| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Indolent Non-Hodgkin Lymphomas
-Follicular lymphoma
-Small lymphocytic lymphoma
-Lymphoplasmacytoid lymphoma (with or without Waldenström macroglobulinemia)
-Marginal zone lymphoma |
Linfomas no Hodgkin indolentes
-Linfoma folicular
-Linfoma linfocítico de células pequeñas
-Linfoma linfoplasmocitoide (con o sin macroglobulinemia de Waldenström)
-Linfoma de la zona marginal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Indolent Non-Hodgkin Lymphomas |
| Linfomas no Hodgkin indolentes |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065856 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of the addition of idelalisib to bendamustine/rituximab on progression-free survival (PFS) in subjects with previously treated indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL) |
| Evaluar el efecto de la adición de idelalisib a bendamustina/rituximab (B/R) sobre la supervivencia sin progresión (SSP) en sujetos con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) previamente tratado |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the effect of the addition of idelalisib to bendamustine/rituximab on the onset, magnitude, and duration of tumor control
-To assess the effect of the addition of idelalisib to bendamustine/rituximab on measures of subject well-being, including overall survival (OS), health-related quality of life (HRQL), and performance status
-To assess the effects of the addition of idelalisib to bendamustine/rituximab on disease-associated biomarkers
-To characterize the effect of bendamustine/rituximab on idelalisib exposure through evaluation of idelalisib plasma concentrations over time
-To describe the safety profile observed with the addition of idelalisib to bendamustine/rituximab
-To estimate health resource utilization associated with the addition of idelalisib to bendamustine/rituximab |
? Valorar el efecto de la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab sobre el inicio, magnitud y duración del control tumoral
-Valorar el efecto de la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab sobre las medidas del bienestar del sujeto, como la supervivencia global (SG), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y el estado funcional
-Valorar los efectos de la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab sobre los biomarcadores asociados a la enfermedad
-Caracterizar el efecto de bendamustina y rituximab sobre la exposición a idelalisib a través de la evaluación de las concentraciones plasmáticas de idelalisib a lo largo del tiempo
-Describir el perfil de seguridad observado con la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab
-Estimar la utilización de los recursos sanitarios asociados a la adición de idelalisib a bendamustina y rituximab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study:
1) Male or female > o =18 .
2) Histologically confirmed diagnosis of B-cell iNHL, with histological subtype limited to the following based on criteria established by the World Health Organization (WHO) 2008 classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues:
a) Follicular lymphoma (FL) Grade 1, 2, or 3a
b) Small lymphocytic lymphoma (SLL) with absolute lymphocyte count <5 x 109/L at the time of diagnosis
c) Lymphoplasmacytoid lymphoma/Waldenström macroglobulinemia (LPL/WM)
d) Marginal zone lymphoma (MZL) (splenic, nodal, or extranodal)
3) Relapsed, radiographically measurable nodal or extranodal iNHL (defined as the presence of ?1 lesion that measures > o =2.0 cm in the longest diameter [LD] and > o =1.0 cm in the longest perpendicular
diameter [LPD] as assessed by CT or MRI).
4) Prior treatment for lymphoid malignancy comprising > o =1 regimen containing a therapeutic anti-CD20 antibody (eg, rituximab, ofatumumab, GA-101) administered for > o =2 doses of antibody treatment.
5) Prior treatment for lymphoid malignancy comprising > o =1 regimen containing a therapeutic chemotherapy (eg, alkylating agent) administered for > o =2 cycles of treatment. Note: Prior treatment may have been administered as single agents or as components of combination therapies. Subjects may also have received other commercially available chemotherapies (including bendamustine), immunotherapies, or non-excluded investigational therapies. Each repeated but separate therapeutic application of the same single-agent or combination is considered an independent regimen.
6) Discontinuation of all therapy (including radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, or investigational therapy) for the treatment of cancer > o =6 weeks prior to randomization. Note:
Subjects may be receiving corticosteroids to manage iNHL manifestations.
