21 Mar 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 10
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Worldwide total number of subjects |
269
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EEA total number of subjects |
116
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
258
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85 years and over |
11
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted in 88 sites: 16 in the US, 36 in the EEA, and 36 sites in 8 additional countries incl. Canada, China, and Australia. The first subject consented on 21 March 2013 and the data cutoff for the last visit of the last subject was on 04 May 2015. | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients with previously untreated CLL were screened for potential participation by the investigators based on the eligibility criteria. Patients who met the criteria were asked whether they were willing to participate in the study. A total of 269 subjects were randomized and evaluated in this study. | |||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ibrutinib | |||||||||||||||
Arm description |
Ibrutinib 420 mg daily | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ibrutinib
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Investigational medicinal product code |
PCI-32765
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ibrutinib was supplied as hard gelatin 140-mg capsules for oral (PO) administration. Ibrutinib 420 mg (3 x 140-mg capsules) was administered orally once daily. The first dose was delivered in the clinic on Day 1, after which subsequent dosing was typically on an outpatient basis. Ibrutinib was dispensed to patients in bottles at each visit.
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Arm title
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Chlorambucil | |||||||||||||||
Arm description |
Chlorambucil 0.5 mg/kg (to maximum 0.8 mg/kg) days 1 and 15 of 28-day cycle up to 12 cycles | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Chlorambucil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Chlorambucil was supplied as 2-mg tablets for PO administration. Chlorambucil was administered orally on Days 1 and 15 of each 28-day cycle. The starting dosage (Cycle 1) was 0.5 mg/kg. If well tolerated, the Chlorambucil dose could be increased starting at Cycle 2, with increments of 0.1 mg/kg on Day 1 of each cycle to a maximum of 0.8 mg/kg.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ibrutinib
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Reporting group description |
Ibrutinib 420 mg daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chlorambucil
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Reporting group description |
Chlorambucil 0.5 mg/kg (to maximum 0.8 mg/kg) days 1 and 15 of 28-day cycle up to 12 cycles | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ibrutinib
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||
Reporting group description |
Ibrutinib 420 mg daily | ||
Reporting group title |
Chlorambucil
|
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Reporting group description |
Chlorambucil 0.5 mg/kg (to maximum 0.8 mg/kg) days 1 and 15 of 28-day cycle up to 12 cycles |
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End point title |
PFS (Progression Free Survival) | ||||||||||||
End point description |
The primary objective of this study was to evaluate the efficacy of Ibrutinib compared with Chlorambucil based on the independent review committee (IRC) assessment of PFS.
Progressive disease according to 2008 IWCLL guidelines was defined as:
• Group A
o Lymphadenopathy, increase ≥50%
o Hepatomegaly, increase ≥50%
o Splenomegaly, increase ≥50%
o Blood lymphocytes, increase ≥ 50% over baseline
• Group B
o Platelets counts, decrease of ≥ 50% from baseline secondary to CLL
o Hemoglobin, decrease of > 2 g/dL from baseline secondary to CLL
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Analysis was conducted when 15 months had elapsed after the last subject was randomized. The median follow-up time is 18 month. Median PFS has not been reached in the ibrutinib group, therefore, PFS rates at 18 months are presented.
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Statistical analysis title |
PFS (Progression free survival) | ||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib v Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
269
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.16
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.09 | ||||||||||||
upper limit |
0.28 |
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End point title |
ORR (Overall Response Rate) | ||||||||||||
End point description |
ORR is defined as the proportion of subjects who achieved complete response (CR), complete response with incomplete marrow recovery (CRi), nodule partial response (nPR) or PR per IRC assessment. Response criteria are as outlined in the International Workshop on CLL (iwCLL) 2008 criteria with the 2012 iwCLL modification stating that treatment-related lymphocytosis in the setting of improvement in other parameters was not considered as PD and the 2013 iwCLL clarification of criteria for a partial response to therapy.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Analysis was conducted when 15 months had elapsed after the last subject was randomized with the cutoff date of 4 May 2015. The median follow-up time is 18 month.
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Statistical analysis title |
ORR (Overall Response Rate) | ||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib v Chlorambucil
|
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Number of subjects included in analysis |
269
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Analysis was conducted when 15 months had elapsed after the last subject was randomized. The median follow-up time is 18 month. Median OS has not been reached in the ibrutinib group, therefore, OS rates at 18 months are presented.
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|
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Statistical analysis title |
OS (overall survival) | ||||||||||||
Comparison groups |
Chlorambucil v Ibrutinib
|
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Number of subjects included in analysis |
269
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.001 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.16
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.05 | ||||||||||||
upper limit |
0.56 |
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End point title |
Proportion of Sustained Hemoglobin Improvement | ||||||||||||
End point description |
The proportion of subjects who achieved Hemoglobin >11 g/dL or increase ≥ 2 g/dL over baseline and persisted continuously for ≥56 days (8 weeks) without blood transfusion or growth factors.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Analysis was conducted when 15 months had elapsed after the last subject was randomized with the cutoff date of 4 May 2015. The median follow-up time is 18 month.
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Proportion of Sustained Hemoglobin Improvement | ||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib v Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
269
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Proportion of Sustained Hemoglobin Improvement in Subjects With Baseline Anemia | ||||||||||||
End point description |
In randomized subjects with baseline hemoglobin ≤ 11 g/dL, the proportion of subjects who achieved Hemoglobin >11 g/dL or increase ≥ 2 g/dL over baseline persisted continuously for ≥56 days (8 weeks) without blood transfusion or growth factors.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Analysis was conducted when 15 months had elapsed after the last subject was randomized with the cutoff date of 4 May 2015. The median follow-up time is 18 month.
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Statistical analysis title |
Sustained HGB improvement in baseline anemia | ||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib v Chlorambucil
|
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Number of subjects included in analysis |
106
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Proportion of Sustained Platelet Improvement | ||||||||||||
End point description |
The proportion of subjects who achieved platelet >100 x 10^9/L or increase ≥50% over baseline and persisted continuously for ≥56 days (8 weeks) without blood transfusion or growth factors.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Analysis was conducted when 15 months had elapsed after the last subject was randomized with the cutoff date of 4 May 2015. The median follow-up time is 18 month.
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Statistical analysis title |
Proportion of sustained platelet improvement | ||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib v Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
269
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0009 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Proportion of Sustained Platelet Improvement in Subjects With Baseline Thrombocytopenia | ||||||||||||
End point description |
In randomized subjects with baseline platelet ≤ 100 x 10^9/L, the proportion of subjects who achieved platelet >100 x 10^9/L or increase ≥50% over baseline persisted continuously for ≥56 days (8 weeks) without blood transfusion or growth factors.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Analysis was conducted when 15 months had elapsed after the last subject was randomized with cutoff
date of 4 May 2015. The median follow-up time is 18 month.
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Statistical analysis title |
Sustained PLT Impr. in baseline thrombocytopenia | ||||||||||||
Comparison groups |
Ibrutinib v Chlorambucil
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
63
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0054 | ||||||||||||
Method |
Chi-squared | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug to within 30 days of last dose or starting new anti-cancer therapy, whichever occurs earlier.
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Adverse event reporting additional description |
269 subjects were randomized on the study of which 2 subjects withdrew without treatment and were not included in the number of participants at risk. Investigators assess the occurrence of AEs and SAEs at all patient evaluation time points during the study.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Chlorambucil
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Reporting group description |
Chlorambucil 0.5 mg/kg (to maximum 0.8 mg/kg) days 1 and 15 of 28-day cycle up to 12 cycles | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ibrutinib
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Reporting group description |
Ibrutinib 420 mg daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Jan 2013 |
• Removed the 12-month time limit after last chlorambucil dose to receive second-line ibrutinib in Study 1116
• Updated guidance on missed dose, treatment-related lymphocytosis, use of anti-coagulant, anti-platelet and QT-prolonging agents
• Added guidance on perioperative management of ibrutinib
• Required that SAEs that occur >30 days after the last dose of study drug, if deemed ibrutinib-related, be reported to the Sponsor
• Added that other malignancies were to be reported throughout the study
• Updated the Summary of Safety section to align with the IB and the FDA approved product label |
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05 Mar 2014 |
• Updated the guidance for the management of ibrutinib with concomitant CYP3A inhibitors or inducers
• Required screening FISH analysis results to be available prior to randomization |
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17 Feb 2015 |
• Clarified that in the event that a bone marrow sample for MRD assessment could not be
• obtained, a peripheral blood sample should be submitted
• Clarified criteria for hematological improvement
• Specified that PFS will not be censored at the start of new anti-cancer therapy
• Clarified criteria defining PR and PRL based on updated response criteria (Hallek et al, 2013; Cheson et al, 2012; Hallek et al, 2012)
• Updated safety information and concomitant medication administration sections to align with the IB and the FDA-approved product label
• Revised assessment of EFS and revised the schedule for subjects confirmed as MRD negative in the marrow to be followed by peripheral blood MRD analyses, from every 3 months to every 4 months to be consistent with the 4-month visit schedule |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26639149 |