7) All acute toxic effects of any prior antitumor therapy resolved to Grade <o=1 before randomization (with the exception of alopecia [Grade 1 or 2 permitted], neurotoxicity [Grade 1 or 2 permitted], or
bone marrow parameters [Grades 1 or 2 permitted]).
8) Karnofsky performance score of > o =60.
9) Required baseline laboratory data (within 4 weeks prior to randomization) as shown in the table located in the study protocol synopsis.
10) For female subjects of childbearing potential, willingness to use a protocol-recommended method of contraception from the screening visit (Visit 1) throughout the study and to 30 days from the last dose of bendamustine or idelalisib or >12 months from the last dose of rituximab (whichever is later). Note: A female subject is considered to be of childbearing potential unless she has had a hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy; has medically documented ovarian failure (with serum estradiol and follicle-stimulating hormone [FSH] levels within the institutional postmenopausal range and a negative serum or urine > o =HCG); or is menopausal (age > o =55 years with amenorrhea for > o =6 months).
11) For male subjects of childbearing potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to use a protocolrecommended method of contraception from the randomization
visit (Visit 2) throughout the study and until >6 months following the last dose of bendamustine or >90 days following the last dose of study drug (whichever is later) and to refrain from sperm donation from randomization (Visit 2) throughout the study and until >6 months following the last dose of bendamustine or >90 days following the last dose of study drug (whichever is later)
Note: A male subject is considered able to father a child unless he has had a bilateral vasectomy with documented aspermia or a bilateral orchiectomy, or has ongoing testicular suppression with a depot luteinizing hormone- releasing hormone (LH-RH) agonist (eg, goserelin acetate [Zoladex®]), leuprolide acetate [Lupron®]), or triptorelin pamoate [Trelstar®]).
12) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current iNHL disease status, medical condition, and the potential benefits
and risks of alternative treatments for the subjects iNHL.
13) Willingness to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. Note: Psychological, social, familial, or geographical factors that might preclude adequate study participation should be considered.
14) Evidence of a personally signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. |
1) Hombres o mujeres > o =18.
2) Diagnóstico con confirmación histológica de LNHi de linfocitos B, con subtipo histológico limitado a los que siguen, en base a los criterios establecidos por la clasificación de 2008 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los tumores del tejido hematopoyético y linfoide:
a) Linfoma folicular (LF) de grado 1, 2 o 3a
b) Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) con un recuento absoluto de linfocitos <5 x 109/l en el momento del diagnóstico
c) Linfoma linfoplasmocitoide/macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW)
d) Linfoma de la zona marginal (LZM) (esplénico, ganglionar o extraganglionar)
3) LNHi ganglionar o extraganglionar recidivante y mensurable radiográficamente
4) Tratamiento previo de la neoplasia maligna linfoide que incluyera > o =1 pauta posológica con un anticuerpo terapéutico anti-CD20 (p. ej., rituximab, ofatumumab, GA-101) administrado durante ?2 dosis de tratamiento con anticuerpos.
5) Tratamiento previo de la neoplasia maligna linfoide que incluyera > o =1 pauta posológica con quimioterapia terapéutica (p. ej., un agente alquilante) administrada durante > o =2 ciclos de tratamiento.
Nota: El tratamiento previo puede haberse administrado como monoterapia o como componentes de tratamientos combinados. Los sujetos pueden haber recibido también otros tratamientos de quimioterapia (incluyendo bendamustina) o inmunoterapia disponibles comercialmente, o tratamientos en fase de investigación no excluidos. Cada aplicación terapéutica repetida pero independiente del mismo agente en monoterapia o en combinación, se considera una pauta posológica independiente.
6) La suspensión de todo tratamiento (incluyendo la radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento en fase de investigación) para el cáncer > o =6 semanas antes de la aleatorización. Nota: los pacientes pueden recibir corticoesteroides para controlar las manifestaciones del LNHi.
7) Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento antitumoral previo resueltos hasta el grado < o1 antes de la aleatorización (con excepción de la alopecia [se permiten grado 1 o 2], neurotoxicidad [se permiten grado 1 o 2], o parámetros de
médula ósea [se permiten grado 1 o 2]).
8) Escala del estado funcional de Karnofsky > o =60.
9) Son necesarios los datos del momento basal de laboratorio (en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del ensayo) como se muestra en la tabla expuesta a continuación. Nota: Se debe considerar la confirmación para valores fuera de los límites para determinar si la anomalía es real o es un artefacto. Los valores deben obtenerse dentro del periodo de selección, y por lo general, deben ser las mediciones obtenidas más recientemente.
10) Para las pacientes en edad fértil, la voluntad de usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de selección (visita 1) y a lo largo de todo el ensayo, hasta 30 días después de la última dosis de bendamustina o defármaco en estudio
idelalisib o >12 meses después de la última dosis de rituximab (lo que ocurra más tarde).
11) Para los sujetos varones en edad fértil que mantiene relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, la voluntad de usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de aleatorización (visita 2) y a lo largo de todo el ensayo, hasta >6 meses después de la última dosis de bendamustina o >90 días después de la última dosis del fármaco en estudio (lo que ocurra más tarde), y de abstenerse de donar esperma desde la aleatorización (visita 2) y a lo largo de todo el ensayo, hasta 6 meses después de la última dosis de bendamustina, rituximab o del fármaco en estudio (lo que ocurra más tarde).
12) A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación aceptable entre los riesgos y los beneficios al tener en cuenta el estado actual de la enfermedad LNHi, la condición médica y los beneficios y riesgos potenciales de los tratamientos alternativos para el LNHi del sujeto.
13) La voluntad de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, los ensayos de técnicas de imagen, análisis de laboratorio, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del mismo. Nota: Se deben considerar factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que puedan impedir la participación adecuada en el ensayo.
14) La evidencia de un consentimiento informado firmado que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y que ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental del tratamiento, alternativas, beneficios potenciales, posibles efectos secundarios, riesgos e incomodidades potenciales y otros aspectos pertinentes de la participación en el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in this study:
1) Known central nervous system or leptomeningeal lymphoma. Note: Imaging documentation of the absence or presence of central disease is not required.
2) Known histological transformation to an aggressive lymphoma Note: Biopsy documentation of the absence or presence of transformation is not required.
3) Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplastic syndrome. Note: intermediate- or high-grade myelodysplasia is defined as the presence of > o =5% bone marrow blasts; karotypic
abnormalities other than normal, Y deletion, 5q deletion, or 20q deletion; or > o =2 lineages of cytopenias due to myelodysplasia.
4) History of a non-lymphoid malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for > o =1 year prior to randomization, other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for > o =5 years.
5) Known hypersensitivity or intolerance to any of the active substances or excipients in the formulations for either idelalisib, bendamustine or rituximab
6) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization (Visit 2). Note: Subjects with localized fungal infections of skin or nails are eligible. Subjects may be receiving prophylactic antiviral or antibacterial regimens (eg, anti-pneumocystis prophylaxis at the discretion of the investigator. For subjects who are at substantial risk of an infection (eg, influenza) that may be prevented by immunization, consideration should be given to providing the vaccine prior to randomization.
7) Ongoing drug-induced liver injury, chronic active hepatitis C (HCV), chronic active hepatitis B (HBV), alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
8) Ongoing drug-induced pneumonitis.
9) Ongoing inflammatory bowel disease.
10) Ongoing alcohol or drug addiction.
11) Pregnancy or breastfeeding.
12) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation.
13) Ongoing immunosuppressive therapy other than corticosteroids. Note: Subjects may use topical, enteric, inhaled, or systemic corticosteroids as therapy for manifestations of iNHL, comorbid conditions, or autoimmune anemia and/or thrombocytopenia. During study participation, subjects may receive systemic or other corticosteroids as pretreatment for rituximab infusions or as needed for treatment-emergent comorbid conditions.
14) In a subject with a history of prior bendamustine therapy, a time interval from the last dose of bendamustine to the subsequent iNHL progression of <6 months.
15) History of prior therapy with any inhibitor of AKT (a serine/threonine protein kinase), Bruton tyrosine kinase (BTK), Janus kinase (JAK), mammalian target of rapamycin (mTOR), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) (including idelalisib), or spleen tyrosine kinase (SYK).
16) Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
17) Prior participation in a idelalisib clinical trial.
18) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results.
19) Patients who have received yellow fever vaccine within 30 days prior to randomization.
20) Patients who have undergone major surgery within 30 days prior to randomization. |
Los sujetos que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión siguientes no serán incluidos en este ensayo:
1) Linfoma conocido en el sistema nervioso central o leptomeníngeo. Nota: No es necesario documentar mediante diagnóstico por imagen la ausencia o presencia de la enfermedad central.
2) Transformación histológica conocida a linfoma agresivo Nota: No es necesario documentar mediante biopsia la ausencia o presencia de la transformación.
3) Presencia conocida del síndrome mielodisplásico de grado intermedio o alto. Nota: La mielodisplasia de grado intermedio o alto se define como la presencia de > o =5 % de blastos en médula ósea; anomalías cariotípicas diferentes de las habituales, deleción de Y, deleción de 5q o deleción de 20q; o > o =2 linajes de citopenias debidas a mielodisplasia.
4) Antecedentes de neoplasia maligna no linfoide excepto las siguientes: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel adecuadamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastática conocida y sin necesidad de tratamiento o con necesidad de solo tratamiento hormonal y con antígeno prostático específico normal durante > o =1 año antes de la aleatorización, otros cánceres en estadio 1 o 2 adecuadamente tratados en completa remisión, o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa > o =5 años.
5) Hipersensibilidad o intolerancia conocidas a cualquiera de los principios activos o de los excipientes de las formas farmacéuticas de idelalisib, bendamustina o rituximab.
6) Evidencia de infección sistémica en curso, bacteriana, fúngica o vírica, en el momento de la aleatorización (visita 2). Nota: Son aptos los sujetos con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas. Los sujetos pueden estar recibiendo tratamientos profilácticos antivíricos o antibacterianos (p. ej., la profilaxis frente a neumocistis) a discreción del investigador. Para sujetos en riesgo sustancial de infección (p. ej., gripe) que se pueda prevenir mediante inmunización, se debe considerar proporcionar la vacuna antes de iniciar el tratamiento del protocolo.
7) Lesión hepática en curso inducida por drogas o fármacos, hepatitisC (VHC) activa, hepatitis B (VHB) activa, enfermedad del hígado alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática
o hipertensión portal.
8) Neumonía en curso inducida por drogas o fármacos.
9) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.
10) Adicción actual a alcohol o drogas.
11) Embarazo o lactancia.
12) Antecedentes de trasplante alogénico previo de células progenitoras de médula ósea o de órganos sólidos.
13) Tratamiento inmunosupresor en curso diferente del de corticoesteroides. Nota: Los sujetos pueden usar corticoesteroides tópicos, entéricos, inhalados o sistémicos como tratamiento para las manifestaciones de LNHi, trastornos comórbidos o anemia
y/o trombopenia autoinmunes. Durante su participación en el ensayo, los sujetos pueden recibir corticoides sistémicos o de otro tipo como pretratamiento para las perfusiones de rituximab o como sea necesario para el tratamiento de trastornos comórbidos emergentes.
14) En sujetos con antecedentes de tratamiento previo con bendamustina, el intervalo de tiempo desde la última dosis de bendamustina hasta la posterior progresión del LNHi debe ser <6 meses.
15) Antecedentes de tratamiento previo con cualquier inhibidor de la PKB (una proteína quinasa de serina/treonina), tirosina quinasa Bruton (BTK), quinasa Janus (JAK), diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) (incluido
idelalisib) o tirosina quinasa esplénica (SYK).
16) Participación simultánea en otro ensayo clínico.
17) Participación anterior en un ensayo clínico de idelalisib.
18) Enfermedad previa o en curso significativa, trastorno médico, antecedentes quirúrgicos, resultados físicos, resultados en electrocardiograma (ECG) o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del sujeto o afectar a la valoración de los resultados del ensayo.
19) Sujetos que hayan recibido la vacuna antiamarílica en los 30 días previos a la aleatorización (visita 2).
20) Sujetos que se hayan sometido a una intervención de cirugía mayor en los 30 días previos a la aleatorización (visita 2). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive iNHL disease progression or death from any cause; definitive iNHL disease progression is based on standard criteria |
| -Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la LNHi, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar; la progresión definitiva de la LNHi se basa en criterios estándar. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinic/laboratory visits will occur every 2 weeks through Week 24 and every 12 weeks thereafter. Subjects who continue on study past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks. Subjects will be assessed for safety at each clinic visit.
Subjects will be assessed for iNHL disease status by physical and laboratory examinations at each clinic visit and by CT or MRI at baseline and every 12 weeks thereafter.
The proportion of subjects who are progression-free at 24 and 48, 72, 96, 120, and 144 weeks from randomization will be presented. |
Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 24, y cada
12 semanas a partir de entonces. Se valorará la seguridad de los sujetos en cada visita clínica.
Se valorará el estado del LNHi en los sujetos mediante exploraciones físicas y pruebas de
laboratorio en cada visita clínica y por TC o RM cada 12 semanas.
La proporción de sujetos libres de progresión en las semanas 24 and 48, 72, 96, 120, and 144 desde la aleatorización serán presentados. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Four endpoints are designated as secondary endpoints for which sequential testing will be performed to control the Type 1 error rate. Secondary endpoints will be CR rate, ORR, lymph node response rate, and OS. All other endpoints will be considered tertiary.
Tumor Control
-Overall response rate (ORR) defined as the proportion of subjects who achieve a complete response (CR) or partial response (PR) (or very good partial response [VGPR] or minor response
[MR] for patients with LPL/WM)
-Lymph node response rate defined as the proportion of subjects who achieve a > o =50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index
lymph nodes
-CR rate - defined as the proportion of subjects who achieve a CR
-Time to response (TTR) defined as the interval from randomization to the first documentation of CR or PR (or VGPR or MR for patients with LPL/WM)
-Duration of response (DOR) defined as the interval from the first documentation of CR or PR (or VGPR or MR for patients with LPL/WM) to the earlier of the first documentation of definitive
disease progression or death from any cause
Patient Well-Being
-Overall survival (OS) defined as the interval from randomization to death from any cause
-Change from baseline in HRQL domain and symptom scores based on the Functional Assessment of Cancer Therapy: Lymphoma (FACT-Lym)
-Changes from baseline in Karnofsky performance status.
Pharmacodynamic Markers of Drug Activity and Resistance
-Changes in the plasma concentrations of disease-associated chemokines and cytokines
-Changes in peripheral blood disease related B cell receptors
-Changes in peripheral blood lymphoid and myeloid cell subsets
Exposure
-Study drug administration as assessed by prescribing records and compliance as assessed by quantification of used and unused drug
-Trough (pre-dose) and peak (1.5-hour samples) of idelalisib plasma concentrations as assessed by a validated bioanalytical method
Safety
-Overall safety profile of each treatment regimen characterized by the type, frequency, severity, timing of onset, duration, and relationship to study drugs of any adverse events or abnormalities
of laboratory tests; serious adverse events; or adverse events leading to discontinuation of study drug(s)
Pharmacoeconomics
-Change in health status ? defined as the change from baseline in overall health and single-item dimension scores as assessed using the EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D) utility measure
-Health resource measures, including resource utilization, total costs, and measures of cost per unit of benefit (eg, cost per additional progression-free month, cost per quality-adjusted life-year) |
Se han designado cuatro criterios de valoración como criterios de valoración secundarios para los que se realizarán pruebas secuenciales para controlar la tasa de error de tipo 1. Los criterios de valoración secundarios serán la tasa de RC, TRG, la tasa de respuesta de los ganglios linfáticos y SG. Los restantes criterios de valoración se considerarán terciarios.
Control del tumor
-Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de sujetos que consiguen una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) (o una respuesta parcial muy buena [RPMB] o una respuesta menor [RM] en sujetos con LLP/MW)
-Tasa de respuesta de los ganglios linfáticos, definida como la proporción de pacientes que consiguen una reducción >o =50 % con respecto a los valores basales en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores (SPD) de los ganglios linfáticos de referencia
-Tasa de RC, definida como la proporción de sujetos que consiguen una RC
-Tiempo hasta la respuesta (TR), definido como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera documentación de RC o RP (o deRPMB o RM en sujetos con LLP/MW)
-Duración de la respuesta (DOR), definida como el intervalo desde la primera documentación de RC o RP (o de RPMB o RM en sujetos con LLP/MW) hasta la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
-Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), definido como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad, el cese permanente del fármaco en estudio (idelalisib/placebo) debido a un acontecimiento adverso o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
Bienestar del sujeto
-Supervivencia general (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
-Cambio con respecto al momento basal en el dominio CVRS y escalas de síntomas según la Valoración funcional de tratamiento del cáncer: Linfoma (FACT-Lym),
-Cambios con respecto al momento basal en el estado actividad de Karnofsky.
Marcadores farmacodinámicos de actividad del fármaco y resistencia al mismo
-Cambios de las concentraciones plasmáticas de quimioquinas y citoquinas asociadas a la enfermedad
-Cambios en los receptores de los linfocitos B relacionados con lahemopatía periférica
-Cambios en los subgrupos de células linfoides y mieloides de la
sangre periférica
Exposición
-Administración del fármaco en estudio valorada según los registros de prescripción y cumplimiento valorado según la cuantificación del fármaco usado y sin usar
-Concentraciones plasmáticas de idelalisib valle (predosis) y pico (muestras después de 1,5 horas) valoradas según un método bioanalítico validado
Seguridad
-Perfil global de seguridad de cada pauta de tratamiento del ensayo caracterizado según el tipo, la frecuencia, la severidad, el momento del comienzo, la duración y la relación con el tratamiento del ensayo de cualquier acontecimiento adverso o anomalía de las pruebas de laboratorio; acontecimientos adversos graves; o acontecimientos adversos que lleven al abandono del tratamiento del ensayo
Farmacoeconomía
-Cambio en el estado de salud, definido como el cambio respecto al momento basal en la salud global y escalas de dimensiones puntuales valorado según la herramienta de medición EuroQoL 5 Dimensiones (EQ-5D)
-Mediciones de los recursos sanitarios, a saber, la utilización de recursos, los costes totales y las medidas del coste por unidad de beneficio (p. ej., coste por cada mes adicional sin progresión, coste por año de vida de calidad ajustada) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinic/laboratory visits will occur every 2 weeks through Week 24 and every 12 weeks thereafter. Subjects who continue on study past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks. Subjects will be assessed for safety at each clinic visit.
Subjects will be assessed for iNHL disease status by physical and laboratory examinations at each clinic visit and by CT or MRI at baseline and every 12 weeks thereafter. |
Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 24, y cada
12 semanas a partir de entonces. Se valorará la seguridad de los sujetos en cada visita clínica.
Se valorará el estado del LNHi en los sujetos mediante exploraciones físicas y pruebas de
laboratorio en cada visita clínica y por TC o RM cada 12 semanas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The final efficacy analysis will be conducted after approximately 267 events (definitive iNHL progression or death). It is expected that this number of events will occur after a minimum of 36 months of follow-up. |
El análisis final de eficacia se realizará después de aproximadamente 267 acontecimientos
(progresión definitiva del LNHi o muerte). Se espera que este número de acontecimientos se
produzca después de un mínimo de 36 meses de seguimiento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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